non ccr
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Rédacteurs diaporama ASCO GI 2014 P Artru , Hôpital Jean Mermoz, Lyon F Di Fiore , CHU Rouen R Guimbaud , CHU Toulouse G Lledo , Hôpital Jean Mermoz, Lyon. Non CCR. Cancers œso-gastriques. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Rédacteurs diaporama ASCO GI 2014
P Artru, Hôpital Jean Mermoz, LyonF Di Fiore, CHU Rouen
R Guimbaud, CHU ToulouseG Lledo, Hôpital Jean Mermoz, Lyon
RCT + Cetuximab vs RCT standard
dans le traitement des cancers de l’œsophage non opérés ?
(Etude RTOG 0436)M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6
RTOG 0436 : Le contexte
Cetuximab/panitumumab et cancers œso-gastriques (phase III)
• Cancers de l’œsophage non opérables et/ou localement avancés- SCOPE1 (Lancet Oncol 2013; 14: 627-37) :
Étude négative (RCT ± cetuximab)
• Cancers gastriques avancés et/ou métastatiques- REAL3 (Lancet Oncol 2013 May;14(6):481-9) :
Étude négative (EOC ± panitumumab)- EXPAND (Lancet Oncol. 2013 May;14(6):490-9) :
Étude négative (Cape + cisplat ± cetuximab)
Etude RTOG 0436• Etude de phase III dans les cancers de l’œsophage non opérés- Intérêt du cetuximab associé à la RCT ?
M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6
RTOG 0436 : Design
Patients inclus T1N1M0 ou T2-4 N0-N+, M0 ou tous T/N M1a
Stratification SCC vs ADK Taille > ou < 5 cm M1a
M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6
Radio-chimiothérapieCisplatin (50 mg/m2) + Paclitaxel (25 mg/m2) hebdo + Cetuximab (400 mg/m2 J1 puis 250 mg/m2) hebdo
+ irradiation externe de 50.4 Gy
Radio-chimiothérapieCisplatine (50 mg/m2) + Paclitaxel (25 mg/m2) hebdo
+ irradiation externe de 50.4 Gy
Hypothèse statistique : Amélioration de la SG de 41 à 53%
R
Objectif principal• Survie globale
Objectifs secondaires• Taux de réponse• Toxicité• Qualité de vie• Biomarqueurs
RTOG 0436 : Caractéristiques des patients
Arrêt des inclusions lors de la communication des résultats de l’étude SCOPE1
• 344 patients inclus sur les 420 prévus
M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6
RCT + cetuximab RCT
Age médian (ans) 65 63Sexe (M/F) (%) 82/18 86/14OMS 0/1-2 (%) 44/56 52/48Taille tumeur (cm) < 5 ≥ 5
4555
4654
Type histologique Epidermoïde Adénocarcinome
6337
6139
M1a 82 80
RTOG 0436 : Toxicités, réponse et survie
M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6
RCT + cetuximab RCT
Toxicités grade ¾ (%) Non hématologiques Hématologiques
45/1345/22
45/749/17
Réponse complète (%) 56 59 Epidermoïde Adénocarcinome
5953
6454
Survie à 2 ans (%) 43,5 41,8 Epidermoïde Adénocarcinome
4346
4143
M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6
RTOG 0436 : Survie
RT + Chemo + CetuxRT + Chemo
03 6 9 12 15 21
Surv
ie g
loba
le (%
)
Mois
100
25
75
50
24180
Stratified log-rank p-value=0.72HR : 0.92 (0.71-1.20)
43,5%41,8%
Survie à 2 ans
RTOG 0436 : Conclusions
Etude négative
Résultats concordants avec ceux de l’étude SCOPE1 (Lancet Oncol 2013 14: 627–37)
M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6
Pas d’intérêt du cetuximab associé à la RCT dans le traitement des cancers de l’œsophage non opérables.
Etudes ancillaires en cours à la recherche de biomarqueurs afin d’envisager de nouvelles perspectives pour les anti-EGFR dans cette indication…
Effet de la morbidité post-opératoire sur la survie
après chirurgie du cancer gastrique
LX. Jin et al., ASCO GI 2014, A5
Sans considérer la mortalité post-opératoire, la survenue de complications post-opératoires est liée à une diminution de la survie à long terme (et de la probabilité de recevoir un traitement adjuvant post-op).
Lien de causalité non affirmé (biais méthodologiques) mais…
Privilégier :• Les centres experts de chirurgie gastrique• Les traitements complémentaires pré-opératoires
Complications post-op. (n = 344)
Pas de complication(n = 509) p
Survie Globale à 5 ans 39% 54% 0,001
Survie sans récidive à 5 ans 49% 61% 0,002
Traitement adjuvant reçu 42% 55% <0,001
LX Jin et al., ASCO GI 2014, A5
Cancers gastriques :Morbidité post-opératoire et survie
Cancers gastriques :Morbidité post-opératoire et survie
LX Jin et al., ASCO GI 2014, A5
Méthodologie :• Complications dans les 30 jours prises en compte• Décédés avant 30 jours exclus (mortalité post-op exclue)• 7 centres US - 853 malades inclus de 2000 à 2012• Suivi médian 32 mois.
Résultats / complications :• 344 (40%) patients avec complications (699 complications au total)• 7% reprises chirurgicales pour :- Causes Infectieuses : 25% (dont 8% site opératoire)- Fistule anastomotique : 6%
• Facteurs de risque : - Age, score ASA, - Stade tumoral, - Étendue et complexité du geste chirurgical.
25 50 75
Temps (mois)
0
0.0
0.25
0.75
1.0
Surv
ie g
loba
le (%
)
0.50
100
Log-rank p < 0,0001
LX Jin et al., ASCO GI 2014, A5
N
Sans complication 506
Complications 342
Sans complication
Complications
Cancers gastriques :Morbidité post-opératoire et survie
RAINBOW Une phase III randomisée
évaluant paclitaxel plus ramucirumab versus paclitaxel plus placebo
dans le traitement des cancers gastriques métastatiques progressifs
après une chimiothérapie par 5FU-cisplatine IMCL CP12-0922 (4T-IE-JVBE)
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA7
RAINBOW : Background
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
Ramucirumab : Anticorps humain anti-récepteur 2 du VEGFEtude REGARD positive en SG (Fuchs CS, Lancet 2014, 383:31-9) en L2
Rationnel
03 6 9 12 15 18 21 24
Surv
ie g
loba
le
27 28Temps (mois)
100
1020
8090
6070
4050
30RamucirumabPlacebo
R
Ramucirumab 8 mg/kg IV / 2 sem.
