Mimétisme moléculaire

Eric Faure

LATP, CNRS-UMR 6632

Evolution biologique et modélisation

IFR48 Infectiopole

Vaccins issus du Génie Génétique : quels risques ? Crii-Gen, Journée thématique, Issy-les-Moulineaux, 6

novembre 2009

Les vaccins Ils constituent une part essentielle de l'arsenal médical

préventif moderne. Des succès: par exemple, la variole a été éradiquée grâce à des

campagnes de vaccination de masse associées à la stratégie de « surveillance endiguement ».

Toutefois, l’histoire de la vaccination est émaillée d’accidents. Concernant, la vaccination contre l’hépatite B: En 1975, Zuckerman avait averti qu’à l'instar de la maladie elle-même,

l'administration du vaccin contre l'hépatite B pouvait induire une réponse auto-immune et il suggérait une évaluation poussée de tous les effets du vaccin sur le système immunitaire.

Zuckerman AJ. Hepatitis Vaccine: A note of caution. Nature 1975;255:104-5.

Un vaccin contient divers composants:

les protéines vaccinales, des protéines contaminantes ( 5%, par ex: fibronectine), des conservateurs (par ex: thiomersal) des adjuvants (par ex: sels d'alumine), des stabilisateurs (par ex: gélatine), du formaldéhyde, des lipides issus des cellules de mammifère, de levures…

lequel pourrait induire des maladies auto-immunes?

Principales manifestations extrahépatiques cliniques et

biologiques associées à des infections chroniques par le VHB Cacoub P, Terrier B. Hepatitis B-related autoimmune manifestations. Rheum. Dis. Clin. North Am. 2009 35(1):125-37.

Principales manifestations extrahépatiques

durant des infections par le VHB Cacoub P, Terrier B. Hepatitis B-related autoimmune manifestations. Rheum. Dis. Clin. North Am. 2009 35(1):125-37.

Systemic manifestations Flu-like syndrome Serum sickness Polyarteritis nodosa Rheumatological manifestations Polyarticular pain Polyarthritis Neurological manifestations Polyradiculoneuritis Renal manifestations Membranous glomerulonephritis Membranoproliferative glomerulonephritis IgA nephropathy Skin manifestations Papular acrodermatitis of childhood Acute urticaria Oral lichen planus Pitted keratolysis Leukocytoclastic vasculitis Rheumatoid purpura Ophthalmological manifestations Uveitis Hematological manifestations Non-Hodgkin’s lymphoma

Associations connues entre l’infection par le VHB, la vaccination et différentes maladies auto-immunes

Maladies auto-immunes Association avec le VHB

Association avec le vaccin anti-VHB

Sclérose en plaques (SEP) + ++

Syndrome des antiphospholipides ++ +

Arthrite rhumatoïde ++ +

Lupus érythémateux systémique - +

Glomérulonéphrite + -

Polyartérite noueuse ++ -

Hépatite auto-immune + -

Diabète de type 1 + -

Uvéite + -

Goitre exophtalmique (maladie de Graves) - +

Pemphigus - +

Lichen plan - +

Syndrome de Guillain-Barré - +

Maya R, Gershwin ME, Shoenfeld Y. Hepatitis B virus (HBV) and autoimmune disease. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2008 34(1):85-102.

Facteurs associés à des manifestations extrahépatiques cliniques et biologiques durant des infections chroniques par le VHB

Cacoub P, Terrier B. Hepatitis B-related autoimmune manifestations. Rheum. Dis. Clin. North Am. 2009 35(1):125-37.

Évolution et co-évolution « Rien en biologie n'a de sens qu'à la lumière de l'évolution » Theodosius Dobzhansky (1900-1975)

La plupart des parasites semble jouer un rôle important dans la sélection naturelle et l'évolution de leurs hôtes.

La sélection naturelle favorise l'apparition constante de stratégies permettant aux parasites de survivre sur ou dans l'hôte.

Mais la sélection naturelle favorise aussi l'apparition constante de moyens de défense chez les hôtes.

Bilan : une sorte de course aux armements défensifs / offensifs existe dans la plupart des couples hôte-parasite.

Si l'hôte est véritablement gagnant, le parasite disparaît.

Si le parasite est trop « efficace », l’hôte disparaît … avec le parasite.

L’hypothèse de la Reine rouge Leigh van Valen (1973)

Nous courons pour rester à la même place!

Mais, Reine rouge, nous courons vite et le paysage autour de nous ne change pas ?

Comment les micro-organismes peuvent échapper au système immunitaire ? 3 grandes stratégies acquises au cours de l’évolution : d’après Pierre Sonigo (1998)

"virus caché" (pas d’Antigène) : infection de la cellule, mais latence virale => pas de protéines.

