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NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE PRÉSENTATION GÉNÉRALE DE L'UNITÉ SAIDAL ANNABA Depuis la restructuration de l’entreprise SAIDAL en groupe industriel Le 02 Février 1998, elle est constituée de trois filiales, PHARMAL représente l’une d’entre elles, cette dernière contient trois usines de production : DAR ELBEIDHA, CONSTANTINE, ANNABA. L’unité d’ANNABA est spécialisée dans la production et le conditionnement des formes sèches (comprimés et gélules) : « PARALGAN ® , DIAPHAG ® , NEUROVIT ® et VITA-C ® ». Elle est composé de : Zone de stockage : matières premières, articles de conditionnement et produits finis. Laboratoire de contrôle de qualité et d’analyse. Zone de production : articles de fabrication et de conditionnement. Service de maintenance. DÉFINITION DU MÉDICAMENT On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques [1]. CONSTITUTIONS DU MÉDICAMENT PRINCIPE ACTIF : qui est une molécule biologique minérale naturelle ou synthétique qui confère au médicament son activité thérapeutique. EXCIPIENT : c’est une substance inactive par elle-même mais qui facilite l’administration et la conservation du principe actif. Au lieu de terme excipient ceux de véhicule ou adjuvant sont aussi utilisés. Excipient : reçoit le principe actif. Véhicule : transporter le médicament jusqu’au lieu d’absorption. Adjuvant : secondé, assister, aide le principe actif à jouer son rôle. 1

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Page 1: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

PRÉSENTATION GÉNÉRALE DE L'UNITÉ SAIDAL ANNABA

Depuis la restructuration de l’entreprise SAIDAL en groupe industriel

Le 02 Février 1998, elle est constituée de trois filiales, PHARMAL représente

l’une d’entre elles, cette dernière contient trois usines de production :

DAR ELBEIDHA, CONSTANTINE, ANNABA.

L’unité d’ANNABA est spécialisée dans la production et le conditionnement

des formes sèches (comprimés et gélules) :

« PARALGAN®, DIAPHAG®, NEUROVIT® et VITA-C® ».

Elle est composé de :

Zone de stockage : matières premières, articles de conditionnement et

produits finis.

Laboratoire de contrôle de qualité et d’analyse.

Zone de production : articles de fabrication et de conditionnement.

Service de maintenance.

DÉFINITION DU MÉDICAMENT

On entend par médicament toute substance ou composition présentée

comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des

maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être

administré à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical

ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques [1].

CONSTITUTIONS DU MÉDICAMENT

PRINCIPE ACTIF : qui est une molécule biologique minérale naturelle ou

synthétique qui confère au médicament son activité thérapeutique.

EXCIPIENT : c’est une substance inactive par elle-même mais qui facilite

l’administration et la conservation du principe actif.

Au lieu de terme excipient ceux de véhicule ou adjuvant sont aussi utilisés.

• Excipient : reçoit le principe actif.

• Véhicule : transporter le médicament jusqu’au lieu d’absorption.

• Adjuvant : secondé, assister, aide le principe actif à jouer son rôle.

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NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

Une seule propriété est commune à tous les excipients, c’est l’inertie.

• Inertie vis-à-vis du principe actif.

• Inertie vis-à-vis du matériau de conditionnement.

• Inertie vis-à-vis de l’organisme.

En contrepartie, il est important de noter aussi qu’un excipient peut modifier

de façon importante l’activité d’un principe actif d’où très souvent la

nécessité de refaire des essais cliniques après un changement d’excipient [1].

DÉFINITION DES COMPRIMÉS

Les comprimés sont des préparations solides contenant une unité de prise

d’un ou plusieurs principes actifs. Ils ont obtenus en agglomérant par

compression un volume constant de particules [1].

LES AVANTAGES DES COMPRIMÉS

Emploi facile : les comprimés sont d’un volume réduit et leur solidité est

suffisante pour subir les manipulations de conditionnement et de,

transport.

Dosage précis par unité de prise.

Milieu sec et condensé favorable à une bonne conservation.

Forme particulièrement intéressante pour les principes actifs peu solubles.

Fabrication industrielle à grande échelle d’où prix de revient peu élevé.

La saveur désagréable des principes actifs, déjà moins perceptible qu’en

milieu liquide peut être complètement masquée par enrobage [1].

LES INCONVÉNIENTS DES COMPRIMÉS

C’est une forme concentrée, Ce qui si le délitement n’est pas rapidement

assuré qui peut être nuisible pour la muqueuse du tube digestif.

La mise au point est délicate : si le mode de fabrication n’est pas

parfaitement étudié, le comprimé risque de ne pas déliter dans le tube

digestif.

Les principes liquides et les mélanges déliquescents sauf s’ils sont en

quantités très réduites ne peuvent être mis en comprimés [1].