+ BSC N = 238
BSC N = 117
2:1N = 355
Médiane : 5,2 vs 3,8 moisHR : 0,776 (IC 95: 0,6-0,99)P = 0,047
RAINBOW : Design
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
Cancers gastriques métastatiques progressifs sous CT par 5FU-platine IP OMS 0-1 Etude internationale y compris Asie
Paclitaxel + RamucirumabN = 330
Paclitaxel + PlaceboN = 335
Paclitaxel J1/8/15 J1=J29Ramucirumab 8 mg/kg tous les 14 jours
N = 655Objectif principal :
Survie globaleR
RAINBOW : Survie globale
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
Médianes de SG : 9,63 mois pour RAM+PTX vs 7,36 mois pour PTX (HR : 0,807 [95% IC : 0,678-0,962] p=0.0169)
04 6 8 12 14 18 22 24
Surv
ie g
loba
le p
roba
bilit
é
26 28
Mois
1.0
0.2
0.8
0.6
0.4 Ramucirumab + PaclitaxelPlacebo + Paclitaxel
202 10 16
RAM + PTX Placebo + PTX
Patients / EvénementsMédiane (mos) (95%CI)
330/2569,63 (8,48-10,81)
335/2607,36 (6,31-8,38)
6 mois SG12 mois SG
72%40%
57%30%
Survie à un an 40% vs 30%
0
RAINBOW : Survie sans progression
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
Médianes de SSP : 4,4 mois vs 2,86 mois (HR : 0,635 [95% IC : 0,536-0,752] p<0.0001)
Ramucirumab + PaclitaxelPlacebo + Paclitaxel
04 6 8 12 14 18 22
PFS
prob
abili
té
Mois
1.0
0.2
0.8
0.6
0.4
202 10 160
RAINBOW : Une éclaircie dans le cancer gastrique ?
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
Taux de réponse : 28% vs 16 % (p = 0.0001)
Analyse de sous groupes en faveur du bras ramucirumab sur :• Démographie• Région du monde• Type histologique• Traitements reçus • (sauf maladie non mesurable)
Taux de réponse
Survie Globale (analyse en sous groupes)
RAINBOW : Toxicités
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
Toxicités - Grades 3-4 dans >5% des patients PTX + RAM PTX + placebo
Neutropénie* 40,7 18,8Hypertension 14,1 2,4Fatigue 7 4Douleurs abdominales 5,5 3,3Accidents hémorragiques 4,3 2,4Accidents T.Embol 3,3 4,2Perforations 1,2 0
* Pas de différence en neutropénie fébrile 3.1 vs 2.4%
Etude RAINBOW : Conclusions
Efficacité du ramucirumab couplé à la chimiothérapie en deuxième ligne dans le cancer gastrique métastatique
Gains significatifs en taux de réponse, SSP et SG
Faible toxicité (neutropénie, HTA)
Premier antiangiogénique efficace dans le cancer gastrique
Vers un dépôt d’AMM rapide ?
Evaluation en première ligne attendue
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
EVOLVE-1: Phase 3 study of everolimus
for advanced HCC that progressed during or after sorafenib
AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172
EVOLVE-1
CHC• De stade B ou C selon la classification BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) • sans dysfonction hépatique (Child A) En 2ème ligne après SORAFENIB (échec : 80% - intolérance : 20%)
AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172
REverolimus 7,5 mg/j
+ BSC
Placebo + BSC
2:1N = 546
Rationnel : Voie PI3K/AKT/mTor impliquée dans la carcinogenèse de certains CHC
Objectifs• Principal : Survie globale• Secondaire : TTP
• Population 66 ans, 85% hommes, 16% d’Asie 50% hépatite B ou C, 47% AFP ≥ 200
EVOLVE-1 : Survie Globale
Analyse de sous-groupes pré-spécifiés : Aucun effet dans tous les sous-groupes (sauf HBV)
AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172
EverolimusPlacebo
0
8 10 12 20 26 30
Prob
abili
té d
e su
rvie
(%)
Mois
100
20
80
60
40
284 16 240 2 6 14 18 22 32 34 36 38
Everolimus Placebo
Patients / EvénementsMédiane (mois)
303/3627,6
151/1847,3
HR (95% CI) : 1,05 (0,86-1,27)p = 0,675
EVOLVE-1 : TTP et réponses
Everolimus + BSC(n=362)
Placebo + BCS(n=184)
Taux de réponse, n (%)
RC 0 0RP 8 (2.2) 3 (1.6)SD 195 (53.9) 80 (43.5)PD 115 (31.8) 73 (39.7)Non évaluable 44 (12.2) 28 (15.2)
Taux de contrôle (RC+RP+SD), % (IC 95% ) 56.1 (50.8-61.3) 45.1 (37.8-52.6)
AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172
R.O.
TTPPr
obab
ility
of p
rogr
essi
on fr
ee (%
)
Mois
Everolimus Placebo
Patients / EvénementsMédiane (mois)
252/3623,0
133/1842,6
0
100
20
80
60
40
8 10 12 20 26 30284 16 240 2 6 14 18 22 32
HR (95% CI) : 0,93 (0,75-1,15)
EverolimusPlacebo
EVOLVE- 1 : Toxicité
Pas de toxicité inattendue :
• Grade 3-4 : 71% (everolimus) vs 52% (placebo)
• Nécessitant l’arrêt : 55% vs 30%
• Pneumopathie non infectieuse : 6,6% vs 1,6%
• Réactivation virale HBV : 40% vs 23% (toutes asymptomatiques) HCV : aucune
AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172
EVOLVE-1 : Conclusion
AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172
Etude négative
Analyse des biomarqueurs en cours…
Inhibition de la voie du TGF-beta1 dans le CHC
après échec ou intolérance au SORAFENIB ?
S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173
Le contexte
Pas de 2ème ligne actuellement validée dans le CHC après progression ou intolérance au sorafenib
La voie du Transforming Growth Factor-beta1 (ou TGF-β1) est impliquée:
• Dans la progression tumorale du CHC1
• Dans la transition épithélio-mésenchymateuse2 • Dans l’induction de cellules T régulatrices3
LY2157299 ou LY• Inhibiteur du récepteur du TGF-β14
• Activité anti-tumorale (CHC, gliome)5
• Voie orale
1Cancer Res 2009;69:7385-92; 2Futur Oncol 2009;5:1169-79; 3Cancer Cell 2012;22:291-303; 4Cancer Res 2013;73(suppl): abst 2094; 5J Clin Oncol 2013;31(suppl): abst 2016
S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173
Design
Objectifs principaux• Temps jusqu’à progression • La cinétique de marqueurs sanguins (AFP, TGF-β1, E-cadherin)
(Pour AFP : répondeurs prédéfinis par une diminution > 20%)
S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173
Bras A AFP ≥1.5 ULN
Patients inclus Child Pugh A ou B7 Maladie mesurable OMS ≤ 1 Echec ou intolérance
au sorafenib
R
Bras B AFP <1.5 ULN
Bras non présenté
LY2157299160 mg/J
LY2157299300 mg/J
1er
Safety/PK2ème Dose/
determination
3ème
OutcomeTTP
Analyse Final
LY2157299300 mg/J
4ème
OutcomeOS
I N T E R I M
Le profil de toxicité satisfaisant
17.5% de grade 3-4 pour l’ensemble des patients
(neutropénie et anémie dans 2,75%).
