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Lemardi21Juillet2020

Danscettenewsletter, les résultatsenavant-premièrede l’essaiRECOVERYpour lebrashydroxychloroquine...Unespoirthérapeutique:leTolicizumab.Résultatdelaphase1d’un vaccin prometteur mais pas disponible avant la fin de l’essai clinique avec 30.000patients,donc2022?Enfinladuréedel’immunisationhumoraleetlesyndromepost-COVIDsontévoquésdanscettenewsletter.Pourlescurieuxquiaimeraientdécortiquerlesarticlesoriginauxcitésdanscettelettre,ilsuffitdem’envoyerunmail.Idempourceuxquiveulents’inscriresurlalistedediffusion.Bonnelecture!FrédéricAdnetfrederic.adnet@aphp.frMOTSCLESDECETTELETTRECOVID-19, vaccin, hydroxychloroquine, Tocilizumab, syndrome post-COVID, immunitéhumorale.PREVENTIONVaccin:çaavance!

Nousavonsvu(Newsletternuméro2)qu’unvaccinprometteursepréparaitaprèslacommunication à la presse d’un laboratoire privé Moderna®. Et bien c’est maintenantofficiel! Dans son dernier numéro, leNEJM publie les résultats de d’essai de phase 1 duvaccin mRNA-1273 (nucléoside RNA codant pour la protéine S du SARS-CoV-2) d’un laboaméricain:Moderna®(NEJM;14Juillet2020).CevaccinciblelaprotéineSduSARS-CoV-2,responsable de l’arrimage du SARS-CoV-2 au récepteur ACE2 qui est la porte d’entréecellulairepourl’invasiondecevilainvirus.Laphase1estunephaseen«escaladededose»,c’est-à-direque l’onrecherche ladose laplusefficace«invivo»etquin’engendrepasde

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toxicitéévidente.Quarante-cinqadultesvolontairesontététestésavecdesdosesde25µg,100 µg et 250µg avec deux injections à 28 jours d’intervalle. Une séroconversion a étéobtenuecheztouslesvolontairesdèsle15emejouraprèslapremièreinjection.Letauxdesanticorpsaugmentaitavecl’escaladedesdoses(Schéma).Cesanticorpsétaientneutralisants(doncefficaces)pour leSARS-CoV-2avecunmaximumd’inhibitionpour lesconcentrationsvaccinales de 100 µg et de 250 µg. Les effets secondaires mineurs incluaient asthénie,céphalée,myalgie,frissonsetdouleurausited’injectionchezenvironlamoitiédespatients.Deseffetssecondairessystémiquesimportantsontétéobservéspourlaplushautedose.Unessai de phase 2 (sécurité, réponse immunitaire) avec 600 patients a déjà commencé etl’essai de phase 3 (preuve de l’efficacité clinique) commencera fin juillet avec 30.000patients(essairandomisécontreplacebo).Çachauffe!

Schéma: concentration d’IgG efficace contre le SARS-CoV-2 (protéine S). Les taux maxima sontatteintsaprèsladeuxièmeinjectionréaliséeàJ28etnediffèrentpasentreladose100µget250µg.CesconcentrationssontcomprisesdanslamoitiésupérieuredelaconcentrationdesIgGdepatientsconvalescentsduCOVID-19(dernierrectangleàdroite).TRAITEMENTHydroxychloroquine:findepartie? ENFIN! Nous savions que les grandes études randomisées avaient abandonné lesbrashydroxychloroquineparmanqued’efficacitémaisaucunen’avaitétépubliéealorsquesortaient les études observationnelles aux résultats contrastés sur l’efficacité de cettemolécule.C’estmaintenantchosefaitepourunegrandeétude:RECOVERY.Lesauteursont

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rendu public les résultats sur un site de «preprint» c’est à dire que leur article n’a pasencoreété reluparuncomitéde lecture (medRxiv;15 Juillet2020). L’essaia inclus1.561patients hospitalisés pour COVID-19 qui recevaient, de manière randomisée, del’hydroxychloroquine et 3.155 patients qui recevaient le traitement standard sanshydroxychloroquine. Le traitement consistait en 1.600 mg d’hydroxychloroquine les12premièresheurespuis400mgtoutesles12heurespendant9jours(dosesdecheval!).Lamortalité à 28 jours (critère principal) ne différait pas significativement entre les deuxgroupes:26,8%pourlegroupetraitéet25,0%pourlegroupecontrôle.Parcontrelecritèrecompositecomportantmortalitéetmisesousventilationmécaniqueétaitsignificativementplusfréquentdanslegroupehydroxychloroquine:29,8%vs.26,5%.Iln’yeutpasdetroubledu rythme cardiaque significativement plus important dans le groupe hydroxychloroquine(44,7%vs. 43,0%). Cette étude est à haut niveaudepreuve et concerne tous les patientshospitaliséspourCOVID-19quellequesoitleurgravitéàl’admission.Sanaturerandomisée,prospectiveetmulticentriquenousconduitraisonnablementàfaireunliendecause-à-effetentre l’administrationde l’hydroxychloroquineet sonmanqued’efficacité.Onpeutquandmême remarquer les doses non conventionnelles de l’hydroxychloroquine utilisées (lesauteurs le justifient pour atteindre des concentrations antivirales les plus efficaces dansl’épithélium pulmonaire d’une part et par analogie avec le traitement de la polyarthriterhumatoïde d’autre part) et l’absence de double-aveugle (probablement par manque detempspoursynthétiserunplacebo).

