neuropathies héréditaires

Neuropathies héréditairesV. Planté-BordeneuveG. Said

Résumé. – Les neuropathies familiales sont des affections génétiques isolées ou s’intégrant dans unprocessus systémique. Leur pronostic dépend de la sévérité du tableau clinique, des manifestationssystémiques associées et du type des lésions sous-jacentes, axonal ou démyélinisant. Des variationsphénotypiques intra- ou interfamiliales sont aussi observées. Les classifications des neuropathies héréditairesse sont faites par étapes, avec l’apport successif des technologies. Depuis une décennie, avec les progrèsdécisifs de la génétique moléculaire, les anciennes classifications cliniques des neuropathies héréditairessensitives ou sensitivomotrices sont délaissées, au profit de nouvelles, intégrant les données moléculaires,toujours plus complexes. Ces avancées améliorent la compréhension des mécanismes physiopathologiques etpermettent aussi une approche plus pragmatique des problèmes familiaux, avec les possibilités de diagnosticsprédictifs associés à un conseil génétique. Dans ce chapitre, nous abordons les principaux aspects cliniques,électrophysiologiques, morphologiques et génétiques des neuropathies familiales les plus habituelles.© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Neuropathies héréditaires ; Génétique ; Charcot-Marie-Tooth

Introduction

Les neuropathies héréditaires sont des affections génétiques isoléesou s’intégrant dans un processus polysystémique de pronosticéminemment variable compte tenu du type de neuropathie, desmanifestations systémiques associées et des importantes variationsphénotypiques intra- et interfamiliales. Les classifications desneuropathies familiales se sont faites par étapes, en fonction desprogrès de la médecine et de l’apport de technologies nouvelles.Pour les plus fréquentes d’entre elles, la maladie de Charcot-Marie-Tooth par exemple, individualisée au 19e siècle, les donnéesautopsiques des années 1920, puis électrophysiologiques vers lesannées 1960, puis la contribution de la microscopie électronique ontconduit à des remaniements successifs des classifications. Depuis lesannées 1990, l’identification des anomalies génétiques à l’origine deces neuropathies est responsable d’un bouleversement desconnaissances et de la prise en charge des patients. Des tableauxcliniques parfois très différents peuvent correspondre à une mêmeanomalie génétique, comme le suggérait l’observation dephénotypes variables à l’intérieur d’une même famille. À l’inverse,un même tableau clinique peut correspondre à des anomalies degènes différents, intervenant en cascade par exemple dans lesphénomènes de différenciation, de maturation ou de renouvellementde la myéline. Les progrès successifs font que les classificationscliniques des neuropathies héréditaires sensitivomotrices ont étéprogressivement abandonnées pour laisser place à de nouvellesclassifications, toujours plus complexes, intégrant les données plusrécentes de la génétique moléculaire. En plus d’une meilleurecompréhension de la physiopathologie de ces affections, les progrèsde la génétique moléculaire permettent une approche pluspragmatique des problèmes familiaux qui se posent. En effet, pourles neuropathies les plus graves, les sujets à risque ont la possibilité

de demander des diagnostics prédictifs, présymptomatiques voireprénataux. Ces dépistages, réalisés au sein d’équipesmultidisciplinaires, sont associés à un conseil génétique, dans lerespect des recommandations et lois de bioéthique en vigueur. Auplan thérapeutique, quelques avancées sont observées puisque destraitements substitutifs sont proposés dans quelques-unes de cesaffections, avec déficit enzymatique ou protéique connu, comme lamaladie de Fabry.Dans ce chapitre, nous rappellerons les principaux aspects cliniques,électrophysiologiques, morphologiques et génétiques desneuropathies héréditaires les plus fréquentes. Certaines d’entre elles,comme les neuropathies amyloïdes héréditaires, les porphyriesaiguës intermittentes font l’objet d’autres chapitres et ne seront pastraitées ici.

Neuropathies héréditaires sensitiveset motrices

En 1886, Charcot et Marie décrivent, parallèlement à Tooth,l’atrophie jambiopéronière, dans le cadre d’une affection familiale àtransmission autosomique dominante. [14, 102] Le tableau clinique estd’apparition précoce. Il associe une faiblesse des membres inférieursavec amyotrophie jambiopéronière, en guêtres, et des pieds creux,contrastant avec la discrétion ou l’absence de signes sensitifs.L’évolution est ascendante, lentement progressive. L’atteinte desmembres supérieurs est plus tardive, avec mains d’Aran-Duchenneet atrophie en « manchettes ». L’origine médullaire ou neurogènepériphérique de la symptomatologie fut d’abord discutée.L’individualisation, quelques années plus tard, de tableaux cliniquesayant plusieurs traits communs avec les descriptions initiales deCharcot-Marie et Tooth témoigne de l’hétérogénéité clinique de cesyndrome. Elle fut source de confusion. Ainsi, en 1893, Déjerine etSottas rapportent une description anatomoclinique de neuropathieprogressive sensitivomotrice sévère, avec atrophie jambiopéronièreet gros nerfs palpables, chez un frère et une sœur nés de parentscliniquement indemnes. [17] Les auteurs insistent sur l’importancediagnostique de l’hypertrophie des nerfs périphériques, dite

V. Planté-Bordeneuve (Praticien hospitalier)Adresse e-mail : [email protected]. Said (Professeur, chef de service)Service de neurologie, CHU de Bicêtre, 78, avenue du Général-Leclerc, 94275 Le Kremlin Bicêtre, France.

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interstitielle, mais il faudra attendre l’avènement de la microscopieélectronique pour comprendre la nature schwannienne des « bulbesd’oignon ». En 1926, Roussy et Lévy individualisent un autresyndrome familial, autosomique dominant, à début précoce,associant déficit sensitivomoteur distal avec aréfléxie, démarcheataxique, atrophie jambiopéronière, pieds creux et tremblementpostural des membres supérieurs [86] avec mise en évidence delésions démyélinisantes chroniques avec prolifération schwannienneen « bulbes d’oignon » sur la biopsie nerveuse d’un des membres dela famille originale. [ 5 8 ] L’apparition des techniquesélectrophysiologiques de mesure des vitesses de conductionnerveuses (VCN) associées aux études morphologiques de biopsiede nerf ont conduit Dyck et Lambert à diviser les atrophiesjambiopéronières en formes hypertrophiques à VCN basses desformes neuronales à VCN subnormales et potentiels sensitifsaltérés. [25, 26] Le terme de neuropathie héréditaire sensitivomotrice(HMSN), proposé par Thomas quelques années plus tard, [97] futrepris par Dyck. Il permet d’englober un groupe de neuropathiessensitivomotrices familiales plus large que celui de syndrome deCharcot-Marie-Tooth. Il distingue, parmi les formes autosomiquesdominantes, les neuropathies avec démyélinisation segmentairedites hypertrophiques ou HMSN I (qui inclut la formedémyélinisante du Charcot-Marie-Tooth et la forme de Roussy etLévy), des formes axonales (ou neuronales) ou HMSN II. La névritehypertrophique de Déjerine-Sottas, de par son aspect clinique etpathologique particulièrement sévère et sa transmission présuméeautosomique récessive, fut individualisée en HMSN III. Les groupessuivants HMSN IV, V, VI et VII désignent, pour le premier la maladiede Refsum et pour les autres des formes complexes avec diversesmanifestations cliniques comme une atteinte pyramidale, uneatrophie optique ou une rétinite pigmentaire. [30] Les classificationsn’ont pas cessé d’évoluer depuis les descriptions cliniques princepsjusqu’à la contribution de la génétique moléculaire (Tableau 1) quirévèle l’extrême hétérogénéité de ces neuropathies.

NEUROPATHIES HÉRÉDITAIRES SENSITIVOMOTRICESDÉMYÉLINISANTES

Elles sont, de par la nature démyélinisante des lésions, àprédominance motrice. Les formes appelées maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) s’appliquaient à l’origine aux patients ayant uneatrophie jambiopéronière. En fait, celle-ci est d’une part inconstantemême au sein d’une même famille, et d’autre part non spécifiquepuisque observée dans d’autres affections démyélinisanteschroniques non héréditaires.

¶ Formes à transmission autosomique dominante

Neuropathie de type Charcot-Marie-Tooth (CMT1)

– Épidémiologie, mode de transmission.Il s’agit d’une affection relativement fréquente, dont la prévalenceest estimée à 1/2 500. Le mode de transmission génétique estautosomique dominant (AD). La pénétrance est complète, mais lasévérité du tableau clinique, extrêmement variable, permetd’expliquer que nombre d’individus paraissent asymptomatiques.La distinction en sous-groupe 1A, 1B et 1C repose sur les anomaliesdes différents gènes identifiés (cf. infra).

– Aspects cliniques.Les aspects cliniques et électrophysiologiques ont été étudiés defaçon détaillée dans plusieurs grandes séries. [30, 39] L’âged’apparition des symptômes est précoce, en général pendant lapremière ou la deuxième décennie. Le déficit moteur distal se traduitinitialement par des difficultés à courir, une instabilité des chevillesavec la survenue d’entorses à répétition puis par un steppage.L’atrophie musculaire, très lentement progressive, d’évolutionascendante, touche d’abord les muscles intrinsèques du pied et lespéroniers latéraux, réalisant l’atrophie jambiopéronière classique deCharcot et Marie. Cette atrophie n’est ni constante ni spécifique. Onpeut en effet l’observer dans des neuropathies acquises motrices

Tableau 1. – Classification des neuropathies héréditaires sensitivomotrices (HMSN) de type Charcot-Marie-Tooth (CMT) et apparentées

Type de neuropathie (selon Dyck ) Terminologie actuelle Mode de transmission Localisation Gène

Démyélinisant (HMSN I) CMT 1A AD 17 p11.2-12 Duplication PMP22

CMT 1B 1 q22-23 P0

CMT 1C 16p13.1-12.3 LITAF/SIMPLECMT1D 10q21.1-q22.1 Egr2

Démyélinisant HNLPP AD 17p11.2-12 Délétion PMP22

Démyélinisant (HMSN III) DSDA AR/sporadique 17p11.2-12 PMP22

DSDB 1q22-23 P0

DSDC 10q21.1-q22.1 Egr2

Démyélinisant HCA AR/sporadique 17p11.2-12 PMP22

HCB 1q22-23 P0

HCC 10q21.1-q22.1 Egr2

Démyélinisant CMT4A AR 8q13-q21 GDAP1CMT4B1 11q23 MTMR2CMT4B2 11p15 SBF2CMT4(C) 5q23-q33 KiAA1985CMT4D (HMSN-L) 8q24 NDRG1CMT4E 10q21.1-q22.1 Egr2CMT4F 19q13.1-q13.3 PériaxineCMT4G (HMSN-R) 10q22-q23 ?

Axonomyélinique CMTX1 Dominant lié à l’X Xq13.1 Cx32CMTX2 Xq24q26 ?

Axonal (HMSN II) CMT 2A AD 1 p35-36 KIF1bCMT 2B 3q13-q22 RAB7CMT2C ? ?CMT2D 7p14 ?CMT2E 8p21 NEFLCMT2F 7q11-21 ?CMT2 1q22-q23 P0

Axonal HMSN II - AR AR-CMT2A AR 1q21.2-21.3 LMNAAR-CMT2B 8p21.3 ?AR-CMT2C 19q13.3 ?AR-CMT2D 8q21 GDAP1

AR : autosomique récessif ; AD : autosomique dominant.