Résultats : Réponse, cinétique marqueurs et toxicités
Réponse LY 160 mg (n, %) LY 300 mg (n,%)
RC/RP - -SD 15 (40%) 23 (32%)PD 15 (40%) 31 (43%)ND 7 (19%) 18 (25%)
Marqueur Taux initial marqueurs Décroissance > 20% ( %)
AFP 1325 ng/ml 24%TGF beta1 3.50 ng/ml 53%E-cadherin 6.38 ng/ml 43%
S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173
Résultats : Survie - Population globale
Temps jusqu’à progression Survie globale
S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173
No. de sujets 109Evénements 78Censurés 31Médiane de survie (95% CI)
36 (21.3-45.3)
No. de sujets 109Evénements 69Censurés 40Médiane de survie (95% CI)
12 (6.4-12.7)
Prob
abili
té d
e TT
P
1.0
0.2
0.8
0.6
0.4
0.0
Médiane : 12 semaines (2,8 mois)
Durée de TTP (Semaines)
20 60400 10 30 50 70
45 14 28100 0
Nb de patients à risque
5 2
Médiane : 36 semaines (8,3 mois)
Durée de survie globale (Semaines)
Prob
abili
té d
e su
rvie
1.0
0.2
0.8
0.6
0.4
0.025 50 100750 125
55 34 310100 0
Nb de patients à risque
Temps jusqu’à progression Survie globale
Prob
abili
té d
e TT
P
Durée de TTP (Semaines)
20 60400 10 30 50 70
Nb de patients à risqueDurée de survie globale (Semaines)
Prob
abili
té d
e su
rvie
1.0
0.2
0.8
0.6
0.4
0.0
25 50 100750 125
7825
Nb de patients à risque
Résultats : Survie en fonction de la décroissance de l’AFP (répondeurs vs non répondeurs)
TTP SG
Baisse AFP > 20% 4,3 mois 21,4 mois
Baisse AFP < 20% 1,5 mois 6,8 mois
S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173
1.0
0.2
0.8
0.6
0.4
0.0
3619
1915
28
12
00
-0
-2
02
23
35
68
2818
7825
p=0.0005
AFP non répondeurs
AFP répondeurs
p<0.0001
AFP répondeurs
AFP non répondeurs
Conclusion
LY2157299 ou LY et CHC Child Pugh A ou B7• Profil de toxicité acceptable• Pas de différence d’efficacité entre 160 mg et 300 mg/jour • A priori meilleure exposition à la dose 300 mg/jour• Signal relatif d’efficacité- Stabilité dans 40% des cas - TTP de 2,8 mois et SG de 8,3 mois sur l’ensemble de la population- Décroissance des marqueurs > 20% (dont AFP dans 24% des cas avec augmentation
significative de la TTP et la SG chez les répondeurs)
S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173
Premiers résultats intéressants Analyses complémentaires nécessaires afin de
préciser l’intérêt de cet inhibiteur dans le traitement du CHC.
A phase 2 randomized trial of GVAX pancreas and CRS-207
immunotherapy versus GVAX alone in patients with metastatic
pancreatic adenocarcinoma. Update results
DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177
Immunothérapie dans le cancer du pancréas
GVAX Pancréas 2 lignées cellulaires irradiées sécrétant du GM-CSF
Injection en IntradermpLa veille cyclophosphamide IV
Délétion des 2 gènes de virulence + modications pour sécréter
mésothéline humaine
Cy-GVAX augmente la survie dans le cancer du pancréas M+ en L2 (Laheru D et al., Clin Cancer Research 2008)
DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177
LADD ListeriaListeria monocytogènes
GVAX Dendritic Cell
GM-CSF
Tumor antigens
Antigen uptake& Activation
T Cell
CRS-207ΔactA ΔinlB
actA promoter
hMesothelinActAN100
Immunothérapie dans le cancer du pancréas
Objectif principal = Survie globale
Arm A, n=60
1 injection tous les 21 jours
Arm B, n=30
Patients atteints de cancer du pancréas
refusant la CTou progressifs après L1 2:1
R
Suivi 24 mois
Suivi 24 mois
CY/GVAX CRS-207
DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177
Immunothérapie dans le cancer du pancréas
Essai interrompu pour efficacité dès analyse intermédiaireMédianes de SG : 6,1 mois vs 3,9 mois (HR : 0.593, p=0.017)Patients ayant eu 3 injections : 9,7 mois vs 4,6 mois (HR : 0.53, p=0.017)Aucune toxicité
Bras A (Cyclophosphamide, GVAX, CRS-207)Bras B (Cyclophosphamide, GVAX)
0.03 6 9 15 21
Prob
abili
té d
e su
rvie
Mois
1.0
0.2
0.8
0.6
0.4
18120
0.9
0.7
0.5
0.3
0.1
4620
327
243
50
00
10
132
6129
p = 0,0172 HR = 0.5930
Nb patients à risque
DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177
Bras A Bras B
SG (mois) 6,1 3,9Evénements /n (%) 50/61 (82) 25/29 (86,2)
Immunothérapie dans le cancer du pancréas
Essai à 3 bras en cours : • GVAX + CSRS-207 • vs CRS-207 • vs CT
Confirmation en phase III attendue
Incorporation avec des essais de CT en séquentiel ?
DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177
Nab-paclitaxel versus gemcitabine dans le cancer
du pancréas métastatique :Actualisation des données de survie de
l’étude MPACT D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178
MPACT : Rappel design
Objectif principal : • Survie globale
151 centres Age moyen : 63 ans KPS 100 (16%), 90 (44%), 80 (32%), 70 (7%) MH : 84% ; plus de 3 sites M+ : 46%
Étude positive récemment publiée (N Engl J Med 2013;369:1691-703).
D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178
ADK PancréasM+
1ère ligneKPS ≥ 70N = 861
A
Gemcitabine 1000 mg/m2 IV hebdo 7/8 semPuis hebdo 3/4 sem
Nab-Paclitaxel 125 mg/m2 IV hebdo 3/4 sem
Gemcitabine 1000 mg/m2 IV hebdo 3/4 sem
1:1, Stratification selon KPS, régions et MHR
MPACT : Résultats de survie actualisés
D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178
Evénements/n Médiane (95% CI) 75th Percentile
Nab-P + Gem 380/431 8,7 (8,89-9,96) 14,8
Gem 394/430 6,6 (6,01-7,20) 11,1
Prob
abili
té d
e su
rvie
1.0
0.2
0.8
0.6
0.4
0.0
431430
00
Nb de patients à risque
HR= 0,7295% CI; 0,620-0,825
p<0,0001
Nab-P + Gem
Mois6 15 33240 4536 39 42302721181293
357340
284231
208149
14490
8447
4827
3419
168
2514
104
62
Gem
50
20
12
MPACT : Résultats de survie à long terme
D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178
Survie Nab-paclitaxel + gemcitabine Gemcitabine
6 mois 66% 55%
1 an 35% 22%
2 ans 10% 5%
3 ans 4% 0%
MPACT : Résultats-analyse multivariée SG
D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178
Variables HR p
Nab-paclitaxel vs gemcitabine 0,67 (0,576-0,784) <0,0001
Métastases Foie (O vs N)
1,64 (1,315-2,044) <0,0001
KPS70-80 vs 90-100
1,45 (1,238-1,694) <0,0001
Age<65 vs ≥ 65
0,82 (0,705-0,961) 0,0138
Ca 19.9 initial 1,11 (0,997-1,499) 0,0457
MPACT : Conclusion
Actualisation des données de survie
• Intérêt confirmé du Nab-paclitaxel + gemcitabine dans le traitement des cancers du pancréas métastatique.
