Chers actionnaires,

En ce début d’année, je suis heureux de vous retrouver à l’occasion de la troisième édition de la Lettre aux actionnaires CARMAT*. 2012 aura été une année intense, où nous avons mené en parallèle de nombreuses

activités essentielles au projet. Nous espérons que cette Lettre vous permettra d’appréhender la diversité de ces activités et des talents qui sont associés dans la poursuite de ce projet unique.

Nous vous proposons ainsi un entretien avec le professeur Daniel Duveau, Directeur Médical de l’Institut du Thorax et Professeur de Chirurgie Thoracique et Vasculaire à l’Hôpital Nord Laennec du Centre Hospitalier Universitaire de Nantes. Le professeur Duveau a accompagné toute l’évolution des systèmes d’assistance circulatoire et des cœurs artificiels depuis 30 ans : il est reconnu mondialement comme un expert du domaine. Ses conseils et son soutien ont été inestimables pour la validation des algorithmes de régulation médicale et dans la mise en œuvre du protocole de validation in-vivo, en collaboration avec ONIRIS, l’École Nationale Vétérinaire de Nantes.

CARMAT a adopté le modèle d’intégration de l’aéronautique basé sur la coordination d’un nombre important de fournisseurs et de prestataires. Dans cette optique, il a fallu intégrer dans la chaîne de valeur un grand nombre de fournisseurs et les former au respect de normes encore plus rigoureuses que celles de l’aéronautique. Cela impliquait parfois des essais et des ajustements, générateurs de délais. C’est pourquoi il nous a semblé nécessaire de

reconnaître un partenaire exemplaire, une PME française qui nous a toujours soutenus depuis les premières maquettes du groupe moto-pompe il y a 12 ans, la société Vignal-Artru Industries. Son Président Directeur Général, M. Laurent Le Portz, détaille pour nous la collaboration de long terme entre nos deux sociétés.

Enfin, le projet de cœur artificiel CARMAT propose de nombreuses innovations de rupture comme l’utilisation de tissus biologiques et l’auto-adaptation aux besoins physiologiques du patient. Cette dernière caractéristique repose sur des logiciels embarqués extrêmement sophistiqués, considérés comme des dispositifs médicaux à part entière dans la mesure où ils sont vitaux pour le patient. Nous souhaitions reconnaître dans cette lettre le travail considérable de notre équipe de développement logiciel.

Notre projet évolue et franchit chaque jour des étapes techniques et réglementaires supplémentaires qui nous rapprochent de la 1ère implantation sur l’homme. Au nom de l’équipe CARMAT, je remercie tous les actionnaires de leur confiance, de leur patience et de leur soutien. Je vous souhaite une excellente année 2013 et vous donne rendez-vous dans la quatrième édition de notre lettre, ainsi qu’au fil des prochains communiqués de la Société.

Marcello ConvitiDirecteur général

* Les lecteurs sont invités à se référer à la Note de mise en garde présente dans les communiqués de la société

lettreN°3 - janvier 2013

Le mot du Directeur Général

Faits marquants du 2nd semestre 2012

Le mot du Directeur Général p.1Le groupe moto-pompe de CARMAT en chiffres p.1Faits marquants du S2 2012 p.1Focus sur le partenariat clinique p.2Focus sur le modèle industriel p.3Focus sur le développement logiciel p.2-3CARMAT et la Bourse p.4CARMAT dans la presse p.4Agenda financier p.4Les actionnaires ont la parole p.4

Sommaire

aux actionnaires

Juillet Résultats satisfaisants des tests in-vivo et résultats intermédiaires encourageants des tests d’endurance versés au dossier ANSM

Septembre Publication du document de référence 2011 Résultats semestriels 2012 faisant ressortir un niveau de trésorerie de 16,6 M€ à fin juin 2012

Octobre Participation au Symposium Franco-américain sur les Biotechnologies 2012 (FABS) à Nice Participation au Techno Collège du 26e Congrès Annuel de l’Association Européenne de

Chirurgie Cardio-Thoracique (EACTS) à Barcelone

Le groupe moto-pompe de CARMAT

Faits et chiffres

Véritable cœur du cœur CARMAT, il comprend 2 micro-actuateurs électro-hydrauliques asservis, qui déplacent un liquide d’actionnement qui lui-même déplace les membranes bio synthétiques.