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NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

I. LES VITAMINES

I.1. DÉFINITION DES VITAMINES

Le terme "Vitamine" provient du latin "Vita" qui signifie "Vie" et du suffixe

"Amine". Le sens du mot "Vitamine" signifie donc amine nécessaire à la vie. Le

terme fut proposé en 1912 par le biochimiste polonais Casimir Funk, lorsqu'il

isola la vitamine B1 dans l'enveloppe de riz.

Bien que n'ayant pas de valeur énergétique propre, la vitamine est une

substance organique nécessaire aux êtres humains, puisque elle catalyse

plusieurs réactions biochimiques essentielles au maintien des fonctions

métaboliques normales.

Parmi les treize vitamines reconnues, cinq favorisent l'équilibre nerveux et la

lutte contre la fatigue. Il s'agit de la vitamine C et des vitamines du groupe B.

Ce sont les plantes qui sont la source principale de vitamine, l’homme et les

animaux reçoivent les vitamines directement avec leurs aliments végétaux ou

indirectement par les produits d’origine animale.

Des quantités infimes suffisent à assurer les besoins de l'être humain.

Chez une personne normale en bonne santé, un régime alimentaire adéquat

et varié fournit toutes les vitamines requises pour satisfaire les besoins de

l’organisme, aucun supplément, sous forme de concentré de vitamine n’est

alors nécessaire, car un apport additionnel de vitamine n’améliorera pas

l’état de santé et risquera même de provoquer des réactions toxiques, surtout

chez les enfants et les nourrissons. D’autre part, si l’organisme n’est pas

suffisamment pourvu de vitamine, il s’affaiblit une privation extrême de

vitamine entraîne des troubles du métabolisme et des maladies par carence

qui peuvent évoluer vers la mort.

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Page 4: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

I.2. CLASSIFICATION DES VITAMINES

On dénombre treize vitamines indispensables, classés selon trois types:

• Selon leur critère de solubilité.

• Selon leur action sur l’organisme.

• Par ordre alphabétique.

A. SELON LEUR CRITÈRE DE SOLUBILITÉ

On distingue deux groupes des vitamines :

LES VITAMINES HYDROSOLUBLES

Les vitamines hydrosolubles sont les huit vitamines du groupe B et la

vitamine C, elles sont solubles dans l'eau. Elles sont donc très facilement

éliminées dans l'eau de cuisson des aliments.

Elles ne peuvent pas être stockées. Il faut donc les consommer

régulièrement.

LES VITAMINES LIPOSOLUBLES

Les vitamines liposolubles sont les vitamines : A, D, E, et K. Elles sont solubles

dans les graisses. On trouvera ces vitamines dans les aliments gras (lipidiques),

Elles peuvent être stockées dans les graisses de l'organisme. Il n'est donc pas

nécessaire de les consommer quotidiennement, et un régime trop

sévèrement maigre entraînera des carences.

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Page 5: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

TABLEUA1 : LES VITAMINES : SOURCES ET RÔLE BIOLOGIQUE.

VITAMINEPRINCIPALES

SOURCES ALIMENTAIRES

RÔLE BIOLOGIQUE PRINCIPAUX EFFETS DES CARENCES

VITAMINES LIPOSOLUBLES

A (rétinol)

Légumes verts, produits laitiers, foie

Intervient dans la synthèse des pigments photosensibles de l’œil et dans l’entretien des tissus épithéliaux.

Cécité nocturne, cécité permanente, extrême sécheresse de la peau

D (calciférol)

Produits laitiers, œufs, poisson, huile de foie de morue

Stimule l’absorption du calcium au niveau de l’intestin, favorise la croissance osseuse en permettant la fixation du calcium.

Rachitisme

E

Margarine, céréales, légumes verts

Protège les membranes cellulaires et les globules rouges des phénomènes oxydatifs.

Anémies, atteintes des muscles de la rétine et du système nerveux central

KLégumes verts Intervient dans la

coagulation du sang et la fixation du calcium.

Hémorragies

VITAMINES HYDROSOLUBLES

B1 (thiamine)Abats, porc, céréales, légumes

Métabolisme des glucides, et le fonctionnement des nerfs et du cœur.

Béribéri

B2(riboflavine ou lactoflavine ou

ovoflavine)

Produits laitiers, foie, œufs, céréales, légumes

Intervient dans le métabolisme énergétique.

Irritation des yeux, atteintes cutanées (inflammation et détérioration des cellules de la peau)

B3(vitamine PP ou niacine)

Foie, viandes maigres, céréales, légumes

Réactions d’oxydoréduction de la respiration cellulaire.

Pellagre

B5acide

pantothénique

Produits laitiers, foie, œufs, céréales, légumes

Intervient dans le métabolisme énergétique.