• Mise en évidence d’une petite fraction de patients longs survivants.
D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178
CAPTEM : Prospective phase II study of
capecitabine and temozolomide (CAPTEM) for progressive, moderately,
and well-differentiated metastatic neuroendocrine tumors.
RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179
CAPTEM
Objectif principal : Taux ROObjectifs secondaires : Survie sans progression, Survie globale, Toxicité
Capecitabine 1500mg/m2/j (maximum 2500 mg/j) de J1 à 14 Temozolomide 150-200mg/m2/j de J10 à J14, tous les 28 jours.
RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179
Rationnel : efficacité de l’association Capecitabine + Temolozomide • Préclinique : effet synergique sur lignées cellulaires • Cliniques : séries rétrospectives encourageantes
Phase 2 (n = 38) :• TNE bien différenciées G1 ou G2 (Ki67 < 20%)• Progressives selon RECIST (si octreoscan + : progression sous octreotide LAR 60 mg)
Schéma de traitement par CAPTEM :
CAPTEM : Résultats analyse intermédiaire (n = 28)
Taux de réponses tumorales :
RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179
RO SD
TNE intestinales (n = 12) 41% (8% RC) 58%
TNE Pancréas (n = 11) 36% (0 RC) 55%
TNE Hypophyse (n = 3) 100% (2/3 RC) 33%
CMT (n = 2) 0 100%
Total 43% (11% RC) 54%
12 TNE intestinales, 11 TNE pancréas, 3 TNE hypophysaires, 2 CMT
Survie (médianes non atteintes) :• Survie globale > 29 mois• Survie sans progression > 22 mois
Effets secondaires grade 3-4 les plus fréquents : • Lymphopénie (35%), hyperglycémie (6%), thrombocytopénie (3%),
diarrhée (3%).
CAPTEM : Étude de MGMT
RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179
Rappel :• O6-méthylguanine-DNA méthyltransférase (MGMT) :
protéine de réparation de l’ADN, impliquée dans la réponse aux lésions induites par les agents alkylants
• Une perte d’expression de MGMT est prédictive de la réponse au temozolomide (alkylant) des 2 premiers cycles
10 TNE intestinales avec étude de l’expression de MGMT :• 2 cas avec perte d’expression :
Réponse tumorale rapide (au cours des 2 premiers cycles)
• 8 cas sans perte d’expression : Réponse tumorale ou stabilité obtenues au-delà des 2 premiers
cycles
CAPTEM : Conclusion
Le schéma CAPTEM semble très prometteur dans le traitement
des TNE bien différenciées :• Bien toléré• Très efficace
Notamment pour les TNE intestinales et hypophysaires (réputées chimiorésistantes).
La détermination de biomarqueurs prédictifs tels que l’expression tumorale de MGMT
permettrait d’améliorer encore les résultats en prédisant les bons répondeurs
RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179
Pre-operative chemosensitivity testing as predictor of treatment
benefit in adjuvant stage III colon cancer : Interim analysis
of the PePiTA study. Alain Hendlisz et al., ASCOGI GI 2014, A385
La réalisation d’une cure de chimiothérapie avant chirurgie des cancers coliques localisés pourrait permettre d’évaluer la chimiosensibilité de la maladie et potentiellement de prédire l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante.
PePiTA
A. Heindlisz et al., ASCO GI 2014, A 385
TEPsanbaseline
TEPsanJ13 – J15
Stage II-IIIColon Cancer Surgery
Stage III
Stage II
Follow-up
Follow-upTo the investigator discretion
FOLFOX
FOLFOX
FOLFOX
FOLFOX
FOLFOX
FOLFOX
FOLFOX
FOLFOX
FOLFOX
FOLFOX
FOLFOX
FOLFOX
• n = 114 CCR localisés nécessitant une chirurgie à visée curative • 1 cure de FOLFOX avant chirurgie• 1 TEP scan baseline puis 1 TEP scan après la cure de chimio (en aveugle)
Objectif : Comparaison de la survie sans récidive à 3 ans des répondeurs au TEP scan par rapport aux non répondeurs.
Résultats Analyse intermédiaire faisabilité et tolérance
11 patients exclus (dont 6 liés à la découverte d’un stade IV) – N = 103 malades
• Chimiothérapie pré-op et chirurgie :- Toxicité grade 3-4 : 5%- Délai médian chirurgie : 20 jours- Morbidité post-op : 9%- Mortalité post-op nulle
A. Heindlisz et al., ASCO GI 2014, A 385
100
20
20
Rela
tive
chan
ge in
SU
V m
ax fr
om b
asel
ine
0
40
60
80
Réponse métabolique : CR PR SD PD
Réponse métabolique
CR 2 (2%) 61%(95%CI 51-71%)PR 52 (59%)
SD 30 (34%) 39%(95%CI 29-49%)PD 4 (5%)
• TEP scan (n = 88) :- Réponse métabolique
< -15% Delta SUVMax
- Réponse métabolique > +25% Delta SUVMax
Conclusion
Résultats très préliminaires
1 cure de FOLFOX est tout à fait réalisable en pré-opératoire et ne compromet pas la réalisation et la tolérance de la chirurgie
40% seraient résistants à la chimiothérapie (sur les données de réponse métabolique au TEP)…
Attendre les résultats définitifs qui pourraient déboucher sur une prédiction pré-opératoire de la sensibilité à la chimiothérapie adjuvante…
A. Heindlisz et al., ASCO GI 2014, A 385
Regular aspirin use and survival in patients with PIK3CA-mutated
metastatic colorectal cancer N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386
Aspirine et mutation PIK3CA
Mutation PI3KCA :• Voie AKT/PI3K impliquée dans carcinogenèse colorectale et dans l’augmentation
de la prostaglandine E2 (PGE2 : inhibition de l’apoptose)• Mutation activatrice PI3KCA présente dans 12 à 15% des CCR
Aspirine & CCR :• NEJM en 2012, Lia et al., N Engl J med 2012 : Amélioration majeure de la SG (HR = 0,18)
liée à la prise d’aspirine chez les patients porteurs d’un CCR avec mutation PIK3CA. (n =964 dont 15 malades CCR M+ mutés sur 64)
• JCO en 2013, Domingo et al., JCO 2013 : 104 CCR localisé opérés avec mutation PI3K, diminution du risque de rechute chez les consommateurs d’aspirine (HR : 0,11 ).
Etudier le lien entre mutation PI3K et survie des patients porteurs de CCR sur un plus grand nombre de patients
Compilation de deux grandes séries académiques : Moffitt (USA) et Royal Melbourne Hospital (Australie).