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d’évolution lente. L’amyotrophie des mains et des avant-bras en« manchette » est plus tardive, suivant en cela une progressionlongueur-dépendante. Les réflexes ostéotendineux peuvent êtreconservés dans les formes débutantes ou mineures. Plus souvent, ilexiste une abolition des réflexes achilléens ou plus diffuse. Il n’y apas de signe de Babinski. Les troubles sensitifs subjectifs sont rares.L’examen de la sensibilité peut être normal ou montrer, dans lamoitié des cas environ, une atteinte modérée distale, à tous lesmodes. Le tremblement essentiel des membres supérieurs, rapportéinitialement dans la famille de Roussy et Lévy est en fait peuspécifique, dans la mesure où il peut être observé dans toutes lesneuropathies, à condition que le déficit moteur soit modéré. [88] Lesdéformations squelettiques les plus fréquentes sont les pieds creux(50-70 %), tandis que les cyphoscolioses dorsales sont plus rares(10 %). De gros nerfs peuvent être palpés, en particulier au niveaudu nerf cubital et des branches du plexus cervical superficiel. Enfin,les anomalies pupillaires à type d’anisocorie ou d’Argyll-Robertsonpeuvent être observées.L’évolution de la symptomatologie est très lentement progressive,parfois par poussées corticosensibles, pouvant égarer le diagnostic.La sévérité du tableau clinique est extrêmement variable d’un sujetà l’autre, au sein d’une même famille.

– Électrophysiologie.L’examen électrophysiologique permet, dans la plupart des cas, dedistinguer les formes démyélinisantes de Charcot-Marie-Tooth desformes axonales. Les formes démyélinisantes se caractérisent par unralentissement homogène des vitesses de conduction nerveuse, sansbloc de conduction, témoins du caractère diffus du processus dedémyélinisation. Selon Harding, les éléments les plus discriminantspour orienter le diagnostic sont une diminution de la vitesse deconduction motrice du nerf médian, inférieure à 38 m s–1 et unallongement des latences distales, proportionnel au degré deralentissement de la conduction tronculaire. [39] Il s’agit cependantd’une valeur indicative et certains patients avec des formesdémyélinisantes documentées ont des VCN autour de 40 m s–1. Ilexiste une bonne concordance électrophysiologique au sein d’unefamille, sans corrélation avec la sévérité du tableau clinique. Lespotentiels sensitifs sont absents dans la majorité des cas. Lesanomalies électrophysiologiques sont, de par leur caractère diffus,observées dans des territoires indemnes cliniquement et chez lessujets à risque, cliniquement asymptomatiques ou pauci-symptomatiques. Elles permettent un diagnostic présymptomatique,plusieurs années avant l’apparition de signes cliniques. Au cours dutemps, le ralentissement des VCN se modifie peu, mais les nerfsdeviennent moins excitables du fait de la perte axonale progressive.

– Anatomopathologie.Les rares données autopsiques montrent une hypertrophiecaractéristique des racines, des plexus et des troncs nerveux. Cetteaugmentation de volume est essentiellement due à la proliférationschwannienne. Les anomalies rencontrées dans la moelle :dégénérescence des cordons postérieurs et atteinte des cornesantérieures sont consécutives aux lésions nerveuses périphériques.Les anomalies morphologiques des nerfs sensitifs sont dominées parla présence de nombreux « bulbes d’oignons ». Ceux-ci ne sont passpécifiques et leur nombre est très variable. Ils témoignent duprocessus chronique de démyélinisation-remyélinisationsegmentaire. Ils correspondent à une prolifération circonférentielleet concentrique des cellules schwanniennes autour d’une fibremyélinisée, démyélinisée ou de résidus schwanniens. La perte enfibres myélinisées de tous calibres est marquée et s’accentue avecl’âge et la sévérité des signes cliniques. [11] Sur les études en fibresisolées, la quasi-totalité des fibres sont anormales, avec diminutionimportante des distances internodales, aspects de démyélinisationet de remyélinisation segmentaires et parfois épaississement localiséde la gaine de myéline de type « tomaculaire ». Les aspectsmorphologiques sont assez homogènes pour les différentesanomalies génétiques.

– Génétique.La génétique moléculaire des neuropathies démyélinisantes AD detype CMT a considérablement évolué ces dernières années. Ellessont désignées par l’acronyme CMT1 et subdivisées en quatre sous-groupes (Tableau 1), selon les localisations génétiques identifiées.Les CMT1A correspondent aux familles les plus nombreuses,localisées en 17p11.2-12. L’anomalie génétique est une duplicationde 1.5 Mb de la région 17p11.2-12. [63] Cette anomalie, détectée dans75 % des familles, est la conséquence d’un défaut d’alignement deséquences homologues répétées CMT1A-REP qui encadrent larégion, et d’une recombinaison inégale durant la méiose. Le produitréciproque de cet événement correspond à une délétion d’unsegment identique. Le gène de la protéine myélinique périphériquePMP22 est localisé dans la région dupliquée. Dans les CMT1Adupliqués, le mécanisme de démyélinisation repose sur un effet dedosage génique avec surexpression du gène de PMP22 liée à latrisomie partielle. [106] La PMP22 est une protéine membranairelocalisée dans la myéline périphérique compacte, dont ellereprésente 2 à 5 % du contenu protéique. [42] Sa fonction biologiquereste mal connue. Le rôle de PMP22 dans ces affections a étédémontré d’une part par la détection de mutations ponctuelles dugène synthénique chez la souris « trembler », modèle spontané deCMT [1, 94] et d’autre part par la découverte de mutations ponctuellesde PMP22 dans les rares familles non dupliquées. [84] Enfin, Thomaset al. ont rapporté plusieurs patients ayant un tableau cliniquesimilaire à la maladie de Roussy et Levy, porteurs d’une duplicationdu segment 17p11.2-12. [1, 99]

CMT1B. Près de 10 % des familles de CMT désignées commeCMT1B ont une mutation du gène MPZ, situé en 1q22-23, [109] codantpour la protéine P0. Cette glycoprotéine transmembranaireappartient à la superfamille des immunoglobulines. [43] Constituantprotéique majeur de la myéline périphérique, P0 est localisée dansla myéline compacte, où elle a un rôle essentiel d’adhésion. Sondomaine extracellulaire glycosylé, où siègent la majorité desmutations, interagit avec ses homologues à la surface de lamembrane adjacente pour former la ligne dense intrapériodique.Plus de 65 mutations hétérozygotes du gène MPZ sont répertoriéesen association avec le phénotype CMT, comprenant des mutationsponctuelles faux sens, non sens ou décalant le cadre de lecture.55,69

Selon le siège et la nature de la mutation, le phénotype observépourra être un CMT démyélinisant ou axonal [41] (cf. infra). Dans lafamille originale décrite par Roussy et Lévy, une nouvellesubstitution Asn131Lys de MPZ fut identifiée, rattachant cette entitéau CMT1B. [77] Ces données illustrent l’étendue du spectre cliniqueet morphologique des neuropathies héréditaires sensitivomotricesdémyélinisantes de type CMT1 dues à des mutations des gènescodant pour les protéines de la myéline périphérique PMP22 ouMPZ. Les phénotypes identifiés historiquement ne sont passpécifiques d’un génotype donné, indiquant leur hétérogénéitégénétique.CMT1C. Localisé en 16p, des mutations du gène LITAF/SIMPLE(lipopolysaccharide-induced tumour necrosis factor-� factor) ont étéidentifiées tout récemment dans trois familles, caractérisées au planélectrophysiologique par l’existence de bloc de conduction et d’unedispersion des potentiels moteurs. La protéine correspondante, de161 acides aminés, pourrait être impliquée dans des réactions dedégradation protéique. [93] La proportion de patients ayant desaltérations de ce gène n’est pas encore connue.CMT1D. En 1998, avec une stratégie de gène candidat fondée sur leslésions hypomyélinisantes observées dans le modèle murinKrox20–/–, une mutation hétérozygote du gène homologue Egr2localisé en 10q21.1, a été identifiée dans une famille CMT1. [110] Egr2est un facteur transcriptionnel contenant des domaines en « doigtde zinc » , qui porte de courtes séquences d’acidedésoxyribonucléique (ADN) trinucléotidiques. Il intervient dansl’étape finale de différenciation des cellules de Schwannmyélinisantes et dans l’initiation de la myélinisation. D’autresmutations faux sens ont été identifiées, depuis, dans de raresfamilles, désignées CMT1D. Cependant, le rôle de Egr2 dans cesaffections paraît mineur.

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Paralysies tronculaires familiales par fragilité des nerfsà la pression

Ces affections, à transmission autosomique dominante, furentdécrites en 1947, par Dejong, dans une famille de mineurs. [18] Ellessont encore appelées paralysies tronculaires récidivantes familialesou neuropathies « tomaculaires » ou « allantoïdiennes », en raisonde l’aspect caractéristique des biopsies de nerf avec épaississementslocalisés des gaines de myéline littéralement en forme de saucisses.Elles se distinguent des formes familiales d’amyotrophienévralgique de l’épaule.

– Aspects cliniques.L’affection se révèle souvent, au cours de la deuxième ou de latroisième décennie, par des atteintes mononévritiques récidivanteset régressives. Le facteur déclenchant est souvent postural oucompressif lié à un acte de la vie courante ou professionnelle que lespatients apprennent à éviter. L’atteinte tronculaire peut être indoloreet purement motrice, elle peut s’associer à des paresthésies dans leterritoire du nerf atteint, ou se résumer à des paresthésies. Les troncsnerveux atteints sont, par ordre de fréquence, le sciatique poplitéexterne, le cubital, le radial, le médial. [112] Moins souvent, il existeune atteinte du plexus brachial, peu ou pas douloureuse, à ladifférence de celle observée dans les formes familialesd’amyotrophie névralgique de l’épaule. L’atteinte des nerfs crâniensest exceptionnelle et porte alors sur le facial. L’évolution de cesmononévrites est favorable en quelques heures à quelques mois. Larécidive est la règle, pas nécessairement dans le même territoire. Lepronostic de cette affection est bénin dans la majorité des cas.Cependant, à un stade tardif, quelques patients peuvent présenterune atteinte sévère sensitivomotrice distale des membres,d’aggravation progressive. [74] L’existence de pieds creux ou d’orteilsdéformés en marteau, d’amyotrophie jambiopéronière, voired’anomalie pupillaire n’est pas exceptionnelle et peut en imposerpour une neuropathie démyélinisante de Charcot-Marie-Tooth. Dansces cas, la notion d’une histoire personnelle et familiale d’atteintestronculaires récidivantes permettra d’évoquer le diagnostic.– Électrophysiologie.L’examen électrophysiologique objective des signes de dénervationactive dans les territoires atteints. Les VCN motrices et sensitivessont diminuées de manière non uniforme et en particulier dans leszones d’étroitesse anatomique où siègent habituellement lescompressions : par exemple sur le nerf cubital au coude ou sur lenerf sciatique poplité externe, au col du péroné. L’allongement deslatences distales est pratiquement constant. Ces anomalies sontdiffuses, recueillies dans des territoires indemnes cliniquement ouchez des sujets porteurs asymptomatiques. [60] L’allongement del’onde F est habituel. Des blocs de conduction peuvent être observésdans moins de 10 % des cas. L’ensemble témoigne d’uneneuropathie démyélinisante généralisée, multifocale, aveccompressions surajoutées. [61]