Particularités :• 200 grammes• Jusqu’à 12 ans de fonctionnement en

continu • 7 ans de R&D (2001-2008) pour aboutir

au prototype final• Plus de 100 personnes, chercheurs,

techniciens, ingénieurs, et opérateurs ayant contribué au produit

• 10 sociétés* impliquées autour de CARMAT dans le développement, la mise au point, la validation et la production

* CARMAT remercie les partenaires OSEO (Dedienne Santé, Ireis et Vignal Artru Industries), les fournisseurs (Arnold Magnetics, Invibio, Matra Electronique, Mecaplast et Precilec) et les prestataires (LRA et Phimeca) pour leur contribution.

Le point de vue du clinicien : un dialogue passionnant entre technologie et physiologie

Focus sur le développement logiciel un entretien avec Mohamed-Tahar Zaghdoud, Responsable du pôle Logiciel de CARMAT

Quel est le logiciel utilisé par le cœur CARMAT ?Il faudrait plutôt parler des logiciels du système CARMAT, qui sont tous des développements spécifiques, répartis entre la prothèse implantable et les équipements externes. La première catégorie concerne les logiciels « embarqués »

directement dans la prothèse implantée, et qui la pilotent pour assurer le débit sanguin. Ce sont ces logiciels dont notre pôle est responsable. Le pôle Equipements développe les logiciels destinés aux équipements externes c’est-à-dire à la console utilisée

à l’hôpital et aux systèmes portables des patients. Ils permettent l’échange de données à distance ainsi que le paramètrage et l’affichage des alarmes.

A quoi servent ces logiciels embarqués ?Comme dans un ordinateur, il y a les logiciels qui pilotent les composants électroniques, puis les logiciels de contrôle de l’environnement matériel, équivalent d’un BIOS* et enfin les logiciels applicatifs qui assurent le pilotage de la prothèse, la régulation médicale. Les logiciels applicatifs suivent une logique incrémentale pour plus de sécurité. Par exemple, un logiciel assure un débit fixe défini par les médecins via la console externe. C’est le logiciel utilisé à l’implantation et c’est aussi celui qui prend la main en

cas de problème pour assurer un débit minimum. Un autre permet le téléchargement en fonctionnement de nouvelles fonctionnalités ou versions, comme par exemple, le logiciel permettant l’adaptation automatique aux besoins métaboliques du patient, sur la base des informations fournies par les capteurs, qui est téléchargé quand le patient quitte l’hôpital.

Ces logiciels assurent donc des fonctions critiques ?Ils assurent des fonctions vitales et d’ailleurs leur développement est extrêmement normé et contrôlé. Un logiciel destiné à être utilisé chez l’homme pour le diagnostic, le contrôle ou le traitement d’une maladie est considéré comme un dispositif médical à part entière et doit être développé selon la norme IEC 62304,

Un entretien avec le Pr Daniel Duveau, Directeur Médical de l’Institut du Thorax et Professeur de Chirurgie Thoracique et Vasculaire à l’Hôpital Nord Laennec du CHU* de Nantes.

Quand avez-vous entendu parler du projet CARMAT ?Il y a plus de 10 ans, durant une confé-rence du Pr Carpentier à la SFCTCV**.