Schéma: évolution de la mortalité entre le groupe traité parhydroxychloroquine et le groupe contrôle. On n’observe pas dedifférencesignificativeentrelesdeuxgroupes.

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Tolicizumab:unespoir? Le Tolicizumab est un inhibiteur de l’interleukine 6 (IL6), interleukine synthétiséependantlaphaseinflammatoiredelamaladieetquiaunpotentielcytotoxiqueimportant.C’estdoncuntraitementciblant le fameux«oragecytokinique»responsablede lagravitédelamaladie.Lesrésultatsprésentéssont lefruitd’unessaicomparatif,observationneletmonocentrique chez des patients ventilés mécaniquement et intubés (Clinical InfectiousDisease;11Juillet2020).Lecritèreprincipalétaitlamortalité.Legroupetraité(N=78)etlegroupe contrôle (N=76) n’avaient pas lesmêmes caractéristiques, et un ajustement a étépratiquéenutilisantunscoredepropension.Lamortalitéaétésignificativementdiminuée(- 45%) dans le groupe Tocilizumab par rapport au groupe contrôle (HR=0,55; CI95%[0,33-0,90]). Les patients traités avaient une incidence de surinfection significativement plusimportante (54% vs. 26%). Etude à faible niveau de preuve car monocentrique,observationnelle(nonrandomisée)etgroupenoncomparableavantajustement.Néanmoinssérieusepistepourattendrelesrésultatsdesétudesrandomisées(encours).

Schéma: évolutionenpourcentagepour les groupes«contrôle»et «traitépar Tocilizumab»despatients sortis vivants (vert), lespatientsextubés sans infection (bleu foncé) , lespatientsextubésavec une surinfection (bleu clair), les patients ventilés sans infection (jaune), les patients ventilésavecunesurinfection(orange)etlespatientsdécédés(rouge).IMMUNITEDuréedel’immunitéhumoralecontreleSARS-CoV-2

On sait que l’infection au SARS-CoCV-2 entraine une immunité humorale efficacedansunegrandemajoritédescas.Leproblèmeestdesavoirsicetteimmunitéestdurabledansletemps.C’étaitletravaild’uneéquipedechercheursquiviennentderendrepublique

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leurs résultats (medRxiv; pas encore reviewé, 11 Juillet 2020). Ils ont analysé la réponseimmunitairehumorale(IgG,IgAetIgMdirigéscontrelaprotéineSduvirus)de65patientsinfectésparlevirusSARS-CoV-2.Lesuiviaduré94joursaprèsledébutdel’infection.Ilsontmis en évidence que la réponse immunitaire humorale était d‘autant plus intense que lamaladie était sévère (score de gravité 4-5) mais que les cinétiques de diminution de laconcentration en anticorps étaient comparables quelle que soit la gravité. La diminutiondevenaitsensibleàpartirduvingtièmejouretlesIgMetIgAretournaientàleursniveauxdebaseau94emejour.LesIgGrestaientàunniveaulargementdétectableau94èmejour.Cesrésultats vontdans le sensd’une immunitéhumorale transitoire,maisonne saitpas si letauxrésiduelpourraitprotégerdesformesgravesderéinfectionsauCOVID-19.Seules,desétudescliniquesderéinfectionsseraientconcluantes.Onobservequandmêmequ’auboutdeplusde8moisdepandémieet14millionsdecasdéclarés,aucuneréinfectionprouvéeauSARS-CoV-2n’aétédécrite,cequiestplutôtrassurant.

Schéma:A-Evolutiondelaréponseimmunitaireneutralisanteenfonctiondutempsetenfonctionde degré de sévérité (score de 0 à 6: du moins grave [0=sorti vivant de l’hôpital] au plus grave[6=décédé]). B- Evolution de la concentration d’immunoglobulines neutralisantes en fonction dutempspourlespatientspeugraves(score=0-3(noir))etlespatientsgraves(score=4-5(rouge))SIGNESCLINIQUESSyndromepost-COVID:mytheouréalité? OnparledeplusenplusdessignescliniquespersistantsalorsquelaphaseaigüeduCOVID-19 est terminée. Un article italien publié dans le JAMA tente de faire le point enétudiant les symptômes persistants après la sortie de l’hôpital des patients COVID-19 etconsidéréscommeguéris (JAMA;9 Juillet2020). Lesauteursont inclus143patients, l’âgemoyen était 56,5 ans avec 37% de femmes. Les patients inclus dans le suivi avaient à laphaseinitialeunepneumopathieCOVID-19dans73%descaset5%avaientétéintubés.Lesuiviaduréenmoyenne60 jours.Demanièresurprenante,seul18patients (13%)étaientcomplètementasymptomatiques,32%avaientunàdeuxsymptômeset55%plusde trois.Lessymptômeslesplusfréquentsétaientuneasthéniemarquée(53%),unedyspnée(43%),

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desarthralgies (27%)etunedouleurthoracique(22%) (Schéma).Cesyndromepost-COVIDsembledoncêtrenonseulementuneréalitémaisaussiassociéàunefréquenceimportante.

Schéma:distributioncomparéedessignescliniquespendantlaphaseaigüeduCOVID-19etenpost-COVID-19