N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386
Aspirine et mutation PIK3CA
185 CCR avec mutation PIK3CA
Moyenne d’âge : 72 ansSuivi médian : 46 mois
Total Aspirine Sans aspirine P-value
Nombre de patients 185 49 136
Median Age (years) 72 74 70 0,009
Primary site- Right sided- Left sided- Unknown
107771
20 (41%)29 (59%)
0 (0%)
87 (64%)48 (35%)
1 (1%)0,006
AJCC Stage1234
8666744
2 (4%)16 (33%)22 (45%)9 18%)
6 (4%)50 (37%)45 (33%)35 (26%)
0,52
73 PIK3CAmutés
identifiés
Targeted exome sequencing using illumina NGS
technology
112 PIK3CAmutés
identifiés
Sanger sequencing
for exons 9 ans 20
N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386
1019 CRC patients du Royal Melbourne Hospital and
Western Hospitals (diagnostic entre 1996-2009)
486 CRC patients du MoffittCancer Center and consortium sites (diagnostic1998-2010)
50
Surive Spécifique (mois)
0
Surv
ie (%
)
100
50
0 150
Sans Aspirine (n=136)
HR 0,60 (0,34-1,16)
p=0,14
100 200
Avec Aspirine (n=49)
50
Surive globale (mois)
0
Surv
ie (%
)
100
50
0 150
Sans Aspirine (n=136)
HR 0,96 (0,58-1,57)
p=0,86
100 200
Avec Aspirine (n=49)
Aspirine et mutation PIK3CAAnalyse univariée
CCR tous stades (n = 185)La consommation régulière d’aspirine :• N’est pas associée à une amélioration de la survie globale (HR 0,96, p = 0,86) ; • Mais tend à améliorer la survie spécifique (HR 0,60, p = 0,14).
N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386
Aspirine et mutation PIK3CAAnalyse univariée
CCR stades II et III (n = 133 )La consommation régulière d’aspirine :• N’améliore ni la survie globale,
ni la survie spécifique, ni la survie sans récidive…
Survie sans récidive
HR 95% CI P-value
Stade 2 (n=64) 1,34 0,22-5,81 0,67
Stade 3 (n=67) 0,85 0,30-2,40 0,76
Stade 2
Survie sans récidive aspirine versus sans aspirine
50
Survie Sans Rechute (mois)
0
Surv
ie (%
)
100
50
0 150
Sans Aspirine (n=50)
HR 1,34 (0,22-5,81)
p=0,67
100 200
Avec Aspirine (n=16)
Stade 3
50
Survie Sans Rechute (mois)
0
Surv
ie (%
)
100
50
0 150
Sans Aspirine (n=45)
HR 0,85 (0,30-2,40)
p=0,76
100 200
Avec Aspirine (n=22)
N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386
Aspirine et mutation PIK3CAAnalyse univariée
CCR stade IV (n = 44 )La consommation régulière d’aspirine :• Améliore la survie globale (HR 0.40, p = 0.06)• Améliore la survie spécifique (HR 0.28, p = 0.02).
N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386
Avec Aspirine (n=9)
50Survie globale (mois)
0
Surv
ie (%
)
100
50
0 100
Sans Aspirine (n=35)
HR 0,40 (0,21-1,00)p=0,06
Aspirine et mutation PIK3CAAnalyse univariée
Série la plus importante de CCR avec mutation PIK3CA
Renforce l’intérêt de l’aspirine au cours du CCR M+ avec mutation PI3KCA
Mais elle ne confirme pas les données récentes de l’efficacité de l’aspirine au stade adjuvant pour les CCR de même type
Nécessité d’essais comparatifs prospectifs sur efficacité de l’aspirine dans cette population.
N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386
Mutations rares KRAS (exons 3, 4) et NRAS (exons 2, 3 et 4)
et anti-EGFR dans le CCRm : Les dernières actualités !M. Peeters et al., ASCO GI 2014, LBA387
S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44
Mutations rares KRAS (exons 3, 4) et NRAS (exons 2, 3 et 4)
et anti-EGFR dans le CCRm dans l’étude 20050181
M. Peeters et al., ASCO GI 2014, LBA387
SuiviLong terme
Fin detraitementR
FOLFIRI + Panitumumab versus FOLFIRI• Amélioration SSP : 5,9 versus 3,9 mois (HR 0,73, p=0.004)• Tendance pour la SG : 14,5 versus 12,5 mois (HR 0,85, p=0.12)
Analyse pré-planifiée de KRAS (exons 2, 3) et NRAS (exon 2, 3, 4)
Etude 20050181 : Rappel du design
J Clin Oncol. 2010;28:4706-13 M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387
Inclusionn = 1186
Evaluation tumoraleToutes les 8 semaines
Screening
Bras 1
Panitumumab + FOLFIRI
Bras 2
FOLFIRI
Prévalence mutations KRAS/NRAS
EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4
EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4
KRAS
NRAS
12 13 59 61 117 146
2.2% (12/536)
12 13 59 61 117 146
18% (107/597) de mutations RAS chez les patients KRAS WT exon 2
5.6% (30/540) 0% (0/532)
WT* 4.4% (24/548) 7.7% (41/534)
M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387
*44.9% (486/1083)
Résultats : RAS WT et SSP
WT KRAS exon 2* (Primary analysis)
Mois
Eventsn/N (%)
Median (95%-CI)Months
Panitumumab + FOLFIRI
178/303(59) 5.9 (5.5-6.7)
FOLFIRI 203/294(69) 3.9 (3.7-5.3)
HR= 0,73 (95% CI: 0.59-0.90) P-value = 0.004
Eventsn/N (%)
Median (95%-CI)Months
Panitumumab + FOLFIRI
117/204(57) 6.4 (5.5-7.4)
FOLFIRI 138/211(65) 4.4 (3.7-5.5)
HR= 0,695 (95% CI: 0.536-0.903) P-value = 0.006
WT RAS (Extended)
Ascertainment rate:91% Ascertainment rate:85%
0
40
60
80
100
Prog
ress
ion
free
pro
babi
lity
0 2 4 6 10 12 14 16 18 20
20
8
Panitumumab + FOLFIRI (n=303)FOLFIRI (n=294)
Prog
ress
ion
free
pro
babi
lity
0
40
60
80
100
0 2 4 6 10 12 14 16 18Mois
20
8
Panitumumab + FOLFIRI (n=204)FOLFIRI (n=211)
M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387
WT KRAS exon 2-MT other RAS
Mois
Eventsn/N (%)
Median (95%-CI)Months
Panitumumab + FOLFIRI
37/61(61) 3.7 (2.3-5.8)
FOLFIRI 40/46(87) 3.7 (2.8-5.1)
HR= 0,892 (95% CI: 0.561-1.419) P-value = 0.63
Eventsn/N (%)
Median (95%-CI)Months
Panitumumab + FOLFIRI
199/299(67) 4.8 (3.7-5.5)
FOLFIRI 201/295(68) 4.0 (3.6-5.5)
HR= 0,861 (95% CI: 0.705-1.053) P-value = 0.14