"virus changeant" (nouvel Antigène) : repose sur la variabilité génétique => production de variants.

"virus transparent" (non Antigène) : 3 possibilités pour ne pas être reconnu par le système immunitaire : - « perturber » les systèmes de reconnaissance des protéines étrangères,

- « coder » des protéines immunosuppressives,

- « prendre » l'aspect de protéines de l'organisme: Mimétisme moléculaire.

Le mimétisme moléculaire

Les mutations sélectionnées chez le virus seront celles qui auront tendance à rapprocher la séquence de certaines régions des protéines virales de celles de l’hôte.

Problème: ces similitudes de structure entre des protéines provenant de micro-organismes et celles du soi peuvent provoquer la rupture de tolérance => réaction auto-immune.

Ces réactions croisées vont provoquer l'expansion de populations de lymphocytes T spécifiques, qui vont alors ... reconnaître le peptide du soi.

si alors

Pentamère au sein d’une Pentamère au sein de protéine virale la protéine de myéline

= ou ≈

A l’origine du concept de mimétisme moléculaire: Fujinami RS, Oldstone MBA. Amino acid homology between the encephalitogenic site of

myelin based protein and virus: Mechanism for autoimmunity. Science 1985;230:1043-45.

De très nombreux peptides sont communs aux protéomes viraux et humains

Kanduc et al., Massive peptide sharing between viral and human proteomes. Peptides. 2008 29(10):1755-66 (1) Nombre de type de pentamère dans le protéome viral

(2) Nombre total de pentamère dans le protéome viral

(3) Nombre de type de pentamère du protéome viral trouvé dans le protéome humain

(4) Nombre total de pentamère du protéome viral trouvé dans le protéome humain

(5) Nombre de protéines humaines impliquées

(6) % de type de pentamères viraux présent dans le protéome humain

1460 types de pentamères viraux (VHB) sont présents dans le protéome humain (36,3 % des 36103 protéines)

La redondance mathématique présente dans le monde des protéines n’est pas stochastique, mais reflète l’utilisation préférentielle de certains motifs.

953 pentamères ne sont présents qu’une seule fois dans le monde protéique alors que 103 pentamères ont été trouvés plus de 50 000 fois.

Kusalik A, Trost B, Bickis M, Fasano C, Capone G, Kanduc D. Codon number shapes peptide redundancy in the universal proteome composition. Peptides. 2009 Oct;30(10):1940-4.

Kanduc et al., Massive peptide sharing between viral and human proteomes. Peptides. 2008 29(10):1755-66.

VHB, le virus à ADN qui a le plus petit génome?

Engerix-B® (SmithKline Beecham) Recombivax HB® (Merck)

GenHevac B® (Pasteur Mérieux)

Mimétisme moléculaire entre protéines d’enveloppe et myéline(s)Peptides impliqués dans des syndromes démyélinisants

PLP = Proteolipid protein; MAG = Myelin-associated glycoprotein; MBP = Myelin basic protein; MOG = Myelin oligodendrocyte glycoprotein

Pr B. Dunbar (2004)  http://www.vran.org/vaccines/hepatitis/pg3-fulltext.htm

Myéline(s) Acides aminés : % similitude / % identité Position / HBsAg

PLP40-60 75 / 35 116-165

PLP80-88 75 / 63 83-90

PLP253-261 89 / 33 171-185

MAG8-16 78 / 44 11-30

MAG406-414 71 / 57 162-168

MAG509-517 89 / 44 175-190

MAG556-564 78 / 33 190-200

MBP110-118 100 / 67 31-45

MOG7-15 88 / 50 87-94

MOG133-141 75 / 25 21-28

MOG157-165 78 / 22 24-32

MOG164-172 71 / 43 203-209

MOG221-229 71 / 57 204-212

MOG240-248 75 / 25 15-24

MOG442-430 78 / 33 13-21

Mimétisme moléculaire entre protéines d’enveloppe et myélines

Analogies entre la protéine d’enveloppe du VHB (SHBsAg), la myéline (protéine basique de la myéline: MBP) et la «myéline-oligodendrocyte-glycoprotéine»: MOG.Bogdanos et al., A study of molecular mimicry and immunological cross-reactivity between hepatitis B surface antigen and myelin mimics. Clin. Dev. Immunol. 2005 12(3):217-224.

Des anticorps dirigés contre des peptides de MOG ont été observés chez - 4 individus avant vaccination (8%) - et chez 30 individus après vaccination (60%).

La réactivité croisée a été confirmée.