– Anatomopathologie.Les biopsies de nerfs montrent, en coupes transversales, denombreux épaississements des gaines de myéline. [112] Sur les étudesen « teasing », ces épaississements sont para- ou internodaux etprennent un aspect de « saucisses » ou « tomacula » correspondantà des zones segmentaires d’hypermyélinisation. En microscopieélectronique, l’enroulement excessif de la myéline est visualisé,formant des boucles redondantes autour de la gaine, dans la régionpériaxonale ou dans l’épaisseur de la gaine. Ces aspects« tomaculaires » ne sont pas spécifiques. Ils s’observent dans lesneuropathies héréditaires sensitivomotrices démyélinisantes, dansdes neuropathies toxiques ou dysglobulinémiques. Le pourcentagedes épaississements ne dépasse alors pas 5 % des internodes desfibres isolées. Dans les neuropathies héréditaires avechypersensibilité à la pression, il est supérieur à 25 % des internodes.– Génétique.Les neuropathies tomaculaires sont associées à une délétion de larégion 17p11.2-12 produit réciproque du « crossover » inégal de larégion. [13] Cette anomalie est présente dans plus de 85 % desfamilles. Un petit nombre de familles présentent des mutations du

gène de PMP22. Il s’agit essentiellement de mutations faux sens oudécalant le cadre de lecture, correspondant soit à l’absenced’expression de l’allèle muté ou à son expression partielle en uneprotéine tronquée non fonctionnelle. [59] Ces données concordentavec l’hypothèse d’une haplo-insuffisance à l’origine de cesaffections.

– Diagnostic différentiel.Les neuropathies familiales par fragilité des nerfs à la pressiondoivent être distinguées des atteintes tronculaires acquisessecondaires à une compression nerveuse. Des difficultésdiagnostiques peuvent aussi survenir avec les neuropathiesdémyélinisantes de Charcot-Marie-Tooth, où une évolution parpoussées est possible. L’étude moléculaire de la région 17 p11.2-12permet de trancher dans ces cas. Devant une atteinte plexiquebrachiale, les problèmes diagnostiques sont posés avec la formefamiliale d’amyotrophie névralgique de l’épaule. Cette affection àtransmission autosomique dominante survient par épisodes, chezl’enfant ou l’adulte jeune, souvent après un événement infectieux,grippal ou traumatique. Le début est marqué par des douleursintenses, uni- ou bilatérales, asymétriques. Après quelques jours, undéficit moteur amyotrophiant s’installe, prédominant à la racine desmembres supérieurs. L’ensemble régresse en quelques semaines àplusieurs mois, avec éventuel déficit séquellaire et possibilité derécidive homo- ou controlatérale. Un petit syndrome dysmorphiqueest inconstamment associé , incluant un épicanthus, unhypotélorisme ou une syndactylie. L’examen électrique montre, à laphase aiguë, une atteinte du plexus brachial sans anomalies diffuses.Surtout, il n’y a pas d’aspect tomaculaire sur la biopsie nerveuse. Lelocus morbide de ces affections est situé en 17q25, sans que le gènecausal n’ait encore été identifié. [76] De plus, il existe unehétérogénéité génétique.

¶ Formes à transmission autosomique récessiveou d’apparence sporadique : maladiede Déjerine-Sottas/hypomyélinisationcongénitale/CMT4

Les neuropathies démyélinisantes familiales d’apparence sporadiqueou à transmission autosomique récessive furent historiquementdécrites par Déjerine et Sottas. Elles correspondent à un grouped’affections sévères, de transmission génétique variable, dont lagénétique moléculaire dévoile l’hétérogénéité au fil du temps. [79]

Dans la littérature génétique, le groupe des neuropathiessensitivomotrices de transmission autosomique récessive (AR) estdésigné par l’acronyme CMT4 incluant une majorité de formesdémyélinisantes, qui seront détaillées dans ce paragraphe(Tableau 1) et quelques formes axonales moins bien connues, parfoisdésignées comme CMT2-AR ou comme CMT4C, source deconfusion. Ces affections seront décrites dans le paragraphe suivantsur les neuropathies axonales de type CMT (Tableau 1).

Aspects cliniques et électrophysiologiques

Dans la description des deux cas princeps, Déjerine et Sottas (1893)émettent l’hypothèse d’une maladie familiale à transmissionrécessive. [17] La définition et l’originalité de l’affection ont étémaintes fois remises en question. Dyck l’a individualisée sousl’acronyme HMSN 3 et définie comme une neuropathiesensitivomotrice de début précoce, d’évolution sévère, avec vitessesde conduction motrices effondrées, dont la transmission est AR oude présentation sporadique. [27] Les symptômes apparaissent dans lapremière enfance avec un retard des acquisitions motrices. Le déficitsensitivomoteur et l’amyotrophie sont précoces, diffus plus sévèresen distalité. Les déformations squelettiques vont de pair, associantpieds creux avec varus équin et cyphoscoliose. La perte d’autonomieà la marche survient avant l’âge de 20 ans. Les douleurs sont rares.Dans plus de 25 % des cas, des anomalies pupillaires sont observées,souvent à type d’Argyll-Robertson. L’hypertrophie palpable destroncs nerveux, considérée par les premiers auteurs comme unélément clé de cette « névrite hypertrophique », est en faitinconstante et difficile à apprécier en pratique clinique. [79] Les VCN


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sont uniformément effondrées, généralement inférieures à 10 m s–1

reflétant les anomalies myéliniques diffuses. Les nerfs sont le plussouvent difficilement stimulables et les potentiels sensitifsgénéralement absents. [60, 73]

Anatomopathologie

L’autopsie d’un des cas princeps montrait l’hypertrophie des racineset troncs nerveux, liée à la prolifération du tissu conjonctif et à celle,concentrique, des cellules de Schwann en « bulbes d’oignons »(Fig. 1). Ces aspects s’accompagnent d’une raréfaction axonaleimportante. Toutes les fibres restantes présentent des aspects dedémyélinisation et remyélinisation bien visibles sur études en fibresisolées. [17] Avec la microscopie électronique (ME), certains auteursont différencié les « bulbes d’oignons » dits classiques, des « bulbesd’oignons » formés uniquement de reliquats de membrane basaledisposés en couches irrégulières, autour des fibres. [35] En fait, cesdeux aspects peuvent coexister et ne sont pas spécifiques d’uneentité génétique donnée. [78] L’hypomyélinisation congénitalecorrespond à un tableau clinique débutant dès les premiers jours devie avec hypotonie puis retard moteur sévère, où le pronostic vitalest en jeu. Son individualisation de la maladie de Déjerine-Sottasrepose sur des données morphologiques associant hypo- ou absencede myélinisation de toutes les fibres sans proliférationschwannienne. Plus récemment ont été décrites des neuropathiesavec « replis focaux de feuillets myéliniques », où les feuillets demyéline présentent de nombreux replis irréguliers à orientationexterne ou interne autour de l’axone, quasiment en l’absence detoute prolifération des cellules de Schwann. Le tableau clinique estsévère, incluant souvent une atteinte faciale et une atteinte des nerfsmixtes. [82, 105]

Données de génétique moléculaire

Les premières études moléculaires de cas de Déjerine-Sottas ontidentifié des mutations « de novo », des gènes de P0 ou de PMP22, àl’état hétérozygote. Il s’agit donc d’allèles morbides dominants etnon récessifs identifiés depuis dans bon nombre de cas « denovo ». [44, 85] Pour ces deux gènes, une même mutation peut êtreassociée aux phénotypes CMT1 ou Déjerine-Sottas, illustrant lecontinuum entre les deux affections. [69] De même, la duplication17p11.2-12 caractéristique des CMT1A a aussi été détectée danscertains cas de Déjerine-Sottas. À l’inverse, certaines mutationshétérozygotes, comme la substitution Cys109Arg de PMP22 ou la

mutation non sens Gln215stop de P0 semblent spécifiquementassociées au phénotype d’hypomyélinisation congénitale. [32, 109] Desmutations homozygotes, correspondant à une transmission AR, desgènes de P0 ou de PMP22 ont été exceptionnellement rapportées chezdes patients ayant un phénotype de Déjerine-Sottas. [75, 109] Lesparents hétérozygotes étaient alors pauci- ou asymptomatiques. Parailleurs, une substitution hétérozygote R359W de Egr2 a étérapportée dans plusieurs cas indépendants de Déjerine-Sottas. [101]

De plus, une mutation homozygote de transmission récessive et desmutations hétérozygotes composites « de novo » du gène ont étémises en évidence dans des cas d’hypomyélinisation congénitale dedeux familles distinctes. [110] Ces exemples soulignent la quasi-absence de corrélations phénotype-génotype dans ces neuropathies.Mais l’intervention soit de gènes modificateurs, soit de facteursenvironnementaux pour expliquer ces observations reste nondocumentée.L’acronyme CMT4, récemment introduit dans les classificationsgénétiques, désigne le groupe des neuropathies sensitivomotricesaxonales et démyélinisantes à transmission récessive. Il recouvre unnombre impressionnant d’entités distinctes. Nombre d’entre elles ontun phénotype de maladie de Déjerine-Sottas. En fait, leurindividualisation repose sur des particularités cliniques, parfoisethniques, sur les données de morphologie du nerf. La classificationde ce groupe, génétiquement très hétérogène, ne cesse de semodifier. À ce jour, huit localisations et six gènes ont été identifiés. [55,

79]

Les CMT4-A (8q21) décrites initialement dans des famillestunisiennes avec neuropathie démyélinisante sévère, sont liées à desmutations du gène de la protéine GDAP1 (ganglioside-induceddifferentiation-associated protein), dont la fonction n’est pas connue. [3]

D’autres mutations de ce même gène ont été détectées dans desfamilles avec transmission AR, présentant une neuropathie de typeCMT axonale avec paralysie des cordes vocales, correspondant autype CMT4-C4. [15] Depuis, les deux types de pathologies ont étérapportés dans des familles de différentes origines, avec ou sansparalysie des cordes vocales et la classification de ces neuropathiesen pathologie primitivement axonale ou démyélinisante demeureincertaine.Les CMT4-B correspondent aux neuropathies avec replis focaux desfeuillets myéliniques, hétérogènes au plan génétique. Des anomaliesdu gène de MTMR2 (11q22) ont été identifiées dans des famillesd’origine différente (CMT4-B1). [8] MTMR2 appartient à la famille desprotéines liées à la myotubularine, impliquées dans la régulation del’activité transcriptionnelle. Très récemment, des délétions du gèneSBF2 (SET binding factor 2) ont été détectées dans des famillesCMT4-B2, localisées en 11p15. [91] Il s’agit d’un autre composant dela famille des protéines associées à la myotubularine.CMT4-C est utilisé soit pour désigner des neuropathies AR axonales,encore appelées AR-CMT2, soit pour désigner une neuropathie ARdémyélinisante, avec malformations squelettiques précoces etinvalidantes. Cette forme rare localisée en 5q23-q33 fut décrite àpartir de familles algériennes puis turques. [53] Le gène causalKiAA1985, récemment identifié, code pour une protéine inconnue,probablement impliquée dans la formation de complexesprotéiques. [92]

Les CMT4-D (8q24) ou HMSN de type Lom du nom de la ville derésidence de la première famille, d’origine bohémienne bulgare,correspondent à une neuropathie démyélinisante, sensitivomotricesévère, pratiquement toujours associée à une surdité, avec aspectsmorphologiques de démyélinisation chronique, « bulbes d’oignonshypertrophiques », perte en fibres et inclusions axonales chez lessujets plus âgés. [51] Une mutation homozygote du gène NDRG1 (N-myc Downstream-regulated gene 1) a été identifiée dans la familleoriginale. [52] L’expression de ce gène est élevée dans le nerfpériphérique, particulièrement dans les cellules de Schwann, maissa fonction n’est pas connue.Les CMT4-E sont les phénotypes les plus sévères de type Dejerine-Sottas ou hypomyélinisation congénitale associés à des anomalieshomozygotes ou hétérozygotes composites de l’Egr2. [110]

Figure 1 Microscopie électronique : prolifération schwannienne en « bulbed’oignon » autour d’une fibre normalement myélinisée sur ce plan de coupe, au coursd’une neuropathie familiale démyélinisante à transmission autosomique récessive (ace-tate d’uranyle et citrate de plomb). 1 µ = 1 µm.