MT RAS
0
40
60
80
100
Prog
ress
ion
free
pro
babi
lity
0 1 3 4 7 8 9 11 13
20
Panitumumab + FOLFIRI (n=61)FOLFIRI (n=46)
Résultats : RAS MUT et SSP
2 5 6 10 12Mois
0
40
60
80
100
0 1 3 4 7 8 9 11 13
20
Panitumumab + FOLFIRI (n=299)FOLFIRI (n=295)
2 5 6 10 12 14 15 16 17
M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387
Résultats : RAS WT et SG
WT KRAS exon 2* (Primary analysis)
Mois
Eventsn/N (%)
Median (95%-CI)Months
Panitumumab + FOLFIRI
200/303(66) 14.5 (13.0-16.0)
FOLFIRI 207/294(70) 12.5 (11.2-14.2)
HR= 0,85 (95% CI: 0.70-1.04) P-value = 0.12
Eventsn/N (%)
Median (95%-CI)Months
Panitumumab + FOLFIRI
127/204(62) 16.2 (14.5-19.7)
FOLFIRI 141/211(67) 13.9 (11.9-16.1)
HR= 0,803 (95% CI: 0.629-1.024) P-value = 0.08
WT RAS (Extended)
Ascertainment rate:91% Ascertainment rate:85%
0
40
60
80
100
Surv
ival
pro
babi
lity
0 2 4 6 10 14 16 28 30 34
20
8
Panitumumab + FOLFIRI (n=303)FOLFIRI (n=294)
M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387
12 18 20 22 24 26 32Mois
0
40
60
80
100
Surv
ival
pro
babi
lity
0 2 4 6 10 14 16 28 30 34
20
8
Panitumumab + FOLFIRI (n=204)FOLFIRI (n=211)
12 18 20 22 24 26 32
Résultats : RAS MUT et SG
WT KRAS exon 2-MT Other RAS
Mois
Eventsn/N (%)
Median (95%-CI)Months
Panitumumab + FOLFIRI
43/61(70) 11.3 (8.3-13.1)
FOLFIRI 38/46(83) 9.2 (7.0-12.9)
HR= 0,825 (95% CI: 0.527-1.293) P-value = 0.40
Eventsn/N (%)
Median (95%-CI)Months
Panitumumab + FOLFIRI
224/299(75) 11.8 (10.4-13.1)
FOLFIRI 231/294(79) 11.1 (10.2-12.4)
HR= 0,914 (95% CI: 0.759-1.101) P-value = 0.34
MT RAS
0
40
60
80
100
Surv
ival
pro
babi
lity
0 2 4 6 10 14 16 28 30
20
8
Panitumumab + FOLFIRI (n=61)FOLFIRI (n=46)
M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387
12 18 20 22 24 26 32Mois
0
40
60
80
100
Surv
ival
pro
babi
lity
0 2 4 6 10 14 16 28 30
20
8
Panitumumab + FOLFIRI (n=299)FOLFIRI (n=294)
12 18 20 22 24 26 32
Résultats : RAS WT et réponse
Impact sur le taux de réponse
M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387
Panitumumab + FOLFIRI FOLFIRI
WT RAS, n• Réponse objective, n (%)• 95% CI
20081 (41%)32%, 48%
20521 (10%)6%, 15%
WT KRAS Exon 2• Réponse objective, n (%)• 95% CI
297105 (35%)30%, 41%
28528 (10%)7%, 14%
Conclusion
Analyse des mutations RAS sur 85% de l’effectif (analyse pré-planifiée)
• Prévalence des mutations KRAS (exons 3, 4) et NRAS (exons 3, 4 et 5) : 18%
Au sein de la population RAS WT• Augmentation significative de la SSP• Tendance non significative pour la SG
Pour les patients RAS mutés• Pas de bénéfice ni d’effet délétère du FOLFIRI + PANITUMUMAB
M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387
Mutations rares KRAS (exons 3,4) et NRAS (exons 2, 3 et 4) et anti-EGFR
dans le CCRm dans l’étude OPUSS. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44
OPUS : Rappel du design
Cetuximab + FOLFOX - 4
FOLFOX - 4
EGFR- expressing metastatic CRC
Stratification factors: ECOG PS 0-1, 2
FOLFOX + Cetuximab versus FOLFOX (Ann Oncol. 2011;22:1535-46). • Amélioration SSP (HR 0,567, p=0.0064)• Amélioration taux de réponse (OR 2,551, p=0.0027)• Tendance non significative pour la SG (HR 0,855, p=0.39)
Analyse rétrospective des mutations KRAS (exons 2, 3) et NRAS (exon 2, 3, 4)
S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44
R
Résultats : RAS WT et SSP et SG
S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44
SSP
FOLFOX4 FOLFOX4 + cetuximab
Evénements 28 11
Médiane SSP, mois 5,8 12
95% CI 4,5-7,5 7,7-NR
FOLFOX4 + cetuximabFOLFOX40
40
60
80
100
0 3 12 15 33
20
24 396 9 18 21 27 30 36
Prob
abili
té d
e O
S
SG
FOLFOX4 FOLFOX4 + cetuximab
Evénements 34 25
Médiane SG, mois 17,8 20,7
95% CI 12,4-23,9 18,3-26,8
HR (95% CI) 0,43 (0,21-0,88)p=0.018
HR (95% CI) 0,83 (0,49-1,41)p=0.497
Mois
Prob
abili
té d
e PF
S
0
40
60
80
100
0 3 6 9 15
20
12 18
FOLFOX4 + cetuximabFOLFOX4
Mois
FOLFOX4 + cetuximabFOLFOX4
Résultats : RAS MUT et SSP et SG
S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44
SSP
FOLFOX4 FOLFOX4 + cetuximab
Evénements 44 68
Médiane SSP, mois 7,8 5,6
95% CI 6,7-9,3 4,4-7,4
FOLFOX4 + cetuximabFOLFOX40
40
60
80
100
0 3 12 15 33
20
24 396 9 18 21 27 30 36
Prob
abili
té d
e O
S
SG
FOLFOX4 FOLFOX4 + cetuximab
Evénements 57 74
Médiane SG, mois 11,8 13,4
95% CI 15,9-24,8 11,1-17,7
HR (95% CI) 1,59 (1,08-2,36)p=0.018
HR (95% CI) 1,35 (0,95-1,92)p=0.089
Mois
Prob
abili
té d
e PF
S
0
40
60
80
100
0 3 6 9
20
12 15Mois
FOLFOX4 + cetuximabFOLFOX4
Conclusion
Analyse des mutations RAS sur 66% de l’effectif (analyse non pré-planifiée)
• Prévalence des mutations KRAS (exons 3, 4) et NRAS (exons 3, 4 et 5) : 31%
Au sein de la population RAS WT, FOLFOX + CETUXIMAB:• Augmentation de la SSP (12 versus 5,8 mois, HR 0,43, p=0,018) • Augmentation du taux de réponse (61,1% versus 30,4%, OR 3,46, p=0,008) • Pas d’augmentation de la SG
Pour les patients RAS mutés• Effet délétère du FOLFOX+ CETUXIMAB
S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44
Conclusion
Etudes 181 et OPUS
Des résultats qui confirment que la recherche de mutations KRAS et NRAS (exons 2, 3, 4)
est un pré-requis indispensable à l’utilisation d’une molécule anti-EGFR
dans le traitement du CCRm.
S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44
Etude FIRE 3 et mutations BRAF et PI3KCA
chez les patients RAS non muté traités par FOLFIRI + CETUXIMAB
vs FOLFIRI+BEVACIZUMAB : Un nouvel impact ?