J’avais toujours été attiré par l’utilisation d’éléments artificiels en chirurgie cardiaque pour réparer ou remplacer. Le Pr Carpentier m’a demandé de m’impliquer dans le Conseil Scientifique de CARMAT, et j’ai tout de suite accepté : une telle aventure ne se refuse pas ! Lorsque nous avons créé le programme de transplantation à Nantes en 1984, nous avons très vite été confrontés à l’inadéquation entre le nombre restreint de donneurs et les besoins en greffons. Nous nous sommes donc tournés vers des solutions permettant d’attendre la transplantation dans les meilleures conditions possibles. Dès 1986, nous avons utilisé les premiers ventricules artificiels, d’abord externes, puis implantés dans l’abdomen, 5 ou 6 ans plus tard.

Vous avez donc participé à toute l’évolution du secteur ?Oui et en 30 ans, il y a eu beaucoup de progrès. Au début, on implantait les dispositifs pour quelques semaines, 3 mois au plus. Aujourd’hui, les patients qui conservent leur système plus d’un an ne sont pas rares. On a aussi beaucoup appris dans la sélection des patients, pour obtenir de meilleurs résultats. Dans 70% des cas, l’insuffisance ne touche que le ventricule gauche, d’où le développement de nombreux systèmes d’assistance gauche uniquement, de plus en plus miniatures, facilement implantables et moins énergivores. Pour les 30% restants, les patients en insuffisance biventriculaire terminale, il n’existe actuellement qu’une solution – un cœur artificiel de technologie pneumatique, que nous avons été parmi les premiers à implanter à la fin des années 80. Mais ce système n’a pas évolué, il ne fournit pas de réponse à l’effort et est bruyant, à cause du compresseur. Dans les systèmes actuels, les complications sont assez nombreuses, puisque le sang circule dans des systèmes non biologiques, où il n’y a pas de cellules endothéliales. De plus, il est difficile d’optimiser le traitement anticoagulant. Avec le cœur CARMAT, on a une chance de réduire ces complications. C’est plus que plausible avec le recul et

l’expérience des valves biologiques Carpentier-Edwards. Naturellement, il y a toujours un risque, car ce n’est pas un organe humain, mais nous sommes confiants.

Comment avez-vous collaboré avec CARMAT ?Je n’ai pas participé à la conception ou au développement en amont du projet, mais à la validation des algorithmes de réponse physiologique et bien sûr à la validation in-vivo. C’était vraiment très intéressant : au tout début de la collaboration, les ingénieurs – venant essentiellement de l’aéronautique – ne connaissaient pas la physiologie cardiaque. Un cœur ne fonctionne pas vraiment comme une fusée. Par exemple, lorsqu’il y a une hémorragie, le cœur ne s’arrête pas, mais au contraire accélère pour continuer à fournir un débit approprié. De même, il faut toujours garder à l’esprit que c’est un patient qui va utiliser le système et vivre avec : il faut donc que tout soit pensé pour un non-spécialiste. Nous avons ainsi permis aux ingénieurs de rencontrer et de parler avec des malades de leur vie quotidienne, de leurs besoins (dormir, se doucher, s’habiller), de la manière dont ils utilisent les batteries, les alimentations, les alarmes etc.

Pouvez-vous nous parler de la validation in-vivo ?CARMAT a réalisé de nombreux tests sur bancs, mais à un moment, il faut passer à l’acte chirurgical. La validation in-vivo est un domaine dans lequel nous avons beaucoup d’expérience grâce à notre longue collaboration avec ONIRIS, l’École Nationale Vétérinaire de Nantes. Nous évoluons dans une vraie symbiose entre les équipes vétérinaires du Pr Gauthier et nos équipes chirurgicales. Les installations techniques et la motivation des équipes ont permis un rythme d’implantation soutenu, un animal par semaine, ce qui est une bonne performance à l’échelle française et certainement européenne. Nous avons ainsi effectué plusieurs séries d’implantation sur des veaux, d’une part pour répéter le geste chirurgical et d’autre part pour vérifier le fonctionnement de la prothèse. Bien que des implants animaux réussis ne soient pas une garantie absolue de

sécurité pour les premiers patients, la validation in-vivo, même de court-terme, contribue à rassurer les autorités réglementaires comme les cliniciens.