6 mois après la vaccination, 1 des 4 réactions anti-MOG observées avant la vaccination persistaient, tandis que 3 mois après la vaccination, 17 des 24 (71%)

réactions anti-MOG persistaient.

Pas de réaction croisée SHBsAg/MBP.

Aucun des sujets vaccinés n’avait développé de symptômes démyélinisants.

Conclusion: Le rôle possible vaccin contre l’hépatite B comme agent immunomodulateur pouvant induire des réactions croisées SHBsAg/MOG mériterait d’être étudié dans le futur.

VHB, le virus à ADN qui a le plus petit génome?

Analogies entre des séquences de polymérase du VHB (Pol) appartenant à trois sous-types différents (ayw, adw et adr) et des

protéines basiques de myéline (MBP) de lapin et d’homme

MBP1 79-QDENPVVHFFKNIVTPRTPPPSQGK-103 MBP de lapin 82-QDENPVVHFFKNIVTPRTPPPSQGK-106 MBP humaine 337-DWGPCAEHGEHHIRIPRTPSRVTGG-361 Pol(ayw2) GenHevac B® (Pasteur Mérieux)350-DWGPCDEHGEHHIRIPRTPARVTGG-374 Pol(adw2) Engerix-B® - Recombivax HB® 348-DWGPCTEHGEHNIRIPRTPARVTGG-372 Pol(adr) MBP2 MBP3 MBP4 56-SGKDHAARTTHYGSLPQKS-74 117-EGQKPGFG-124 157-RDSRSGSP-167 MBP lap. 59-KDSHHPARTAHYGSLPQKS-77 120-EGQRPGFG-127 160-RDSRSGSP-167 MBP hu.581-SLNFMGYVIGCYGSLPQEH-599 677-ARQRPGLC-684 725-ARSRSGAN-732 Pol(ayw2) 594-SLNFMGYIIGSWGTLPQDH-612 690-ARQRPGLC-697 738-ARSRSGAK-745 Pol(adw2) 592-SLNFMGYVIGCWGTLPQEH-610 688-ARQRSGLC-695 736-ARSRSGAK-743 Pol(adr)

MBP3’ 58-GKVPWLKPGRSPLPSHARSQPGLCNMYKDS-87 MBP humaine 661-TYKAFLCKQYLNLYPVARQRPGLCQVFADA-690 Pol(ayw2) 674-TYKAFLSKQYMNLYPVARQRPGLCQVFADA-693 Pol(adw2) 672-VYKAFLCQQYLNLYPVARQRSGLCQVFADA-691 Pol(adr)

Faure E. Multiple sclerosis and hepatitis B vaccination : could minute contamination of the vaccine by partial Hepatitis B virus polymerase play a role through molecular mimicry? Medical Hypotheses, 2005, 65 (3) :509-520.

Perspectives Compréhension des relations entre maladies infectieuses et maladies

auto-immunes. Ram M, Anaya JM, Barzilai O, Izhaky D, Porat Katz BS, Blank M, Shoenfeld Y. The putative protective role of hepatitis B virus (HBV) infection from autoimmune disorders. Autoimmun Rev. 2008 Sep;7(8):621-5. Kivity S, Agmon-Levin N, Blank M, Shoenfeld Y. Infections and autoimmunity--friends or foes? Trends Immunol. 2009 Aug;30(8):409-14.

Recherche d'anticorps auto-immuns chez les malades et les personnes vaccinées (en fonction du groupe HLA).

Recherche d’éventuelle trace de polymérase dans les vaccins.

Entreprendre des modifications génétiques dans les vaccins viraux afin d’éliminer les épitopes mimant des domaines de protéines de l’hôte dans le but de rendre les vaccins plus sûrs et de réduire la fréquence d’apparition de maladies auto-immunes post-vaccinales. Wucherpfennig KW, Strominger JL. Molecular mimicry in T-cell mediated autoimmunity: Viral peptides activate human T-cell clones specific for myelin basic protein. Cell 1995;80:695‑705.

Le principe de précaution devrait aussi s'appliquer aux nouvelles stratégies thérapeutiques comme les vaccins ADN, l'utilisation de particules virales pour emprisonner des médicaments ou de la polymérase en tant que protéine vaccinale.

Comment peut évoluer un génome circulaire sans augmenter sa taille ? 

Cette étude a donc montré la prévalence géographique et la spécificité ethnique de deux mutations qui présentent sur le même génome sont corrélées à une fréquence élevée d’hépatocarcinome chez les individus infectés.

Faure E. 2006. Alternative peptide-fusion proteins generated by out-of-framemutations, just upstream ORFs or elongations in mutants of Human Hepatitis B Viruses. Virus Research. 117(2):185-201.