Fatigue, nausées, diarrhées, chute des cheveux ou troubles neurologiques (maux de tête notamment

B6 (pyridoxine)

Céréales complètes, légumes, viande

Métabolisme de nombreuses molécules : acides aminés, glycogène, hémoglobine, etc.

Irritabilité, perte de poids, sécheresse de la peau

B8(biotine ou

Viande, légumes

Métabolisme des acides gras, du glucose et de

Fatigue, nausées, convulsions,

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NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

vitamine H)certains acides aminés, en favorisant leur dégradation (catabolisme).

inflammation de la peau

B9(acide folique)

Céréales complètes, légumes verts

Intervient dans la synthèse de l’ADN.

Anémie mégaloblastique (caractérisée par une augmentation de volume des globules rouges)

B12 (cobalamine)

Viandes rouges, œufs, produits laitiers

Joue un rôle dans la synthèse de certains acides aminés, dans la différenciation des globules rouges et le fonctionnement du système nerveux

Asthénie (fatigue généralisée), anémie mégaloblastique (caractérisée par une augmentation de volume des globules rouges), désordres neurologiques

C(Acide

ascorbique)

Citrons, légumes verts en feuilles, tomates

Rôles multiples : intervient dans la formation du collagène, le métabolisme des glucocorticostéroïdes, la synthèse de certains neuromédiateurs, etc.

Scorbut

B. SELON L’ACTION DES VITAMINES

Le rôle essentiel d’une vitamine consiste en un transfert d’une molécule vers

une autre, d’un électron, d’un atome ‘ou d’un groupe limité d’atomes vers

un autre, selon des processus que l’on peut assimiler à des phénomènes

enzymatiques.

On peut définir l’action globale des vitamines selon leur intérêt ou selon une

classification scientifique.

CLASSIFICATION SELON LEUR INTÉRÊT

• la réduction ou même la suppression de certaines réactions spécifiques

d’une chaîne métabolique, que peut entraîner l’absence ou la réduction

de l’apport vitaminique.

• l’action physiologique que possèdent les vitamines par exemple :

• la vitamine C et son rôle dans les phénomènes de perméabilités

capillaire.

• l’acide folique et son rôle dans l’hématopoïèse.

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NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

CLASSIFICATION SCIENTIFIQUE

• vitamines dont le rôle est de transporter les électrons comme les vitamines

B2 et B3.

• vitamines dont le rôle est de transporter des radicaux libres comme B1&B6.

C. PAR ORDRE ALPHABÉTIQUE

Restées longtemps des facteurs dont l’existence était évidente mais dont la

composition était inconnue, on a pris l’habitude de désigner les vitamines par

une lettre de l’alphabet. Ces classifications sont les suivantes :

Vitamines [A, B (B1,…B12), C, D, E, H, K, M, PP].

I.3. RÔLES DES VITAMINES

Les vitamines sont souvent des régulateurs de l’organisme. Elles agissent en

tant que catalyseurs permettant d’accélérer des processus chimiques et

physiologique du corps.

Elles sont d’indispensables compléments des échanges vitaux, qui

renferment un ou plusieurs radicaux nécessaires à la synthèse d’une

enzyme ou d’une hormone. Ces substances ont une affinité particulière

pour les minéraux organiques. Chaque vitamine remplit des fonctions

spécifiques, il n’en faut qu’une petite quantité mais leur manque peut

s’avérer désastreux, on parle de carence vitaminique, avitaminose ou

hypovitaminose.

Parmi les causes de ces carences nous avons :

• Régime végétarien : carence en vitamine B12.

• Régime végétalien : carence en vitamine B12 et D.

• Régime amaigrissant : multiples problèmes de déficiences en :

B1, B6, PP, D et E en particulier.

• Diverses pathologies : biliaires, pancréatiques pour les vitamines

liposolubles.

• Gastrectomie : B12.

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Page 8: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

• Atteinte de l’iléon pour les vitamines B12, du duodénum pour toutes les

vitamines.

• L’alcoolisme chronique provoque beaucoup de carence surtout en

vitamines :

B1, B6, et B12.

• La grossesse et l’allaitement surtout pour les vitamines :

A, D, B6, B9.

• Les prématurés manquent souvent des vitamines :

A, D, E, K, B6, B9, B12, et C.

• La dialyse augmente les fuites de vitamine hydrosoluble.

Il est donc conseillé de consommer des aliments non raffinés et d’assurer une

alimentation équilibrée. Si les déficiences sont persistantes dans ce cas,

compléter sa ration alimentaire par des suppléments vitaminiques.

I.4. LES DESTRUCTEURS DE VITAMINE

La thiamine est détruite dans la cuisine, et la prise peut être basse si le

régime est haut en nourritures de raffinage. N'ajoutez pas la soude si vous

bouillez les légumes verts puisque la soude est alcaline et détruira la

thiamine.