Êtes-vous prêts à implanter la prothèse CARMAT chez des patients ?Dès qu’on aura l’autorisation, bien sûr.

* Centre Hospitalier Universitaire** Société Française de Chirurgie Thoracique

et Cardio-Vasculaire

Focus sur le modèle industriel : un partenariat aussi exigeant que gratifiant

Quel est le métier de groupe Pack’Aéro? Pack’Aéro est un groupe familial français, soutenu par un fonds d’investissement spécialisé dans les sociétés non cotées, Entrepreneur Venture. A travers nos cinq filiales dont Vignal Artru Industries (VAI), nous employons près de 220 personnes. Nous sommes un fournisseur de rang 1 de sous-ensembles principalement pour l’industrie aéronautique européenne, habilité à traiter directement auprès des grands donneurs d’ordres et intégrateurs que sont Safran, Eurocopter ou Dassault. Plus spécifiquement, nous sommes organisés autour de trois pôles : la mécanique de précision, le traitement de surface des métaux et la mécatronique c’est-à-dire des produits associant mécanique, hydraulique et électro-magnétisme, standards ou sur mesure comme les actionneurs électro-hydrauliques de précision que nous avons développés avec CARMAT.

Comment avez-vous été amenés à collaborer avec CARMAT ?Bien que nous soyons principalement présents dans l’aéronautique, nous avons déjà travaillé pour un dispositif médical, une valve cardiaque mécanique expérimentale à trois feuillets (Triflo Medical Inc.). Nous proposons un savoir-faire de plus de 50 ans en mécanique de précision et une excellente compréhension des exigences. C’est donc tout naturellement que nous avons été approchés dans le cadre du contrat OSEO pour fournir le groupe moto-pompe, le cœur du dispositif. A titre personnel, je suis passionné par le secteur des biotechnologies et celui des dispositifs médicaux qui sont très proches de l’aéronautique sur de nombreux aspects critiques comme la traçabilité et la fiabilité. Être un fournisseur référent de rang 1 dans l’aéronautique, cela implique que l’on fabrique des ensembles critiques dont la moindre défaillance peut provoquer une chute de l’aéronef, avec des centaines de vies en jeu. Dans le cas du projet de cœur artificiel de CARMAT, une défaillance du groupe moto-pompe (les deux actionneurs électro-hydrauliques propulsent un liquide pour déplacer les membranes biosynthétiques) peut provoquer la mort d’un patient. Nous avons là les mêmes critères d’exigence et le même niveau de responsabilité.

A quelles exigences spécifiques avez-vous été confrontés ?La mise au point et la production ont été le fruit d’un véritable processus collaboratif de long terme entre CARMAT et VAI. Le degré d’exigence est élevé et absolu et les contraintes réglementaires encore plus drastiques pour un dispositif médical implantable que pour un aéronef. Comme certaines pièces d’un avion, les actionneurs du groupe moto-pompe du cœur CARMAT sont produits en petite série et ne tolèrent que très peu d’altérations, de l’ordre du micron. Nous avons travaillé avec d’autres partenaires de CARMAT comme un spécialiste en tribologie pour réduire les frottements et optimiser le rendement des actionneurs. Dans le cadre du projet CARMAT, nous ne produisons pas des pièces simples mais plutôt des sous-systèmes complets qualifiés, intégrant la fabrication, le montage et la vérification en interne. Les exigences de traçabilité et de validation requises pour chaque élément d’un dispositif médical implantable vont au-delà de celles du domaine aéronautique : nous avons donc ajusté nos systèmes de management de la qualité et mis en place des bancs de validation et de rodage spécifiques. Cela implique non seulement de la fabrication mais de l’ingénierie et nous avons étoffé notre bureau d’études pour nous positionner comme un équipementier à part entière, non seulement pour l’aéronautique mais aussi pour des systèmes de support de vie complexes. Nous avons également créé un bâtiment spécial décontaminé et dédié, et formé des équipes d’opérateurs certifiés.