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A445
FIRE 3: Rappel du design
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
FOLFIRI + CETUX400 puis 250 mg/m2
FOLFIRI + BEV5 mg/kg
735 CCRmnon prétraités
592 KRAS WT
Communication des résultats• Sur population KRAS WT (exon 2) :
ASCO 2013• Sur population KRAS/NRAS WT
(exons 2, 3, 4) : ESMO 2013
Objectif principal : • Taux de Réponse en ITT
Objectifs secondaires :• PFS • Survie globale• Intensité de la réponse
R
FOLFIRI + Cetuximab FOLFIRI + BevacizumabOdds ratio p
% 95%-CI % 95%-CI
KRAS exon 2 WTITT population(N = 592)
62,0 56,2 - 67,5 58,0 52,1 - 63,7 1,180,85 - 1,64 0,183*
RAS WT (N = 342) 65,5 57,9 - 72,6 59,6 51,9 - 67,1 1,28
0,83 - 1,99 0,32**
RAS MT(N = 65) 38,2 22,2 - 56,4 58,1 39,1 - 75,5 0,45
0,17 - 1,21 0,14**
KRAS exon 2 MTet RAS MT(N = 178)
38,0 28,1 - 48,8 51,2 40,1 - 62,1 0,590,32 - 1,06 0,097**
p = *one-sided Fisher’s exact test **two-sided Fisher’s exact test
FIRE 3 : Rappel des résultats
FIRE 3 : Taux de réponse
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
Evénements n/N (%)
médiane(mois) 95%-CI
FOLFIRI + Cetuximab
91/171(53,2%) 33,1 24,5 - 39,4
FOLFIRI + Bevacizumab
110/171(64,3%) 25,6 22,7 - 28,6
*KRAS and NRAS exon 2,3 and 4 wild-type
12 24 36 48Mois depuis début du traitement
00.0
0.25
0.75
1.0
Prob
abili
té d
e su
rvie
60
0.50
72
171171
N° at risk128127
7168
3926
2048
6
HR 0,70 (95% CI : 0,53 – 0,92)Log-rank p=0,011
1
Δ = 7,5 mois
FIRE 3 : Rappel des résultats
FIRE 3 : Survie globale
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
Design : Recherche des mutations
N = 637Plvts tumoraux
N = 488 (82,4%)Matériel disponible pour
KRAS wild-type / ITT
N = 407 (69%)Analyse réussie RAS
Analyse mutationnelle réussie
KRAS exon 2 WTn=592 (100%)
KRAS 61 KRAS 146 NRAS exon 2 NRAS exon 3
431458464468
Pas KRAS wild-type ITT DoublonsPas de tumeur/bloc
1151420
N = 342 (69%)Analyse réussie BRAF/PI3KCA
Recherche BRAF V600ERecherche PI3KCA
(exon 19, 20)
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
Résultats : Mutations BRAF et PI3KCA
BRAF
PIK3CA
EXON 11 EXON 15
EXON 9 EXON 20
0% 10%
5.3% 2.0%
600
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
FIRE 3 : Résultats
Mutation BRAF et taux de réponse
FOLFIRI + Cetuximab FOLFIRI + BevacizumabOdds ratio p
ORR % 95%-CI % 95%-CI
KRAS exon 2 WTITT population(N = 592)
62,0 56,2 - 67,5 58,0 52,1 - 63,7 1,180,85 - 1,64 0,183*
RAS WT (N = 342) 65,5 57,9 - 72,6 59,6 51,9 - 67,1 1,28
0,83 - 1,99 0,32**
RAS Muté(N = 178) 38,0 22,1 - 48,8 51,2 40,1 - 62,1 0,59
0,32 - 1,06 0,097**
BRAF Muté(N = 48) 52,2 30,6 - 73,2 40,0 21,1 - 61,3 1,64
0,52 - 5,14 0,29**
p = *one-sided Fisher’s exact test **two-sided Fisher’s exact test
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
FIRE 3 : Mutation BRAF et SSP Evénements n/N (%)
médiane(mois) 95%-CI
FOLFIRI + Cetuximab
22/23(95,7%) 4,9 2,4-8,8
FOLFIRI + Bevacizumab
25/25(100%) 6,0 4,3-7,8
12 24 36 48Mois depuis début du traitement
00.0
0.25
0.75
1.0
Prob
abili
té d
e su
rvie
60
0.50
72
2325
N° at risk22
HR 0,87 (95% CI : 0,49 – 1,57)Log-rank p=0,65
FIRE 3 : Rappel des résultats
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
FIRE 3 : Mutation BRAF et SG Evénements n/N (%)
médiane(mois) 95%-CI
FOLFIRI + Cetuximab
18/23(78,3%) 12,3 5,5-21,7
FOLFIRI + Bevacizumab
24/25(96,0%) 13,7 7,8 -19,5
12 24 36 48Mois depuis début du traitement
00.0
0.25
0.75
1.0
Prob
abili
té d
e su
rvie
60
0.50
72
2325
N° at risk1112
43
11
1
HR 0,87 (95% CI : 0,47 – 1,61)Log-rank p=0,65
FIRE 3 : Rappel des résultats
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
FIRE 3 : Résultats
Mutation PIK3CA et taux de réponse
FOLFIRI + Cetuximab FOLFIRI + BevacizumabOdds ratio p
ORR % 95%-CI % 95%-CI
KRAS exon 2 WTITT population(N = 592)
62,0 56,2 - 67,5 58,0 52,1 - 63,7 1,180,85 - 1,64 0,183*
RAS WT (N = 342) 65,5 57,9 - 72,6 59,6 51,9 - 67,1 1,28
0,83 - 1,99 0,32**
RAS Muté(N = 178) 38,0 22,1 - 48,8 51,2 40,1 - 62,1 0,59
0,32 - 1,06 0,097**
PIK3CA Muté(N = 38) 47,4 24,4 - 71,1 57,9 33,5 - 79,7 0,65
0,18 - 2,36 0,84**
p = *one-sided Fisher’s exact test **two-sided Fisher’s exact test
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
Evénements n/N (%)
médiane(mois) 95%-CI
FOLFIRI + Cetuximab
18/19(94,7%) 7,8 5,1 - 10,8
FOLFIRI + Bevacizumab
15/19(78,9%) 13,3 4,9 - 28,9
12 24 36 48Mois depuis début du traitement
00.0
0.25
0.75
1.0
Prob
abili
té d
e su
rvie
60
0.50
72
1919
N° at risk95
31
11
01
HR 1,61 (95% CI : 0,80 - 3,25)Log-rank p=0,18
FIRE 3 :Mutation PIK3CA et SSP
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
FIRE 3 : Mutation PIK3CA et SG Evénements n/N (%)
médiane(mois) 95%-CI
FOLFIRI + Cetuximab
13/19(68,4%) 26,5 14,2-30,6
FOLFIRI + Bevacizumab
11/19(57,9%) 25,9 21,0-33,2
12 24 36 48Mois depuis début du traitement
00.0
0.25
0.75
1.0
Prob
abili
té d
e su
rvie
60
0.50
72
1919
N° at risk1414
77
13
11
HR 1,08 (95% CI : 0,48 - 2,43)Log-rank p=0,86
1
FIRE 3 : Rappel des résultats
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
Conclusion
Sur les 342 patients RAS WT analysés• Mutations BRAF : 10%• Mutation PI3KCA : 7,3%• Effectif limité
Pour les patients BRAF mutés• Pas de différence en RR, SSP et SG entre les 2 bras de traitement