Les régimes "hypocaloriques" par rapport à une activité intense (danse,

gymnastique) ou pour descendre d'une catégorie de poids (sports de

combat), de même que les régimes végétariens favorisent une carence

en vitamine B et plus particulièrement en vitamine B6.

Stockage et la préparation culinaire détruisent les vitamines :

• En un jour, la vitamine C diminue de 1/3 à température ambiante

(20°C.) et de 10% dans un frigo à 4°C...

• La cuisson fait perdre des vitamines en fonction de sa durée, de la

température, de la présence d'eau (pour les vitamines hydrosolubles).

Le tabac entraîne une diminution de la vitamine A et de la vitamine C.

Fumer un paquet de cigarettes par jour double les besoins en vitamine C.

L'alcool entraîne des carences en vitamine B et C.

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Page 9: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

Le café et le thé diminuent l'absorption des vitamines :

A, B9, B12.

Les laxatifs: vitamines :

D, E, B12.

TABLEUA2. LES VITAMINES : APPORTS RECOMMANDÉS.

MOLÉCULE ABRÉVIATION UNITÉ USUELLE APPORTS RECOMMANDÉS

VITAMINES LIPOSOLUBLESRétinol A 1 UI = 0,3 µg 800 µgCalciférol D 1 UI = 0,025 µg 10 µg (400 UI)Tocophérol E 1 UI = 1 mg

acétate 12 mg (18 UI)

PhytoménadionePhylloquinone K1 µg 35 µg

VITAMINES HYDROSOLUBLESThiamine B1 mg 1.3Riboflavine B2 mg 1.5Acide pantothénique B5 mg 10

Pyridoxine B6 mg 2Niacine PP ou B3 mg 35Acide folique B9 µg 300Cobalamine B12 µg 3Acide ascorbique C mg 80Biotine H ou B8 µg

II. ÉTUDE DE LA NEUROVIT®

II.1. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES DU NEUROVIT®

• DÉNOMINATION COMMUNE INTERNATIONALE

Chlorhydrate de thiamine/chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B1/B6).

• DÉNOMINATION COMMERCIALE

NEUROVIT®.

• FORME GALÉNIQUE

Comprimé blanc non enrobé, plat et sécable avec chanfrein de 12 mm

de diamètre.

• COMPOSITION

PRINCIPES ACTIFS

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NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

TABLEAU 3 : PRINCIPES ACTIFS DU NEUROVIT®.

PRODUITS QUANTITÉ MG/CP DOSE EN %Chlorhydrate de thiamine (vitamine B1) 250 48.08Chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B6) 250 48.08

EXCIPIENTS

TABLEAU 4 : EXCIPIENTS DU NEUROVIT®.

PRODUITS QUANTITÉ MG/CP DOSE EN % RÔLEPolyvinyle pyrolidone k90 10 1.92 liantStéarate de magnésium 5.7 0.96 LubrifiantTalc 5.7 0.96 LubrifiantAlcool éthylique 96° - - Solvant

• VOIE D’ADMINISTRATION

Les comprimés de NEUROVIT® sont administrés par voie orale.

• POSOLOGIE

1 à 4 comprimés par jours, avalé sans croquer avec un verre d’eau.

• INDICATIONS CLINIQUES

Prophylaxie et traitement des carences en vitamines du groupe B.

Proposé dans les cures de désintoxication.

A forte dose dans les syndromes algique d’origine rhumatismale ou

neurologique.

Névrites et polynévrites d’origine carentielle, alcoolique infectieuse, ou

toxique.

• EFFETS SECONDAIRES

Rares cas d’allergie.

Arrêt de la lactation : à fortes doses.

Trouble de la mémoire : à fortes doses.

A forte dose, la prise prolongée de la vitamine B6 peut donner

certaines manifestations neurologiques périphériques.

• MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Ne pas dépasser la dose 2g (vitamineB6).

Allaitement : Risque d’arrêt de la lactation si forte doses.

Association à la levodopa : risque de diminution de l’activité de la

levodopa.

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Page 11: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

• PROPRIÉTÉS

SYNERGIES

L'efficacité de la vitamine B1 est renforcée quand elle est administrée

en association avec les autres vitamines B et en association avec le

magnésium (le Mg2+ permet la transformation en forme active ou

coenzyme) au cours des repas.

Action synergique dans les métabolismes protidiques, glucidiques et

lipidiques.

ANTAGONISMES

L'efficacité de la vitamine B1 est diminuée quand elle est administrée en

association avec certaines substances :

Pansements gastriques et anti- acides qui réduisent l'absorption de la

vitamine B1.

phénytoïne, molécules nitrées anti- bactériennes, fluoro-5 uracile, qui

interfèrent avec le métabolisme.