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Les CMT4-F (19q13.1-q13.3) furent décrits à partir d’une famillelibanaise atteinte d’une neuropathie démyélinisante AR,correspondant à un phénotype de maladie de Déjerine-Sottas,particulière par la sévérité des troubles sensitifs avec ataxie etdouleur. [22] Des anomalies homozygotes ou hétérozygotescomposites du gène de la périaxine (PRX) ont été associées à cephénotype dans la famille libanaise et chez d’autres patients nonapparentés. [7] Il s’agit d’une protéine associée au cytosquelette, dontles deux isoformes, les S et L-périaxine, produites par épissagealternatif du gène, sont détectées dans le nerf périphérique etexprimées spécifiquement dans la cellule de Schwann. Enfin, unautre type de neuropathie autosomique récessive (HMSN-R) a étédécrit dans des familles de gitans des Balkans avec atteinte sensitivesévère, arthropathies et déformations des extrémités. Les aspectsmorphologiques sont axonodémyélinisants. Localisé en 10q23, legène de l’affection n’est pas connu. [100]

NEUROPATHIES HÉRÉDITAIRES SENSITIVOMOTRICESAXONALES DE TYPE CMT

¶ Formes à transmission autosomique dominante(CMT2)

Épidémiologie

Il n’existe pas de données épidémiologiques précises sur laprévalence de ces formes, qui recouvrent probablement desaffections très hétérogènes. Cependant, dans la plupart des séries,leur fréquence est beaucoup moins importante que celle des CMTdémyélinisantes. [30, 39] dont elles représentent environ le tiers.

Aspects cliniques et électrophysiologie

Le tableau clinique est semblable à celui des formes démyélinisantesde CMT. Un âge de début plus tardif, pouvant aller jusqu’à 70 ans,une asymétrie du déficit, une fréquence moindre des anomaliessquelettiques, l’absence de gros nerfs palpables seraient desindicateurs d’une forme axonale. [39] Parallèlement aux progrès de lagénétique moléculaire, des traits phénotypiques particuliers sontindividualisés pour les différents loci détectés (cf. infra). En pratique,c’est l’examen électrophysiologique qui permet leur distinction,montrant des vitesses de conduction normales ou modérémentralenties. Pour Harding, une vitesse de conduction motricesupérieure à 38 m s–1, sur le nerf médian est considérée comme unindicateur fiable d’une forme axonale, avec une excellenteconcordance dans les familles étudiées. [39] Dans d’autres séries, unchevauchement des VC motrices entre les formes axonales etdémyélinisantes est observé chez près de 20 % des patients. [11] Lediagnostic de CMT axonal repose sur l’étude des VC motricessubnormales avec dénervation et réduction significative despotentiels moteurs correspondants. Les VC sensitives sont normalesou faiblement diminuées, et les potentiels sensitifs d’amplitudeprogressivement réduits au cours de l’évolution. [60]

Anatomopathologie

Les données autopsiques montrent une raréfaction des neurones dela corne antérieure et des ganglions rachidiens postérieurs, associéesà une dégénérescence axonale des racines antérieures et postérieuresde la moelle. Ces modifications sont secondaires aux lésionsnerveuses périphériques. Les biopsies de nerfs sensitifs montrentune réduction de la densité de fibres myélinisées et l’existence denombreux groupements de régénération. L’atrophie neurogène, quidébute en distalité, progresse de façon centripète. La perte en fibrestouche aussi les fibres amyéliniques en ME.

Génétique

À ce jour, sept loci différents ont été identifiés dans des familles deCMT2 à transmission AD (Tableau 1). En revanche, peu de gènessont connus. Dans les CMT2A, localisés en 1p35-36 à partir defamilles d’origine tunisiennes, des mutations du gène codant pour

la kinésine 1Bb ont été rapportées. Cette protéine intervient dans letransport des vésicules synaptiques. [115] Les CMT2B localisés en3q13-q22 se caractérisent par un déficit moteur et une atrophiedistale. L’atteinte sensitive est sévère avec ulcérations indolores despieds, à l’origine d’amputations fréquentes, faisant discuter, parcertains, leur appartenance au cadre des neuropathies héréditairessensitives et dysautonomiques. [19] Des mutations du gène codantpour la protéine endosomale RAB7 ont été rapportées dans cetype. [107] RAB7 appartient au groupe des protéines GTP-ase Ras quiont un rôle clé dans la régulation des échanges membranairesintracellulaires. Les CMT2C sont associés à des paralysies dudiaphragme et des cordes vocales, [114] mais leur locus morbide resteinconnu. Les loci des autres CMT2 ont été exclus. Les CMT2D,localisés en 7p14, se distinguent par des atteintes sensitivomotricesprédominant aux membres supérieurs. [47] Les CMT2E (8p21), sontliés à des mutations du gène codant pour la chaîne légère desneurofilaments (NEFL), constituant important du cytosqueletteaxonal. La sévérité du tableau clinique est extrêmement variablechez ces patients, de même que le degré de ralentissement desVCN. [21] Les VCN des nerfs médians sont le plus souvent inférieuresà 30 m s–1, allant de 15 à 38 m s–1. Les anomalies observées sur laseule biopsie de nerf rapportée indiquent une pathologie presqueuniquement axonale. [50] Les corrélations phénogénotypiques devrontêtre approfondies dans ce sous-groupe, qui paraît très hétérogène.Le CMT2F correspond à un autre locus (7q11-q21), identifié dansune famille russe, ayant des troubles trophiques des membresinférieurs. [48] Certaines mutations du gène de P0 sont associées à unphénotype CMT2 sur la base de VCN subnormales (> 40 m s–1). Dedébut retardé entre 30 et 40 ans, ces formes sont en général plussévères que les CMT1B, avec perte d’autonomie à la marche,troubles sensitifs importants, présence d’une surdité et d’anomaliespupillaires. Les données histologiques montrent des fibres enrégénération mais aussi des anomalies de la myéline, incluant desirrégularités et des replis excessifs des feuillets myéliniques. Elles nepermettent donc pas de conclure formellement à une pathologieprimitivement axonale. [20, 64] Le caractère axonal ou démyélinisantdu phénotype semble lié à la nature et à la position de la substitutiond’acide aminé au sein de la protéine P0. [41]

¶ Formes à transmission autosomique récessive(CMT2-AR)

Ces formes sont excessivement rares et désignées dans la littératurepar l’un des acronymes CMT2-AR ou CMT4C. Elles se caractérisentpar un début infantile voire néonatal, avec atteinte clinique sévèreproximodistale, souvent incompatible avec une autonomie à lamarche, après l’âge de 20 ans et un aspect électrophysiologique etmorphologique d’une pathologie axonale sévère. [34] Elles sont trèshétérogènes au plan génétique (Tableau 1). Les CMT4C-1 (1q21.2-21.3) décrites dans des familles d’origine maghrébine sont liées àune même mutation homozygote du gène LMNA de la lamineA/C. [23] Cette protéine d’enveloppe nucléaire appartient à la familledes protéines des filaments intermédiaires. De façon inattendue, desmutations de ce gène sont aussi rapportées dans cinq autresaffections héréditaires, à expression essentiellement musculaire oucardiaque.

NEUROPATHIES FAMILIALES AVEC ATROPHIE DU TYPECHARCOT-MARIE-TOOTH LIÉES AU CHROMOSOME X

Ces formes localisées en Xq13.1 sont de transmission dominante liéeà l’X, caractérisées par l’absence de transmission père-fils de lamaladie. Les filles d’un sujet atteint transmettent la mutation à lamoitié de leurs enfants. Il s’agit de la forme la plus fréquente aprèsles CMT1A, représentant, dans certaines régions, jusqu’à 10 % desneuropathies de type de CMT. [36] Le tableau clinique diffère desformes AD par l’importance des manifestations, selon le sexe. Leshommes sont plus précocement et plus sévèrement atteints,habituellement dès la première décennie, avec une gêne significativeà la marche après l’âge de 50 ans. Les femmes présentent desanomalies cliniques plus tardives, après la fin de la deuxième


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décennie, sans retentissement fonctionnel important. L’examenélectrophysiologique montre des VCN ralenties dans une fourchetteplutôt démyélinisante, chez les hommes, tandis qu’elles sontsubnormales chez les femmes, avec des potentiels de faiblesamplitudes. [ 4 ] Cependant, les VC motrices peuvent êtreextrêmement variables à l’intérieur d’une famille ou même surdifférents troncs nerveux d’un patient donné. Des signes d’atteintedu système nerveux central, comme un allongement des potentielsévoqués auditifs, visuels, le plus souvent infracliniques ont étérapportés, associés aux manifestations périphériques. [2] Les donnéesmorphologiques disponibles témoignent d’une dégénérescenceaxonale chronique progressive avec altérations de la myélineparanodale. [37] Depuis 1993, plus de 240 mutations du gène GJB1codant pour la connexine 32 ont été identifiées [69] [http://molgen-www.uia.ac.be/CMTMutations]. Cette protéine de jonction cellulaireest exprimée dans différents tissus, dont le système nerveux centralet les nerfs périphériques. Dans ces derniers, elle est localisée dansles régions paranodales et des incisures de Schmidt-Lanterman. Cesprotéines s’assemblent en un hexamère contenant un orifice central,appelé connexon. Les connexons de deux membranes opposéesforment ainsi un canal, qui permet le transport rapide de substancede faible poids moléculaire de la région adaxonale vers les lamellesmyéliniques externes.Une autre forme de Charcot-Marie-Tooth liée au chromosome X(CMTX) extrêmement rare, appelée syndrome de Cowchock(CMTX2), est localisée en Xq24-q26. Il s’agit d’une affection débutantdans la période néonatale ou la petite enfance, associant unepolyneuropathie axonale distale sévère, à prédominance motrice,une surdité et un retard mental. [81]