Pour les patients PIK3CA mutés• Pas de différence en RR et SG entre les 2 bras de traitement• Tendance non significative en faveur du FOLFIRI+BEVACIZUMAB
pour la SSP (p=0,18)
Pas de résultats communiqués dans le sous groupe RAS/BRAF/PIK3CA WT
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
Final results and subgroup analyses of the phase 3 CAIRO 3 study. Maintenance treatment with
capecitabine and bevacizumabversus observation
after induction treatmentwith chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (mRC)
M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388
CAIRO 3 : Rappel du design
Objectif principal : • PFS 2
pause
Capécitabine+ bevacizumab
538 patientsCCRM
L1RP ou SD
après 6CAPOX-bevacizumabB
*Temps jusqu’à la 2ème progression sous capox
PFS 2
PFS 1
Reprise Capox-BR PD PD
TT2PD
Objectifs secondaires : • SG, TT2PD
M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388
CAIRO 3 : Résultats actualisés
M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388
Etude positive en faveur du traitement de maintenance Bénéfice en PFS 2 valide dans tous les sous groupes
PFS 1Observation 4.1 mMaintenance 8.5 mStratified HR 0.43 – p<0.0001
PFS2Observation 8,5 mois [95% CI: 7,4-10,4]CAP-B 11.7 mois [95% CI: 10,1-13,3]Stratified HR 0.67 [95% CI: 0,56-0,81]p<0.0001
PFS2
pro
babi
lité
Temps (mois)
0.0
0.2
0.4
0.6
1.0
0 6 12 18 24 30 36
0.8
278 206 136 76 46 26 13279 182 101 37 16 12 7
OSObservation 18.1 mMaintenance 21.6 mAdjusted HR 0.89 – p=0.22
Médiane de SG en mois
Traitement d’induction par 6 cycles de CAPOX-B Avant randomisation non inclus (4-5 mois)
Survie globaleselon réponse au traitement d’induction
M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388
Obs 18,8 [95% CI: 17,6-22,1]Maint 24,1 [95% CI: 22,4-27,5]Obs 15,2 [95% CI: 13,1-18,8]Maint 16,9 [95% CI: 14,2-19,3]p<0.0001
RC/RP (n=366)SD(n=191)
SG p
roba
bilit
é
Temps (mois)
0.0
0.2
0.4
0.6
1.0
0 12 24 36 48 60
0.8
Médiane de SG en mois
24,8 [95% CI: 22,0-29,7]
21,4 [95% CI: 18,7-24,2]
15,7 [95% CI: 13,2-17,6]
p<0.0001
M -Metachrone (n=147)M -Synchrone-Rés*(n=180)M -Synchrone-nRés*
(n=230)
Survie globale selon caractéristiques tumorales
M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388
SG p
roba
bilit
é
Temps (mois)
0.0
0.2
0.4
0.6
1.0
0 12 24 36 48 60
0.8
Traitement d’induction par 6 cycles de CAPOX-B Avant randomisation non inclus (4-5 mois)
Rés* : primitif réséqué ou non (nRés)
Médiane de SG en mois
SG selon bras de tt et caractéristiques tumoralesSG
pro
babi
lité
Temps (mois)
0.0
0.2
0.4
0.6
1.0
0 12 24 36 48 60
0.8
Obs 25,8 [95% CI: 19,2-31,4]Maint 24,5 [95% CI: 22,0-30,4]Obs 18,0 [95% CI: 14,6-21,7]Maint 25,0 [95% CI: 21,2-18,3]Obs 16,3 [95% CI: 14,1-18,3]Maint 14,9 [95% CI: 11,8-19,0]p<0.0001
M -Metachrone (n=147)M -Synchrone-Rés*(n=180)M -Synchrone-nRés*
(n=230)
M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388
Traitement d’induction par 6 cycles de CAPOX-B Avant randomisation non inclus (4-5 mois)
CAIRO 3 : Conclusions
Etude positive en faveur d’un traitement de maintenance par capecitabine - bevacizumab
Schéma d’entretien original (capecitabine demi dose en continu)
Bénéfice en PFS 2 dans tous les sous groupes +++
Bénéfice significatif en SG dans le bras maintenance si réponse initiale au traitement d’induction, lésions synchrones avec tumeur primitive réséquée ?
M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388
Aflibercept dans la vraie vie
Etudes AFEQT et ASQoP: phases IIIb visant à évaluer le profil de tolérance de l’association FOLFIRI-aflibercept
Inclusions en cours mais première analyse de toxicité sur les 116 premiers patients
chez les plus de 65 ans (46%) toxicités grade 3-4 64% vs 89% dans VELOUR. Pas de nouvelle toxicité décrite
chez les patients prétraités par bevacizumab en L1 (58% contre 30% dans VELOUR): 54% de tox. Gr. 3-4 vs 83% dans
VELOUR. Pas de tox grade 4 pour HTA et protU.
Importance de bien connaitre le profil de toxicité pour mieux prévenir la survenue d’effets secondaires.
R. Bornadaro et al., Ferry D et al. ASCO GI 2014, A545 et 556
Radiochimiothérapie des cancers du rectum:
Actualisation de l’étude NSABP R04
C. Allegra et al., ASCO GI 2014, A390
Actualisations des données de R04
C. Allegra et al., ASCO GI 2014, A390
1608 patients, 2004-2010 phase III randomisée de supériorité
Adk RectalStades II, III 5FUc IV
225mg/m² 5j/7
Capecitabine1650 mg/m² 5j/7
rien
Oxaliplatine50 mg/m² hebdo
RTE : 45 Gy en 5 semaines + boost 5,4 à 10,8 GyObjectif : pCR, préservation sphinctérienne, réduction tumoraleRésultats présentés à l’ASCO 2011, Actualisation avec données de survie à 5 ans.
R R
Actualisations des données de R04
C. Allegra et al., ASCO GI 2014, A390
% 5FU Cape p Oxali - Oxali + p
pCR 17,8 20,7 0,14 17,8 19,5 0,42
Rechute locale3 ans 3,8 3,6 0,52 4,7 3,1 0,22
Survie sans rechute5 ans 66,4 67,7 0,7 64,2 69,2 0,34
Survie globale5 ans 79,9 80,8 0,61 79 81,3 0,38
Confirmation des études européennes :
PETACC 6, Accord 12, STAR 01
La RCT néo-adjuvante des cancers du rectum :
doit utiliser du 5 FU, de préférence oral ne doit pas utiliser d’oxaliplatine
M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388
Actualisations des données de R04 : conclusion
De plus, les auteurs recommandent l’utilisation de la pCR comme « surrogate marker » de la SG dans le cancer du rectum