Les médicaments peuvent perturber l'absorption ou l'utilisation des

vitamines:

• Les antibiotiques: vitamines B3, B6, B9, B12.

• Les contraceptifs oraux (pilule): vitamines C, B6, B9, B12.

• CONDITIONNEMENT

Pilulier en verre coloré en jaune ambré de 25 ml contenant 20 comprimés

avec bouchon type SNAP-CAP (SC 30) (Capsule déshydratante, spiralée de

30 mm de diamètre).

II.2. CARACTÉRISTIQUES DES PRINCIPES ACTIFS DU NEUROVIT®

II.2.1. VITAMINE B1 (THIAMINE)

1) HISTOIRE ET DÉCOUVERTE

Le béribéri - maladie mortelle qui se traduit par une grave atteinte du système

nerveux - était déjà connu en Chine 2600 ans avant J.-C. Jusqu’au début du

20ème siècle, elle a décimé les populations asiatiques qui se nourrissaient

essentiellement de riz poli.

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Page 12: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

En 1890, un chimiste Eijkman en faisant une expérimentation sur des animaux

leur provoqua la maladie puis les guérit en leur administrant une substance

soluble contenue dans l’enveloppe du riz. Quelques années plus tard, un

autre chimiste, Grijns, émit l’idée qu’il existait dans l’alimentation une

substance indispensable au bon fonctionnement du système nerveux, et que

son absence était responsable du béribéri. On donna du riz complet aux

malades et on les vit alors guérir. La vitamine B1 appelée autrefois aneurine

est une des vitamines les plus anciennement connues.

En 1910, Funk isola enfin la substance en question et la baptisa « vitamine »,

«amine » nécessaire à la « vie ».

Plus tard, cette première vitamine découverte et identifiée prit le nom

chimique de thiamine. Mais sa synthèse ne fut faite qu’en 1936.

La thiamine est une molécule organique constituée de noyaux pyrimidine et

thiazole reliés par un pont méthylène.

La thiamine est hydrosoluble et thermolabile; elle est dénaturée à 100°C. Elle

est transformée dans l'organisme en thiamine pyrophosphate, encore

appelée thiamine diphosphate ou cocarboxylase, qui est le véritable produit

actif.

2) CARACTÉRISTIQUES

C'est la vitamine la plus sensible à la chaleur en milieu aqueux et

alcalin.

Elle est sensible à l'oxydation, à l'acidité, à l'ionisation.

Son absorption est très perturbée par l'excès d'alcool et de café.

Son absorption diminue chez les personnes âgées.

Son absorption diminue chez les personnes souffrant de

vomissements, diarrhées, cancers, maladies hépatiques, absence de

sécrétion acide dans l'estomac.

Elle ne s'accumule pas dans notre corps, il est donc indispensable

d'en consommer quotidiennement.

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Page 13: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

3) STRUCTURE CHIMIQUE

La B1 est une molécule organique constituée de noyaux pyrimidine et

thiazole reliés par un pont méthylène.

Le chlorhydrate de thiamine contient au minimum 98.5% de C12H18ClN4OS, au

minimum 20.6% et maximum 21.2% de Cl total, au minimum 10.4% et au

maximum 10.7% de Cl sous forme de monochlorhydrate, calculés par rapport

à la substance desséchée.

• FORMULE DÉVELOPPÉE

N

N S

N

CH2 CH2OH

CH3CH2

NH2H3C

+Cl

• FORMULE BRUTE

C12H17ON4ClS. HCl

• ENSEMBLE DES DÉNOMINATIONS

THIAMINE HYDROCHLORIDE

CHLORHYDRATE DE THIAMINE

ANEURINE CHLORHYDRATE

• MASSE MOLAIRE

337.3 g/mole.

4) PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES DE B1

• CARACTÈRE

Poudre cristalline blanche ou sensiblement blanche ou incolore,

possédant une odeur caractéristique et une saveur amère.

• STABILITÉ

La thiamine est sensible à la chaleur, aux milieux alcalins, à l’oxygène et à

la lumière. Les conditions normales de cuisson provoquant la destruction

de 15 % de la thiamine, il est dénaturé à 100°C. Du fait de sa solubilité dans

l’eau, des quantités considérables peuvent être perdues lors de la

décongélation des viandes.

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Page 14: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

• SOLUBILITÉ

Sa solubilité varie selon la nature du solvant en effet, elle est facilement

soluble dans l’eau, soluble dans le glycérol, peu soluble dans l’alcool et

pratiquement insoluble dans l’éther et l’acétone.

• PH

Le PH de la solution de B1 est compris entre (2.7 et 3.3).

• POINT DE FUSION

Il fond en se décomposant à 260 °C

• CONSERVATION

En récipient non métallique et bien fermé, à l’abri de la lumière.