Que vous apporte ce partenariat avec CARMAT ?Sur le plan humain, c’est un projet enthousiasmant, le projet phare pour nos équipes : les opérateurs qui travaillent sur le projet CARMAT savent que la vie des patients dépendra de leur travail. Sur le plan économique, le projet nous a aussi amené à développer de nouvelles compétences en ingénierie et qualification système et renforce ainsi notre positionnement et nos perspectives de croissance. C’est un projet stratégiquement très important pour nous. Nous sommes dans les « starting-blocks » et avons la capacité d’augmenter la production très rapidement dès la fin des essais cliniques.

Focus sur le développement logiciel un entretien avec Mohamed-Tahar Zaghdoud, Responsable du pôle Logiciel de CARMAT

en classe C. C’est le niveau le plus élevé d’exigence destiné aux logiciels pouvant entraîner le décès du patient. Chaque logiciel du système CARMAT, embarqué ou externe, soit plus d’une dizaine, a été développé et testé en suivant cette norme de manière formelle. Elle décrit les exigences réglementaires pour chaque étape du cycle de développement ainsi que chaque activité et tâche à effectuer pour produire un logiciel fiable et sûr. En particulier, les activités de développement et de vérification sont clairement séparées. Les équipes qui conçoivent ne développent pas et celles qui développent sont différentes de celles qui testent.

Cela semble un effort considérable, en temps et en ressources ?

Il a fallu plus de 5 ans pour concevoir le premier logiciel maquette, puis allouer les ressources nécessaires à la séparation des équipes. Chaque logiciel est exécuté sur des composants électroniques embarqués, donc de taille très réduite pour limiter leur encombrement et leur consommation. Il faut donc optimiser au maximum pour respecter les contraintes en fonctionnement. De plus, la réponse des algorithmes de régulation physiologique doit se faire en temps réel, moins d’une milliseconde. Nous avons donc validé, optimisé, corrigé, revalidé, jusqu’à ce que nous ayons une version sans risque pour le patient.Certainement un des plus beaux défis professionnels !

* Basic Input Output System, en français « système élémentaire d’entrée/sortie

temps

déta

ils

Spécifications fonctionnelles

Architecture

Conception détaillée

Codage

Recette

Tests de validation

Tests d’intégration

Tests unitaires

Analyse des besoins et faisabilité

Vignal-Artru Industries - site de Chabeuil (26 - Drôme)

Cycle de développement en V de la norme IEC 62304

Une interview de Laurent Le Portz, Président Directeur Général du groupe Pack’Aéro.

CARMAT et la Bourse 31 décembre 2012

Les actionnaires ont la parole

Agenda financier

CARMATdans la presse

Lundi 4 mars 2013Résultats annuels 2012

Lundi 16 septembre 2013Résultats semestriels 2013

Janvier 2013« Entrée en Bourse en juillet 2010, la start-up, qui a levé au total 53 millions d’euros et obtenu 20 millions d’euros d’aides, essentiellement d’OSEO, flirte avec la barre des 500 millions d’euros de capitalisation. »

Décembre 2012« Ce cœur artificiel a été mis au point par la société CARMAT et le chirurgien Alain Carpentier. Son microprocesseur pilote les pompes à partir des informations de trois capteurs de pression, de deux capteurs ultrasons qui détectent la position des membranes et d’un accéléromètre qui détermine la position du patient. »

1er octobre 2012« …La société française CARMAT, en attente du feu vert des autorités sanitaires, se prépare à implanter pour la première fois chez l’homme son cœur artificiel. »

17 septembre 2012« …[ce] cœur totalement artificiel est une petite machine de 860 grammes qui doit relever de nombreux défis. La miniaturisation, par exemple, ou encore l’adaptation de la prothèse à des contraintes prévues (tension artérielle, température) ou imprévues (chocs ou maladies). Mais, le marché potentiel du cœur artificiel est estimé à 16 milliards d’euros et CARMAT en vise 10%. »