Neuropathies sensitives familiales

L’acronyme HSAN est utilisé pour désigner les neuropathieshéréditaires sensitives et autonomiques. [29] Dans ces neuropathiessensitives familiales, les troubles sensitifs ont une distribution quidépend de la longueur des fibres nerveuses, c’est-à-dire qu’ilsdébutent et prédominent toujours à la partie distale des membresinférieurs, à l’origine des troubles trophiques des pieds, et atteignentplus tard des régions plus proximales du corps. Les troublesvégétatifs sont en fait inconstants et plus ou moins sévères. Le nerfsensitif est anormal physiologiquement et morphologiquement, avecraréfaction puis disparition des fibres nerveuses myéliniques etamyéliniques. [87] La classification proposée par Dyck reposeessentiellement sur leur mode de transmission génétique et le typede fibres atteintes. [28, 29]

Certains cas familiaux de neuropathie purement sensitive avec perteprédominante de la sensibilité douloureuse ont été improprementappelés « indifférence congénitale à la douleur » ou « analgésiecongénitale ». En réalité, dans l’indifférence à la douleur, la perte dela sensation de douleur touche le corps entier et respecte les autressensibilités, de plus le nerf sensitif est parfaitement normalfonctionnellement et morphologiquement. [57]

TRANSMISSION AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Identifiée par Thévenard (1942), qui l’a exclue du cadre flou dessyringomyélies lombosacrées, l’acropathie ulcéromutilante familiale,ou maladie de Thévenard, est caractérisée par les troublestrophiques des pieds, les troubles sensitifs distaux et la notion d’uneaffection familiale. Une affection phénotypiquement proche, detransmission autosomique dominante, avait déjà été décrite parHicks (1922), dans une famille anglaise. Les symptômesapparaissaient chez l’adulte jeune entre 15 et 35 ans, associant desmaux perforants plantaires, une perte des sensibilités thermiques etdouloureuses, rarement des douleurs fulgurantes rappelant celle dutabès et une surdité progressive. L’autopsie d’un membre de cettefamille, rapportée par Denny-Brown (1951), montrait unedégénérescence neuronale des ganglions rachidiens postérieurs,particulièrement au niveau lombaire et sacré. Plus tard, Thévenard

reconnut ces lésions comme la cause des troubles neurologiquesobservés chez ses propres patients et rapporta des formes familialesavec déficit moteur et atrophie du type Charcot-Marie. [96] Dans lesneuropathies sensitives du type Thévenard, le mode de transmissionest autosomique dominant. Le diagnostic est évoqué surl’association d’une histoire familiale similaire, débutant chez l’adultejeune, et de troubles sensitifs, de distribution longueur-dépendante,qui prédominent sur les sensibilités thermoalgiques. Ils sont àl’origine de maux perforants plantaires, d’acromutilations, defractures indolores ou d’arthropathies. Ces troubles trophiques sontconsécutifs aux traumatismes de la vie courante sur des téguments,des os et des articulations dépourvus de sensibilité de protection.Leur survenue et leur sévérité dépendent des aléas traumatiques etdu soin porté à leur prévention. Ils ne sont pas spécifiques puisqu’ilssont décrits dans d’autres neuropathies héréditaires de type Charcot-Marie-Tooth ou dans des neuropathies acquises avec troublessensitifs sévères. L’évolution est très lentement progressive et lepronostic dominé par les troubles trophiques. Une atrophiejambiopéronière, un déficit moteur modéré, une surdité peuvents’associer au tableau sensitif. En revanche, les troubles végétatifssont peu invalidants. L’électrophysiologie montre une atteinteaxonale sensitive. La biopsie de nerf montre une perte comparableen fibres myéliniques et amyéliniques.Sur le plan génétique, l’affection a été localisée en 9q22.1-22.3 etplusieurs mutations faux sens du gène SPTLC1 (serinpalmitoyltransferase, long chain base subunit-1) ont été décrites dansdes familles d’origine australienne et anglaise. [16] In vitro, le déficitde la sous-unité bêta 1 de cette enzyme est à l’origine d’uneaugmentation de synthèse de glycosyl-céramides qui déclencheraitun phénomène d’apoptose avec mort neuronale. [16]

TRANSMISSION AUTOSOMIQUE RÉCESSIVE :FORMES AVEC ANHYDROSE ET SENSITIVE PURE

Il s’agit de pathologies excessivement rares. Les formes avecanhydrose (HSAN-IV) ont été individualisées par Swanson en 1963,chez deux frères. L’affection débute dans la petite enfance, par desépisodes d’hyperpyrexie répétés sans cause infectieuse, favoriséslors de périodes de fortes chaleurs. L’ensemble du tableau associeune anhydrose généralisée caractéristique, une insensibilité auxstimuli thermiques et douloureux responsable de troublestrophiques sévères et de comportements d’automutilation, un retardmental modéré. [95] L’autopsie d’un des cas princeps a montrél’absence de tractus de Lissauer, la disparition des neuronesamyéliniques des ganglions spinaux et une diminution des fibresmyélinisées de petit calibre des racines postérieures de la moelle.Des études morphologiques de nerfs sensitifs confirment ladisparition des petites fibres amyéliniques et une raréfaction desfibres myélinisées de petit calibre sans processus de régénération(Fig. 2). Les formes sensitives pures ou HSAN-V correspondent àdes affections néonatales ou débutant dans les premières années devie chez des enfants peu ou pas réactifs aux stimuli douloureux. Lessymptômes révélateurs sont habituellement des ulcères, des plaiescutanées et unguéales pouvant se compliquer ultérieurement derésorption des phalanges distales, voire de fractures indolores.L’examen montre une anesthésie proximodistale à tous les modestandis que les atteintes motrice et végétative restent modérées ettardives. [72] Les études électrophysiologiques indiquent l’existenced’une atteinte axonale avec disparition quasi complète des fibresmyélinisées et une relative préservation des axones amyéliniques,sur les études morphologiques de nerf. La transmission de cesaffections est autosomique récessive mais il existe des cassporadiques sans histoire familiale. Enfin, d’exceptionnellesobservations d’enfants ayant une absence complète de perceptiondes stimuli douloureux et thermiques sur les membres, en l’absenced’anomalie de la sudation, ont été rapportées par Low (1978) et parDyck (1983). Dans ces cas, la biopsie de nerf objectivait uneréduction des fibres myélinisées de petit calibre contrastant avec lanormalité des fibres amyéliniques. [28, 62] Des mutations du gèneNTRK1 (1q21-q22), codant pour le récepteur de la tyrosine kinase Adu « nerve growth factor » ont été identifiées dans ces deux types de


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neuropathies HSAN-IV et HSAN-V. Elles sont donc considéréescomme des affections alléliques. [45, 46] Cependant, dans uneobservation récente de HSAN-V, aucune mutation de ce gène n’a étédétectée, indiquant l’hétérogénéité génétique probable de cesaffections.

Dysautonomie familiale(Riley-Day/HSAN-III)

Cette affection rare, de transmission autosomique récessive,correspond au type III de la classification des neuropathieshéréditaires sensitives de Dyck. [29] Les patients sont presque tousd’origine juive ashkénaze et dans cette population, l’incidence de lamaladie est de 1/3 600 naissances et le taux des hétérozygotes estde l’ordre de 1/30. Les premiers signes apparaissent dès la naissanceet l’atteinte dysautonomique domine largement l’atteinte sensitivepériphérique. Dès les premiers jours de vie, le tableau clinique estmarqué par une croissance pondérale insuffisante, des difficultésalimentaires, des pics fébriles inexpliqués ou des pneumopathies àrépétition. L’absence caractéristique de larmes chez ces enfants,associée à l’absence de papilles fungiformes linguales avecdysgueusie permet de poser le diagnostic. Plus tard, les signesvégétatifs sont au premier plan, avec dysautonomiecardiovasculaire, troubles de la motricité gastro-intestinale,hypersudation. Les autres signes d’atteinte périphériquecomprennent une hypo- ou aréflexie généralisée et des troublesprédominant sur la sensibilité thermoalgique, avec éventuelstroubles trophiques. Enfin des anomalies dysmorphiques comme unhypertélorisme, une petite taille, une cyphoscoliose sont fréquentes.Les arguments du diagnostic incluent l’absence de papillesfungiformes linguales, l’absence de réaction physiologique lorsd’une injection intradermique d’histamine, l’absence de larmes auxstimuli émotionnels, une origine juive ashkénaze. L’évolution dessignes sensitifs est lentement progressive et près de la moitié despatients décéderaient de troubles dysautonomiques avant l’âge de20 ans. Les biopsies de nerf sensitif montrent une perte sévère des

fibres amyéliniques et des petites fibres, sans modificationsignificative des grosses fibres. Sur le plan génétique, une mutationd’un site d’épissage du gène codant pour la protéine IKAP (IjBkinase complex-associated protein) localisé en 9q31-q33 a été identifiéechez la quasi-totalité des patients ashkénazes, offrant la possibilitéde dépister les sujets transmetteurs et de faire un diagnosticprénatal. [1] Le rôle de cette protéine reste inconnu.

Neuropathies axonales associéesà des maladies génétiques du systèmenerveux central

NEUROPATHIES DE TYPE CHARCOT-MARIE-TOOTHAVEC SIGNES PYRAMIDAUX OU PARAPLÉGIE

SPASMODIQUE FAMILIALE

Certaines familles ayant une neuropathie axonale avec atrophie detype CMT présentent des signes pyramidaux de sévérité variable.Les formes avec paraparésie spastique ont été désignées commeHMSN de type V dans la classification de Dyck. D’autres famillesde CMT avec signes pyramidaux modérés sans paraparésiespasmodique ont été décrites par Harding et Thomas. [40] Leur modede transmission est variable. Les études de génétique moléculaireont montré que ces affections étaient distinctes des CMT2. Aucunlocus n’a, pour l’instant, été identifié.