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NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

5) SYNTHÈSE DE B1 Elle a été synthétisée pour la première fois en 1936.

O C

HCCH2

O C2H5

CH2 CH3+

OH

OH

C O C2H5

CH2

CH2 O C2H5

CCO C2H5

OH

CH2 O C2H5

H EtONa

Acrylate d'éthyle Ethoxy propionate d'éthyle

CH3CO O C2H5

Na,CH2

COEtH

OO C2H5

CH CO

HCO O C2H5

CH2 O C2H5

EtOH, EtONa

C CO

HCO O C2H5

CH2 O C2H5

Na,C C

O NaCOO

C2H5

H

CNH

CH3NH2

N

N

CH2

OC2H5

OHCH3

Acétamide

N

NH3C NH2

CH2 BrN

NH3C NH2

CH2OC2H5N

NH3C Cl

CH2OC2H5

SOCl2 Na NH2 HBr

Fraction pyrimidique

N

NH3C NH2

CH2 Br

HC S

N

CH3

C2H4OHN

N NH2

H2C

HC S

N

CH3

C2H4OH

Thiamine Aneurine

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NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

6) SOURCES NATURELLES DE B1

TABLEAU5. SOURCES DE B1 EN MG POUR 100G.

PRODUITS MGLevure de bière 12Levure de boulanger 2.5Germes de blé 2.0Viandes maigres (poulet, porc) 0.60 – 1.15Noisettes 0.60Riz Non poli 0.40Petit pois 0.40Pain complet 0.35Foie 0.35Noix 0.30Maïs 0.22Poisson 0.20Carotte 0.10Chou-fleur 0.10Œuf 0.10

7) BESOIN QUOTIDIEN EN B1

L'apport journalier moyen est de 1,5 mg.

Les besoins quotidiens varient en fonction de l’âge, du sexe et des besoins

énergétiques puisque cette vitamine est nécessaire au métabolisme des

glucides, fournisseurs d’énergie. Ils sont augmentés par la consommation

excessive de glucides et la prise d’alcool et du café.

TABLEAU6. APPORTS NUTRITIONNELS DE B1 CONSEILLÉS EN MG/JOUR SELON L’ÂGE.

Nourrissons 0.2Enfant.1à 3 ans 0.4Enfant.4 à 6 ans 0.6Enfant.7 à 9 ans 0.8Enfant.10 à12 ans 1.0Adolescent 13à19 ans 1.3Homme adulte 1.3Femme adulte 1.1Grossesse 1.8Allaitement 1.8

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NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

8) UTILISATION DE B1

Les présentations pharmaceutiques qui contiennent de grandes quantités de

vitamine B1, de l'ordre de 250 mg, sont adaptées au traitement curatif de

déficiences marquées plus qu'à une utilisation prophylactique où un apport

de 5 à 15 mg/jour paraît suffisant.

En administration parentérale, notamment intraveineuse, la thiamine peut

être à l'origine d'une hypotension artérielle, exceptionnellement d'un choc

anaphylactique.

• INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES

Névralgies diverses, Névrites, Sciatiques.

anti-béribéri et anti-oxydante.

Paralysies post-infectieuses.

Polynévrites alcooliques, diabétiques, médicamenteuses.

Les troubles du rythme cardiaque, de la grossesse.

L’arrêt de la croissance et la spasmophilie du nourrisson.

Elle aide en cas de baisse de l’appétit, et à l’amélioration de la

mémorisation.

Toutes les manifestations, polynévrite, délirium, insuffisance cardiaque,

apparaissant chez les alcooliques, nécessitent un traitement par la

vitamine B1 donc, l'administration préventive systématique de vitamine

B1 aux alcooliques est justifiée, même Une supplémentation en

thiamine de sujets sans déficience améliorerait leurs performances

intellectuelles et leur humeur.

9) RÔLE DE B1

Intervenant dans la transmission de l’influx nerveux.

Elle participe à l’intégrité de la fonction cardiaque ainsi que des tissus

nerveux et digestifs et favorise la croissance.

joue un rôle de coenzyme dans le métabolisme des glucides lipides et

protides de l'alimentation (plus précisément la transformation en

énergie du glucose et son utilisation lors de l'activité physique).

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NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

Cette vitamine est fondamentale dans le fonctionnement du système

nerveux central (cerveau et nerfs). Une carence a une répercussion

catastrophique sur tout le système nerveux mais aussi sur le psychisme

et le système cardio-vasculaire.

Elle est également nécessaire au métabolisme de l’alcool et à

l’anabolisme des lipides.

Elle jouerait également un rôle de neurotransmetteur et participe à la

production de l’acétylcholine et inhibition du cholinestérase.