Pourquoi n’y-a-t-il pas eu de communication nouvelle sur le calendrier depuis le document de référence ?CARMAT est une société cotée qui respecte scrupuleusement la réglementation en vigueur. Dans ce cadre, les communiqués de presse officiels sont les seuls faisant foi. CARMAT base sa politique de communication uniquement sur des faits avérés et significatifs, susceptibles d’influencer le déroulement du projet. Par exemple, la Société n’avait pas communiqué en 2011 sur le dépôt d’une demande d’avis au Comité de Protection des Personnes, mais avait communiqué sur l’obtention de cet avis. Ainsi, du fait qu’il n’y a pas à ce jour d’éléments nouveaux sur le calendrier depuis la publication du document de référence - tels qu’une décision de l’ANSM -, il n’y a pas encore eu de communiqué. Il est rappelé que seuls les communiqués de presse de la Société, émanant de ses représentants officiels, l’engagent. Les interventions à titre privé des personnes liées ou extérieures au projet, les rumeurs, avis, articles, titres ou comptes-rendus d’interviews ou de réunion, analyses, blogs ou interventions sur des forums ne sont que le reflet des opinions de leurs auteurs, que la Société n’a pas vocation à commenter.

Quelle est votre politique en matière de publication des lettres aux actionnaires ?Consciente de l’importance de son projet de cœur artificiel pour la communauté financière, la Société communique de manière transparente, au-delà des obligations d’information réglementée, par

exemple au travers des lettres aux actionnaires. La Lettre aux actionnaires CARMAT est un outil d’information complémentaire au dispositif d’information légale, permettant de faire découvrir le projet sous un angle différent, mieux comprendre sa composante technique, unique en France, et connaître les différentes parties prenantes à ce projet passionnant. Sa périodicité est biannuelle et sa publication, qui est également fonction des disponibilités des différentes personnes interrogées, a lieu généralement quelques semaines après la fin de chaque semestre. CARMAT s’efforce, dans chacune des éditions, d’apporter au lecteur des informations qualitatives et enrichissantes sur son métier et ceux qui l’exercent avec passion. Il n’est en revanche pas possible de mentionner dans une Lettre aux actionnaires des informations nouvelles significatives qui n’auraient pas été préalablement ou parallèlement rendues publiques par voie de communiqué. De plus, une parution biannuelle programmée ne se prête pas à l’annonce d’événements nouveaux, dont la survenue ne peut par nature être anticipée.

Quand peut-on espérer la première implan-tation sur l’homme ?Notre projet évolue et franchit chaque jour des étapes techniques et réglementaires supplé-mentaires qui le rapprochent de la 1ère implan-tation sur l’homme. Néanmoins, celle-ci reste subordonnée à la décision de l’ANSM, décision dont CARMAT informera l’ensemble du public de manière officielle, par un communiqué de presse.

Cours : 127,38 €Nombre d’actions : 4 157 795Flottant : 26,7 %

Libellé : CARMATMnémonique : ALCARCode ISIN : FR0010907956

ALCARNYSE

ALTERNEXT.

LISTED

Valérie Leroy Directrice Marketing & Relations InvestisseursTél. : 01 39 45 64 50Email : contact@carmatsas.com Web : www.carmatsa.com

Communication financièreTél : 01 44 71 94 94 Email : carmat@newcap.fr

Contacts

Performance de l’action sur l’année 2012Hausse du cours : +51,9 % (+8,8 % pour Alternext et +15,2% pour le CAC 40)Liquidité : 9 800 titres/jour en moyenne en 2012

60

80

100

120

140

160

180

CARMATCAC 40Alternext

Evolution du cours de l’action CARMAT en 2012(base 100 au 31.12.2011)