ATROPHIE DE CHARCOT-MARIE-TOOTH AVECATROPHIE OPTIQUE, RÉTINITE PIGMENTAIRE

OU SURDITÉ

Plusieurs familles associant une atrophie optique, une atrophiejambiopéronière et des pieds creux ont été rapportées. D’autres ontsignalé l’association d’une atrophie jambiopéronière et d’une rétinitepigmentaire ou d’une surdité dans quelques familles ne présentantpas de trouble du métabolisme de l’acide phytanique. [30]

NEUROPATHIE À AXONES GÉANTS

Il s’agit d’une pathologie des filaments intermédiaires auxquelsappartiennent les neurofilaments. De transmission autosomiquerécessive, elle se traduit par une atteinte neurologique périphériqueet centrale. Elle débute dans la petite enfance par une neuropathie àprédominance motrice, révélée par un retard des acquisitionsmotrices ou des troubles de la marche, avec instabilité et déficitmoteur distal. Chez ces patients, l’aspect crépus et pâle des cheveux,caractéristique, fait évoquer le diagnostic. L’évolution est marquée,d’une part, par l’aggravation du tableau neurogène périphérique,avec perte de l’autonomie à la marche entre 8 et 15 ans, possibilitéde déformations squelettiques et d’autre part, par l’apparition designes neurologiques centraux dominés par une ataxie cérébelleuse,un syndrome pyramidal, une dysarthrie et un retard mental. L’âgede décès est précoce, souvent avant 20 ans. L’imagerie par résonancemagnétique (IRM) cérébrale en séquence pondérée T2 peut montrerdes anomalies de la substance blanche sus-tentorielle et du cervelet.L’examen électrophysiologique témoigne d’une axonopathie sévère.Au plan morphologique, le diamètre du nerf est normal. La densitédes fibres myélinisées est réduite. L’anomalie la plus caractéristiqueest l’élargissement segmentaire paranodal du diamètre de certainsaxones myélinisés ou non, souvent entourés d’une proliférationschwannienne (Fig. 3). En ME, une accumulation compacte deneurofilaments est observée au sein des élargissements axonauxmais aussi dans les cellules de Schwann, les cellules endothéliales etles fibroblastes. L’affection localisée en 16q24.1 (GAN-1) esthomogène sur le plan génétique. Des familles de différentes originesou avec variations phénotypiques, comme l’absence de cheveuxcrépus, sont liées au même locus. [33] Enfin, le gène d’une protéinedénommée gigaxonine a été impliqué avec la mise en évidence demutations homozygote ou hétérozygote double, chez des patients. [9]

La gigaxonine a une expression ubiquitaire. Elle appartient à la

Figure 2 Microscopie électronique : fragment biopsique de nerf saphène externed’une jeune patiente atteinte d’une forme autosomique récessive d’acropathie ulcéro-mutilante. Peuvent être notées l’absence de fibres myéliniques sur ce champ et la raré-faction considérable des fibres amyéliniques (A) dont beaucoup sont remplacées par despoches de collagène (P). 1 µ = 1 µm.


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famille des protéines de type « BTB/kelch ». Ces motifs sontassemblés en une structure hélicoïdale impliquée dans lamaintenance et la modulation du cytosquelette, souvent par le biaisd’interaction avec l’actine.

MALADIE DE FRIEDREICH

La maladie de Friedreich est la plus fréquente des ataxieshéréditaires à transmission autosomique récessive, dont laprévalence est estimée à 1/50 000 et le taux d’hétérozygote dans lapopulation générale proche de 1 %. L’atteinte neurogènepériphérique est au premier plan de l’atteinte clinique, souventprécoce. [38] Il s’agit d’une neuropathie sensitive par atteinte desgrosses fibres, responsable d’une ataxie sensitive, d’une aréflexiediffuse, d’une abolition du sens de position des segments demembres, d’une perte de la sensibilité vibratoire et d’une extensionprogressive des troubles de perception du tact épicritique, selon unmode longueur-dépendant. La sensibilité thermoalgique estrespectée. L’examen électrophysiologique montre une atteinteaxonale sensitive avec diminution ou abolition précoces despotentiels sensitifs alors que les vitesses de conduction sontnormales ou modérément ralenties. Sur les biopsies de nerfssensitifs, la densité des grosses fibres myélinisées est extrêmementréduite, tandis que celle des fibres myélinisées de petit calibre et defibres amyéliniques est normale. Un faible pourcentage de fibres endégénérescence wallérienne et un aspect gracile des fibres restantestémoignent de lésions axonales précoces associées à un phénomènede dégénérescence axonale rétrograde de type « dying back ». [89]

L’anomalie moléculaire causale est une expansion homozygote detriplets nucléotidiques GAA dans l’intron 1 du gène de la frataxine(9q13-21), chez 96 % des patients. [12] Moins de 5 % des patients ontune mutation ponctuelle du gène FRDA sur un des allèles. Lafrataxine est une protéine mitochondriale, impliquée dans lemétabolisme du fer. Une corrélation entre le nombre de GAA duplus petit allèle et l’âge d’apparition et l’évolution des principauxsymptômes a été montrée dans plusieurs études. [24] L’identificationde l’anomalie moléculaire a permis d’élargir le spectre clinique de lamaladie, en montrant que quelques cas ont un début tardif, au-delàde 50 ans. Elle offre également la possibilité de diagnostics prédictifsdans le cadre de conseil génétique.

NEUROPATHIE ASSOCIÉE AUX ATAXIES CÉRÉBELLEUSESAUTOSOMIQUES RÉCESSIVES AVEC APRAXIE

OCULOMOTRICE

Ce groupe d’affections autosomiques récessives, d’individualisationrécente, comprend au moins deux entités génétiques distinctes.L’ataxie avec apraxie oculomotrice de type 1 (AOA1) est caractériséepar une ataxie cérébelleuse précoce, une apraxie oculomotrice, unretard intellectuel et une neuropathie sensitivomotrice axonale,modérée à sévère avec parfois aspect de type CMT. Une

hypoalbuminémie et une hypercholestérolémie sont souventassociées. Des mutations du gène de l’aprataxine (9p13) ontrécemment été mises en évidence dans ces formes. [65] La fonction decette protéine, d’expression ubiquitaire, n’est pas connue. Dansl’AOA de type 2 (9q34), le phénotype clinique est similaire, avecélévation des taux d’alphafœtoprotéine. [70] Le gène n’a pas encoreété identifié.

NEUROPATHIE ET ATAXIES CÉRÉBELLEUSESDOMINANTES

Une neuropathie peut aussi s’intégrer dans le cadre des ataxiescérébelleuses à transmission autosomale dominante (ADCA). Dansce groupe d’affections très hétérogènes sur le plan clinique etgénétique, l’atteinte nerveuse périphérique est axonale sensitive ousensitivomotrice, parfois seulement infraclinique. Elle s’observesurtout dans les ADCA de type I de la classification de Harding etparaît plus fréquente dans les SCA2 (80 %) que dans les SCA1 et 3,liés à une expansion anormale de triplets CAG. [54] Dans d’autresaffections héréditaires plus rares, comme les anomalies de réparationde l’ADN (cf. infra), la neuropathie sensitive est au second plan dutableau clinique largement dominé par l’ataxie.

Neuropathies métaboliques familiales

LIPIDIQUE

¶ Maladie de Refsum

Cette affection rare fut décrite en 1946 par le Norvégien SigvaldRefsum, sous le nom de « Heredopathia atacticapolyneuritiformis ». [83] Le lien fut ensuite établi entre lasymptomatologie clinique et l’accumulation intratissulaire d’unacide gras à longue chaîne, l’acide phytanique. Plus tard, il futmontré que :

– cette accumulation résulte d’un déficit de l’alphaoxydation del’acide phytanique ;

– le site de cette cascade enzymatique, récemment identifiée, estperoxysomal ;

– le substrat de la réaction d’alphaoxydation est le phytanoyl CoA,métabolite de l’acide phytanique et l’enzyme déficiente la phytanoylCoA hydroxylase.Actuellement, le diagnostic de maladie de Refsum est retenu sur lacombinaison d’arguments cliniques, biochimiques et génétiquesmoléculaires. [108]

Aspects cliniques

L’âge de début des symptômes se situe en moyenne autour de20 ans, mais peut varier de l’enfance à la quatrième décennie.L’association de quatre éléments cliniques oriente le diagnostic :rétinite pigmentaire, neuropathie périphérique, ataxie ethyperprotéinorachie. La rétinite pigmentaire est constante. Lesymptôme le plus précoce en est l’héméralopie, difficile à mettre enévidence chez l’enfant. L’électrorétinogramme est alors utile pourconfirmer la rétinite. Plus tard, un rétrécissement concentrique duchamp visuel apparaît, aboutissant au maximum à une visiontubulaire. L’aspect ophtalmoscopique est celui d’une rétinite« poivre et sel ». D’autres complications ophtalmologiques telles uneatrophie optique, une cataracte et des opacités du vitré contribuentà la baisse de l’acuité visuelle. L’atteinte neurogène périphérique estsouvent retardée. Elle débute par l’installation symétrique d’undéficit et d’une amyotrophie distale des membres inférieurs.L’évolution, dans l’ensemble lentement progressive, peut se faireinitialement par poussées, parfois favorisée par un amaigrissement,un stress, une affection intercurrente, avec rémission spontanée. Elleest marquée par une extension de l’atteinte motrice et l’abolition desréflexes ostéotendineux. Les troubles sensitifs sont fréquents et

Figure 3 Neuropathie à axones géants (cliché du Dr Mallecourt) : importante aug-mentation du diamètre de l’axone géant (flèche). Celui-ci est démyélinisé et les fila-ments du cytosquelette sont désorganisés.


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prédominent sur les modalités proprioceptives. De gros nerfs sontparfois palpables. L’ataxie cérébelleuse, soulignée dans les premièresobservations, est en fait inconstante ou d’apparition tardive.L’hyperprotéinorachie est franche (> 1 g l–1), quasi constante.D’autres symptômes, inconstants, comme une anosmie, une surditéprogressive par atteinte cochléaire peuvent apparaître précocement.Des troubles du rythme et de la conduction cardiaque ou descardiomyopathies peuvent être à l’origine de mort subite chez lessujets jeunes. Des anomalies squelettiques comme desmalformations des métatarsiens, des pieds creux ou des orteils enmarteau sont présentes dans la moitié des cas. Enfin des anomaliescutanées allant d’une simple sécheresse de peau à l’existence d’uneichtyose majeure ont été décrites surtout chez les sujets jeunes. Lesétudes électrophysiologiques et morphologiques témoignent ducaractère démyélinisant de la neuropathie avec lésions comparablesà celles rencontrées dans les neuropathies hypertrophiquesfamiliales.

Aspects biochimiques, traitement

Le rôle pathogène de l’acide phytanique a été démontré. Il s’agitd’un produit de dégradation du phytol, dont l’origine estessentiellement exogène. Les produits laitiers et les graisses animalesen sont les principales sources. L’accumulation d’acide phytaniquerésulte d’un déficit de son métabolisme en acide pristanique, para-oxydation. La cascade et les enzymes de cette voie de dégradationsont maintenant bien identifiées, ainsi que sa localisationperoxysomale et non mitochondriale comme initialement rapporté.Le substrat de la réaction d’alphaoxydation est un métabolite del’acide phytanique, le phytanoyl CoA. Ce dernier est transformé en2-hydroxyphytanoyl-CoA par la phytanoyl CoA hydroxylase.L’élévation du taux plasmatique d’acide phytanique a été démontréechez la totalité des patients atteints de maladie de Refsum et il n’estpas décrit de faux négatifs. Ce dosage constitue donc un bonélément de surveillance du traitement. En revanche, il n’est passpécifique du diagnostic puisqu’un taux élevé d’acide phytaniquepeut être observé dans d’autres déficits de la biogenèseperoxysomale, comme le syndrome de Zellweger,l’adrénoleucodystrophie néonatale et une forme rare dechondrodysplasie de l’enfant. Le taux d’acide phytanique devradonc être interprété en fonction du tableau clinique. Il sera complétépar un dosage de l’activité de l’a-oxydation de l’acide phytaniquesur culture de fibroblastes cutanés, effondrée en cas de maladie deRefsum, et par la mesure de l’activité de la phytanoyl CoAhydroxylase et des autres enzymes impliquées dans la cascade d’a-oxydation qui permettent la distinction avec d’autres affectionsperoxysomales. [108] L’étude moléculaire des gènes récemmentimpliqués dans la maladie de Refsum complétera la démarchediagnostique.