Elle intervient aussi dans le fonctionnement musculaire plus

particulièrement le muscle cardiaque.

REMARQUES

• Les moustiques n'aiment pas les vitamines : une supplémentation

quotidienne de 150mg protège des piqûres et diminue les

démangeaisons.

• La thiamine aurait des effets bénéfiques sur le processus de

cicatrisation : la qualité de cicatrisation est améliorée.

• La consommation de thiamine réduirait les dépôts de métal (Plomb)

dans le cerveau, le rein...

10) CARENCE OU HYPOVITAMINOSE DE B1

• CAUSE

Il y a diverses causes de déficiences en B1, elles s’observent chez :

Les buveurs excessifs (alcooliques) du fait que l’alcool prend le

pas sur tous les apports alimentaires et déséquilibre totalement

l’alimentation.

L’insuffisance d'apport, en particulier chez les personnes âgées

(due à un apport excessif de glucides, notamment par voie

parentérale).

La nutrition parentérale exclusive qui n'apporte pas suffisamment

de vitamine B1.

sujets au métabolisme augmenté : stress, sport, diabète.

Au cours des régimes mineurs aberrants.

18

Page 19: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

La consommation d’aliments contenant une anti-thiamine : le thé

contient un antagoniste et certains poissons contiennent une

thiaminase qui détruit la thiamine.

Femmes enceintes et allaitantes : 90 % des femmes enceintes ne

recevraient pas les apports quotidiens recommandés.

Femmes sous contraceptifs oraux : la pilule peut avoir un effet

anti- vitamine B1.

Nourrissons et jeunes enfants.

Les gros consommateurs de thé ou de café.

• SYMPTÔMES DE LA CARENCE

La maladie associée à la carence en vitamine B1 est le Béribéri.

BÉRIBÉRI

Le béribéri dans sa forme sèche, se manifeste, dans un premier temps, par un

affaiblissement et une perte de poids. Ces premiers symptômes sont suivis

d’engourdissements, de sensations de brûlures puis d’atrophie musculaire des

membres inférieurs, rendant impossible toute tentative de marche ou de

station debout (polynévrite).

Le béribéri humide tient son appellation de la congestion veineuse qui fait

suite à une insuffisance cardiaque : le cœur, qui fonctionne normalement

comme une pompe, n’assure plus sa fonction. Les vaisseaux sanguins et les

viscères se remplissent alors de sang qui stagne, entraînant divers troubles

susceptibles de conduire à un œdème pulmonaire voire à la mort par

étouffement.

Autrefois très répandu dans les populations se nourrissant uniquement de riz

décortiqué (la vitamine B1 se trouvant dans la cuticule du riz), le béribéri se

rencontre aujourd’hui essentiellement chez les sujets dénutritions, les

alcooliques ou les personnes âgées.

Les carences de moindre importance provoquent fatigue, perte de poids,

troubles du sommeil, troubles de l'humeur, apathie, ataxie (incoordination des

mouvements volontaires causée par une atteinte du système nerveux) voire

même un syndrome confusionnel, une paralysie oculaire ou un coma.

Elle se manifeste par :

19

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NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

SIGNES GÉNÉRAUX

Asthénie, anorexie, amaigrissement, troubles gastriques, baisse d'énergie

physique, perte d'appétit, constipation, trouble de la vue, manque de

stabilité debout, maladresse.

SIGNES CARDIAQUES : atteinte de myocarde, insuffisance cardiaque.

SIGNES NEUROLOGIQUES

Paresthésies, hypoesthésies, amyotrophie, douleur à la pression du mollet,

hypo réflectivité et sur le plan caractériel, irritabilité, troubles de la mémoire,

impossibilité de se concentrer, Palpitations, Essoufflement, Maux de tête.

Dans les cas de déficience grave, des encéphalopathies peuvent

apparaître : psychose de Korsakoff avec désorientation et amnésie ou

encéphalopathie de Gayet-Wernicke avec désorientation, nystagmus

amnésie, confusion, troubles de l’équilibre. Ces deux types

d’encéphalopathie sont considérés comme des formes de béribéri

demandant un traitement d'urgence par de fortes doses de vitamine B1, de

l'ordre de 100 mg.

11) EXCÉS OU HYPERVITAMINOSE DE B1

Il n'existe pas d'effets connus dus à une surdose de vitamine B1, toutefois une

prise excessive de cette vitamine peut entraîner :

Des névrites et des allergies d’origines à l’association aux B12.

Un effet diurétique, Certaines leucémies (cancer du sang).

Maladie de Hodgkin, Cancers gastriques et intestinaux.

12) MÉTABOLISME DE B1

La thiamine intervient dans le métabolisme par l’intermédiaire d’un de ses

dérivés, le pyrophosphate de thiamine.