Le pronostic autrefois catastrophique de l’affection a été transformépar le traitement. Celui-ci repose sur un régime strict, pauvre enacide phytanique et en phytol, avec apport calorique normal. Ilpermet la stabilisation, parfois même une récupération des signesneurologiques, à l’exception des signes visuels et auditifs, et prévientla survenue de poussées évolutives. Des plasmaphérèses permettantde réduire plus rapidement la concentration d’acide phytaniquepeuvent être utilisées en complément des mesures diététiques,surtout lors des poussées évolutives. D’autres thérapeutiques sont àl’étude comme l’administration de substrats contenant des acidesaminés modifiés permettant de sauvegarder l’activité de laphytanoyl CoA hydroxylase mutée. [67]

Épidémiologie et génétique

La transmission de la maladie de Refsum est autosomique récessive.Sa prévalence est plus élevée dans les pays scandinaves, l’Irlande etle nord de la France, avec un fort taux de consanguinité chez lesparents des sujets atteints. Les données récentes montrent quel’affection est génétiquement hétérogène. Des mutations du gène dela phytanoyl CoA hydroxylase (10p13) ont été rapportées. [49] Parailleurs, des anomalies du gène PEX7 codant pour un récepteur

peroxysomal, impliqué dans la chondrodysplasie rhizoméliquepunctata, ont aussi été identifiées chez des patients porteurs d’unphénotype de maladie de Refsum. [108]

¶ Maladie de Fabry

Il s’agit d’une affection liée à l’X, caractérisée par l’accumulationtissulaire de céramide-trihexosides (CTH) chez les hommes atteintset, à un moindre degré, chez les femmes conductrices. Elle estsecondaire à un déficit en a-galactosidase A, enzyme lysosomale,dont le gène est localisé en Xq22.1. [10] L’accumulation des CTH dansles neurones des ganglions rachidiens postérieurs et du systèmenerveux autonome est à l’origine du tableau de « neuronopathie »sensitive hyperalgique et végétative, caractéristique de l’affection. Ilse traduit par des douleurs et des acroparesthésies distales desmembres, d’intensité atroce, évoluant par accès, parfois déclenchéesà l’effort et accompagnées d’un train fébrile, de douleurs viscérales,d’une hypohydrose avec hyposialorrhée, hypolacrymie et desépisodes subocclusifs intestinaux. Les biopsies nerveuses montrentune raréfaction élective des fibres myélinisées de petit calibre et, enmicroscopie électronique, des fibres amyéliniques, avec présenced’inclusions lysosomales glycolipidiques lamellaires, caractéristiquesdans les fibroblastes, les cellules périneurales et endothéliales descapillaires endoneuraux, épargnant les cellules de Schwann [103]

(Fig. 4). Les autres manifestations cliniques de l’affection associentde façon variable :

– des lésions cutanées caractéristiques, de topographiepériombilicale, inguinoscrotale, des muqueuses, et sous-unguéales àtype d’angiokératomes et de télangiectasies ;

– une dystrophie cornéenne quasi constante, parfois une cataractecapsulaire postérieure ;

– une néphropathie glomérulaire précoce, avec protéinurie pouvantévoluer jusqu’à une insuffisance rénale terminale qui grève lepronostic vital ;

– des manifestations cardiaques incluant des modifications ECGtémoins de troubles du rythme ou conductifs, une intoléranced’effort, des ischémies ou infarctus myocardiques, unecardiomyopathie hypertrophique ;

– des infarctus cérébraux de taille limitée résultent del’accumulation de glycolipides dans les parois des petites artères. Ilssont à l’origine d’événements neurologiques vasculaires transitoiresou constitués, itératifs. L’importance de ces lésions vasculaires seravisualisée sur l’IRM cérébrale ;

– plus rarement, une atteinte respiratoire obstructive de survenuetardive. Les hommes, hémizygotes, ont un tableau clinique complet,débutant dans l’enfance ou l’adolescence. L’évolution en l’absencede traitement se fait vers le décès, en moyenne vers 40 ans.

Figure 4 Maladie de Fabry. Coupe semi-fine illustrant la présence d’inclusionsspécifiques dans les cellules des parois vasculaires du périnèvre et de l’endonèvre (V) etdes cellules périneurales (P). Les fibres myéliniques sont normales, à part de rares grou-pements de régénérations.


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Chez les femmes hétérozygotes, le tableau clinique est souvent plusfruste, avec une neuropathie douloureuse, des opacités cornéennesfréquentes, éventuellement associées aux autres manifestationsviscérales, en arrière-plan. Le diagnostic repose sur la démonstrationd’une réduction de l’activité de l’alpha-galactosidase A sur culturesde fibroblastes ou de lymphocytes. L’activité enzymatique peut,cependant, rester normale chez les femmes conductrices. Lesbiopsies de peau ou de nerf permettront de visualiser les inclusionstypiques. L’analyse moléculaire du gène de l’alpha-galactosidase Apeut aussi être utile au diagnostic. Les mutations ponctuelles fauxsens ou non sens sont les plus fréquentes, ainsi que des délétions etduplications partielles. Il s’agit fréquemment de mutations« privées ». [5] Un diagnostic prénatal peut être proposé pour lesfœtus à risque, de sexe masculin. Il repose sur la mise en évidencedu déficit enzymatique dans les cellules fœtales obtenues paramniocentèse ou biopsie de trophoblaste. Récemment,l’administration intraveineuse à forte dose d’« agalsidase alpha »,analogue de synthèse de l’a-galactosidase A a montré son efficacitésur les principales atteintes systémiques de l’affection et sa bonnetolérance chez les patients. [31] Enfin, la thérapie génique représenteun autre espoir important de traitement de ces maladies desurcharge en glycosphingolipides.

¶ AbêtalipoprotéinémieL’abétalipoprotéinémie ou maladie de Bassen-Kornzweig [113] est uneaffection autosomique récessive, caractérisée par l’absenced’apolipoprotéine B, transporteuse des lipides du foie ou del’intestin vers la circulation générale. Il en résulte un taux très basen lipoprotéine de basse densité (low density lipoprotein [LDL] et verylow density lipoprotein [VLDL]) et une accumulation lipidique dansle foie et les entérocytes, responsable d’un syndrome demalabsorption intestinale. La prévalence de cette affection est plusélevée dans la population juive ashkénaze. Dès les premières annéesde vie, diarrhée et stéatorrhée sont au premier plan, mais les signesdigestifs peuvent s’amender avec l’âge. Le tableau neurologique,d’installation plus tardive, est voisin de celui de la maladie deFriedreich. Une rétinite pigmentaire et la présence d’acanthocytesdans le sang peuvent s’y associer. La concentration des lipidesplasmatiques est constamment basse, particulièrement le taux decholestérol. Dans le plasma, outre une carence en vitamine E, onconstate l’absence de prébêta et de bêtalipoprotéines ainsi que dechylomicron, LDL et VLDL. Le taux de high density lipoprotein (HDL)est normal. Un régime pauvre en graisses et l’administration devitamines A et E permettent de prévenir ou de stabiliser lesanomalies neurologiques.

¶ Hypoalphalipoprotéinémie familiale ou maladiede TangierIl s’agit d’une affection de transmission autosomale récessive, due àun déficit en lipoprotéines de hautes densités (HDL), avecaccumulation d’esters de cholestérol dans les macrophages. [113] Lessignes cliniques débutent chez l’enfant ou l’adulte. Ils associent unehypertrophie amygdalienne avec enduit jaunâtre ou orangécaractéristique et fréquemment une hépatosplénomégalie et desadénopathies. Des opacités cornéennes peuvent être à l’origine d’unebaisse d’acuité visuelle, enfin une atteinte coronarienne précoce estfréquente. L’atteinte neurogène périphérique est rapportée dans prèsd’un tiers des observations. [113] Il peut s’agir d’une neuropathiesymétrique, d’évolution progressive, avec atteinte sensitiveproximale dissociée de type « pseudosyringomyélique » et déficitmoteur amyotrophiant de la région cervicofaciale et de la partiedistale des membres supérieurs. Dans d’autres cas, le tableau estcelui d’une neuropathie multifocale asymétrique, évoluant parpoussées, rémittentes. [80] Sur les biopsies de nerf, il existe uneaccumulation lipidique dans les cellules de Schwann et une perteaxonale prédominant sur les petites fibres myélinisées et les fibresamyéliniques. [ 8 0 ] Les dosages sériques montrent unehypocholestérolémie et un taux de HDL effondrés. Des mutationsdu gène ABC1 (ATP-binding cassette transporter 1) localisé en9q22q31 ont été identifiées par plusieurs équipes, dans cette affection

et chez des sujets ayant un déficit familial, autosomique dominant,en HDL. [6] Ce gène code pour une protéine de transport ayant unrôle clé dans la régulation du métabolisme de HDL et du cholestérolintracellulaire.

¶ Leucodystrophie métachromatique

La leucodystrophie métachromatique est caractérisée d’une part, parl’existence d’une démyélinisation diffuse à la fois centrale etpériphérique et, d’autre part, par l’accumulation desulfogalactosylcéramide, lipide constituant de la myéline. Cetteaccumulation est secondaire à un déficit enzymatique enarylsulfatase A. La symptomatologie peut apparaître à des âgesdifférents de la vie, avec un mode de présentation variable. [98]

Forme infantile (maladie de Scholz-Greenfield)

C’est de loin la plus fréquente, elle survient après un développementpsychomoteur normal pendant la première année de vie. Larégression motrice se fait par étapes, atteignant successivement lastation debout, assise et le port de la tête. L’association de signesd’atteinte neurogène périphérique et de signes pyramidaux estévocatrice. Les fonctions cognitives sont longtemps préservées.L’évolution est constamment fatale.

Forme juvénile

Elle survient entre 5 et 10 ans. Les signes initiaux sont fréquemmentun fléchissement intellectuel avec baisse du rendement scolaire,voire des crises convulsives inaugurales. Les signes moteurs sontplus tardifs. L’issue fatale est constante à un âge plus ou moinsavancé, en fonction de l’âge de début des symptômes.

Forme adulte

Elle débute au cours de la deuxième décennie. Les symptômesrévélateurs sont variables. Il s’agit souvent d’une détériorationintellectuelle ou de troubles du comportement ou de la personnalité.L’association à des signes neurologiques centraux pyramidaux,cérébelleux ou même dystoniques oriente le diagnostic. Mais c’estsurtout la présence d’une atteinte du système nerveux périphériquequi est évocatrice. Ces formes évoluent plus lentement mais sontconstamment fatales. L’atteinte du nerf périphérique est constante,dominée par des lésions de démyélinisation segmentaire, avecparfois proliférations schwanniennes en « bulbes d’oignons » lorsquel’évolution est prolongée. Des granules métachromatiques, témoinsde la surcharge en sulfatides et caractéristiques de l’affection sontprésents dans les macrophages et les cellules de Schwann. Sur leplan génétique, la transmission de l’affection est autosomiquerécessive. Le gène de l’arylsulfatase est localisé en 22q. Le phénotypedépend de l’activité résiduelle enzymatique.

¶ Galactocéramidose ou Maladie de Krabbe

C’est une affection rare, de transmission autosomique récessive,caractérisée par une déficience en galactosyl-céramide-bêtagalactosidase, enzyme lysosomale. [98] Les symptômes débutentpendant la première année de vie avec des troubles digestifs et unerégression des acquisitions motrices. L’évolution, fatale en quelquesmois, se fait vers une rigidité de décérébration, une surdité et unecécité. Une atteinte périphérique sensitivomotrice de typedémyélinisant associée à des pieds creux et surtout à unetétraparésie spastique peut révéler des formes d’apparition plustardive débutant, en règle, avant l’âge de 5 ans. Ces formes sontd’évolution prolongée, parfois jusqu’à l’âge adulte, avec ou sansdétérioration intellectuelle. L’IRM objective une démyélinisationprédominant dans les régions périventriculaires. L’atteinte du nerfpériphérique est constante, marquée par une démyélinisationsegmentaire prédominante, une dégénérescence axonale, une fibroseendoneurale. L’étude en microscopie électronique révèle desinclusions anormales dans les cellules de Schwann et lesmacrophages. Le déficit enzymatique est détecté sur les leucocytesou sur une culture de fibroblastes, provenant de biopsie cutanée. De


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nombreuses mutations du gène de la cérébroside bêtagalactosidase(14q31) sont décrites. Les corrélations phénogénotypiques restentmal définies. [111]

¶ Adrénoleucodystrophie, adrénomyéloneuropathie

Cette affection récessive liée à l’X est caractérisée par l’accumulationd’acides gras à très longues chaînes (AGTLC). [66] Il s’agit d’unemaladie de la substance blanche associée à une insuffisancesurrénale. L’adrénomyéloneuropathie est la forme classique del’homme adulte, débutant au cours de la troisième ou de laquatrième décennie. Elle associe une paraparésie spastique, uneatteinte neurogène périphérique axonodémyélinisante, parfoisuniquement infraclinique. Celle-ci se traduit morphologiquementpar une perte en fibres myéliniques avec aspects en « bulbesd’oignons » et phénomène de démyélinisation-remyélinisationchronique. L’insuffisance corticosurrénalienne et testiculaire estinconstante, parfois isolée, mais sera systématiquement recherchée.La moitié des patients ont une atteinte cognitive sur les testsneuropsychologiques. L’IRM cérébrale montre des anomalies de lasubstance blanche dans la moitié des cas, qui aurait une valeurpronostique pé jorative. Les femmes hétérozygotes sontsymptomatiques dans près de 20 % des cas, en raison del’inactivation aléatoire d’un des chromosomes X. Leursymptomatologie est généralement plus tardive et moins sévère. Lediagnostic repose sur l’accumulation tissulaire (fibroblastes cutanés)et l’élévation, dans le sérum, des AGTLC. Cependant, de fauxpositifs peuvent être observés en particulier dans d’autres affectionsperoxysomales. Le dosage des AGTLC dans le sérum permet ladétection de 90 % des hétérozygotes. [66] Le gène (Xq28) contient10 exons et code la protéine ALD, membre de la famille destransporteurs de type ABC. De très nombreuses mutations sontdécrites, incluant de larges délétions du gène. [66] Ainsi, le diagnosticmoléculaire complétera le dosage biochimique pour le dépistage deshétérozygotes. La place de la greffe de moelle osseuse chez lespatients ayant une atteinte cognitive débutante et des anomalies dela substance blanche sur l’IRM reste à préciser.

¶ Maladie de Niemann-Pick

Il s’agit d’un groupe de quatre affections. Le type I (type A deCrocker) ou type infantile associe une hépatosplénomégalie qui sedéveloppe pendant la première année de la vie, une détériorationintellectuelle, des taches rétiniennes rouge cerise, parfois des criseset une neuropathie périphérique. La biopsie nerveuse montre desinclusions schwanniennes typiques. [56] L’affection est associée àl’accumulation de sphyngomyéline dans différents tissus en rapportavec un déficit en sphyngomyélinase à transmission autosomiquerécessive dont le diagnostic prénatal est possible.

¶ Autres affections héréditaires du métabolismelipidique

Il existe d’autres affections héréditaires du métabolisme lipidiquedans lesquelles peuvent s’observer, en règle au second plan, desmanifestations centrales, des anomalies des nerfs, telle laxanthomatose cérébrotendineuse, le déficit en céramides, lesgangliosidoses et la lipomatose multisystémique, que nous nepouvons développer ici. [98]

PORPHYRIE AIGUË INTERMITTENTEET AMYLOSE FAMILIALE

La porphyrie aiguë intermittente et l’amylose familiale sontégalement des étiologies possibles des neuropathies familiales.

AFFECTIONS LIÉES À UNE ANOMALIEDE « RÉPARATION » DE L ’ACIDE

DÉSOXYRIBONUCLÉIQUE

Il s’agit d’un groupe d’affections autosomales récessives, regroupantle syndrome de Cockayne, l’ataxie–télangiectasie et le xeroderma

pigmentosum. Elles ont en commun l’existence d’anomalies deréparation ou de réplication de l’ADN provoquées par desrayonnements ultraviolets ou certains agents chimiquescarcinogènes.

¶ Syndrome de Cockayne

Une atteinte neurologique périphérique de type démyélinisant estfréquente au cours de ce syndrome qui associe par ailleurs un retardde croissance, une microcéphalie, une progérie, une rétinitepigmentaire, une surdité, une photosensibilité et un retard mental.

¶ Ataxie-télangiectasie

Cette affection débute souvent avant l’âge de 10 ans et associe uneataxie cérébelleuse, une apraxie oculomotrice, des télangiectasiescutanées et conjonctivales. Plus tardivement apparaissent desmouvements choréoathétosiques et une atteinte neurogènepériphérique sensitivomotrice avec troubles proprioceptifs etaréflexie. Les potentiels sensitifs sont diminués ou absents tandisque les VCN sont modérément diminuées. La perte en fibresprédomine sur les fibres myélinisées de gros calibre. [98] Unehypersensibilité cellulaire aux radiations ionisantes, une fragilitéchromosomique et un taux élevé d’alphafœtoprotéine circulante sontassociés au tableau clinique. Enfin des troubles dysimmunitaireshumoraux et cellulaires sont responsables de la prévalence élevéed’infections respiratoires et cutanées ou de prolifération lymphoïdesmalignes chez ces enfants. Le gène ATM (11q23) est très grand,contenant 66 exons. [90] Il code pour une protéine de la famille desphosphatidylinositol 3-kinase dont la fonction n’est pas connue. Lamajorité des patients ont un taux de protéine ATM faible ou nul,mesuré par western-blot, dans les lymphocytes circulants. Ce dosageest utilisé à visée diagnostique.

¶ Xeroderma pigmentosum

L’expression clinique du xeroderma pigmentosum estessentiellement cutanée avec anomalies de pigmentation, decicatrisation, ou développement de carcinomes induits par lesexpositions au soleil. Certaines formes comportent desmanifestations neurologiques avec hypo- ou aréflexie isolée ouassociée à des signes d’atteinte du système nerveux central commeun retard mental avec microcéphalie, une ataxie cérébelleuse, descrises convulsives, une dystonie. Les anomaliesélectrophysiologiques et morphologiques sont de type axonal etprédominent sur les fibres sensitives avec perte des fibresmyélinisées de gros calibre. [104]

NEUROPATHIES DES AFFECTIONS MITOCHONDRIALES

Le terme d’affections mitochondriales est utilisé pour désigner desmaladies plurisystémiques liées à une atteinte structurelle et/oufonctionnelle des mitochondries. Leur expression clinique estpolymorphe comprenant des manifestations neurologiques centraleset périphériques. Une neuropathie périphérique symptomatique estreconnue dans environ 20 % des cas. [98] Dans certains cas, laneuropathie fait partie des critères diagnostiques du syndromecomme dans les « neuropathie-ataxie-rétinite pigmentaire » (NARP),caractérisées par une atteinte sensitive, le mitochondrialneurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE), où l’atteintesensitivomotrice, parfois sévère, est constamment associée à desmanifestations de pseudo-obstruction intestinale qui domine letableau clinique, ou la maladie de Madelung où la neuropathies’associe à une lipomatose multiple. Une neuropathie parfoisseulement infraclinique peut aussi s’associer à d’autres affectionsmitochondriales comme le syndrome de Kearnes-Sayre (KSS), lemitochondrial encephalopathy lactis acidosis stroke (MELAS), lemyoclonus-epilepsy-ragged red fibbers (MERRF), l’ophtalmoplégiechronique externe progressive (CPEO), la maladie de Leber (LHON)ou le syndrome de Leigh. [68] Les anomalies morphologiques du nerfpériphérique sont peu documentées, mais des anomaliesmitochondriales quantitatives et qualitatives ont été observées dans


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les cellules de Schwann. [98] Sur le plan génétique, on différencie,d’une part, les syndromes dus à des délétions multiples de l’ADNmitochondrial comme le KSS, le CPEO, le MNGIE. Ces affectionssont sporadiques ou transmises selon un mode mendélienautosomique dominant ou récessif. Elles sont liées à des anomaliesde gènes nucléaires. Dans ce cadre, il a été montré récemment quele MNGIE est la conséquence d’anomalies récessives du gène de lathymidine phosphorylase, enzyme impliquée dans les mécanismesde réparation de l’ADN. [71] D’autres syndromes sont dus à desmutations ponctuelles de l’ADN ou de l’ARN de transfertmitochondrial, comme le MELAS, le MERRF, le LHON ou le NARPet sont de transmission exclusivement maternelle. [68]

Conclusion

Il est évidemment impossible d’être exhaustif dans l’exposé desneuropathies héréditaires de par leur diversité, et qui plus est, d’êtretout à fait à jour dans l’énumération des données si rapidement

évolutives de génétique moléculaire dans ce domaine. Pour le clinicien,plusieurs problèmes peuvent se poser en pratique dans l’identificationdu caractère héréditaire d’une neuropathie et de sa cause. S’il est certainque l’identification de certaines affections est d’un intérêt primordial,d’autres ne présentent qu’un intérêt documentaire sans conséquencespratiques. Le bénéfice pour le patient, direct par des mesuresthérapeutiques ou indirect par le conseil génétique, doit guider ladémarche du clinicien, avant de confier le prélèvement d’ADN aulaboratoire compétent. Ici se trouve posé un autre problème qui est celuiprécisément de trouver le laboratoire compétent pour la maladie encause. Vu la diversité des affections et des gènes en cause, aucunlaboratoire ne peut prendre en charge de façon satisfaisante toutes lesrecherches nécessaires. Force est donc, pour le clinicien, de se renseigneravant de procéder à ces tests. Par la suite se posera le problème du rendudu résultat et du conseil génétique, voire du diagnostic prénatal danscertains cas, ce qui nécessitera de multiples précautions, et en pratiqueune structure hospitalière comportant neurologue, psychologue etpsychiatre habitués à gérer ces problèmes.

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neuropathies héréditaires

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