• ABSORPTION DIGESTIVE

L’absorption digestive de thiamine se ferait par un transport actif

dépendant du sodium et à concentration élevée par simple diffusion,

l’absorption maximum serait der l’ordre de 8 à 15 mg/jour.

20

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NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

• DISTRIBUTION DE B1

La concentration sanguine de thiamine est de 50 à 120 L, dont 90% dans

les globules rouges. La concentration leucocytaire est dix fois plus élevée

que celle dans les globules rouges, mais ces dernières sont beaucoup plus

nombreuses.

Dans le sang total la concentration de thiamine pyrophosphate,

métabolite actif, est d'environ 50.

Le cœur est l'organe le plus riche en thiamine, suivi des reins, du foie et du

cerveau.

• PHOSPHORYLATION

La phosphorylation de la thiamine s’effectue dans les tissus, le foie

notamment sous l’influence d’une thiamine diphosphokinase qui en

présence d’ATP, la transforme en thiamine pyrophosphate. La formation

de thiamine triphosphate est également possible.

Des réactions inverses ou de déphosphorylation, sous l’influence de

phosphatases, peuvent également s’effectuer.

N

N NH2H3C

CH2

N

S

CH3

CH2CH2OH

N

N NH2H3C

CH2

N

S

CH3

CH2CH2O P

OH

O

O P

OH

O

OH

THIAMINE DIPHOSPHOKINASETHIAMINE PHOSPHATASE

THIAMINE

THIAMINE PYROPHOSPHATE

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Page 22: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

• ÉLIMINATION URINAIRE

La thiamine s'élimine dans l'urine, sous forme intacte et sous forme de

métabolites après rupture de la liaison méthylène.

II.2.2. B6 (PYRIDOXINE)

B6 est dérivée de pyridine, sous ce terme, on regroupe trois substances qui ne

se distinguant que par le groupement situé en position 4 et qui ont une

activité vitaminique B6 identique se sont :

N CH3

OHHOH2C

CHO

N CH3

OHHOH2C

CH2OH

N CH3

OHHOH2C

CH2NH2

PYRIDOXOL (PN) OU PYRIDOXINE FONCTION ALCOOL

PYRODOXAL (PL) GROUPEMENT ALDEHYDE

PIRODIXAMINE (PM) GROUPEMENT AMINE

1) CARACTÉRISTIQUES

La vitamine B6 résiste à la chaleur et aux acides.

Elle est détruite par les alcalins et la lumière.

Elle résiste à l'oxydation.

Elle est soluble dans l'eau.

Elle existe en majorité dans le foie puis dans le cerveau, le

plasma, et les globules rouges.

2) STRUCTURE CHIMIQUE DE B6

Le chlorhydrate de pyridoxine contient au minimum 99.0 % et au maximum

l’équivalent de 101.0 % de Chlorhydrate de (5-hydroxy-6-méthylpyridine-3,4-

diyl)diméthanol [C8H12ClNO3], calculé par rapport à la substance desséchée.

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Page 23: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

• FORMULE DÉVELOPPÉE

N

CH2OH

HO CH2OH

H3C

HCl

• FORMULE BRUTE : C8H12ClNO3

• DÉNOMINATION

BIS-(HYDROXYMETHYL)-4,5 METHYL-2 PYRIDINOL-3 CHLORHYDRATE

ADERMINE CHLORHYDRATE

CHLORHYDRATE DE PYRIDOXINE

PYRIDOXINIUM CHLORURE

PYRIDOXOL CHLORHYDRATE

VITAMINE B 6

• MASSE MOLAIRE

205.6 g/mole

3) PROPRIÉTÉ PHYSICOCHIMIQUE DE B6

• CARACTÈRE

Poudre cristalline, blanche ou sensiblement blanche, de saveur acide,

salée et légèrement amère.

• STABILITÉ

La vitamine B6 est relativement stable à la chaleur mais elle craint

l’oxydation de lumière en milieu alcalin. La mouture des céréales entraîne

une réduction de 90 % de la teneur en vitamine B6 de la farine.

La congélation des légumes peut provoquer des pertes de 25 %.

Lors de la cuisson des aliments les pertes les plus importantes (10 à 15 %)

sont dues à sa solubilité dans l’eau.

23

Page 24: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

• SOLUBILITÉ

Facilement soluble dans l’eau, peu soluble dans l’alcool et pratiquement

insoluble dans le chloroforme et l’éther.

• PH

Le PH de la solution de chlorhydrate de pyridoxine est entre (2.4 et 3).

• POINT DE FUSION

Il fond en se décomposant vers 205°C.

• CONSERVATION

A l’abri de la lumière.

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Page 25: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

4) SYNTHÈSE DE B6

COCH3H3C

COOH

CH2Cl

COO

H2C O C2H5

C2H5+C2H5ONa

C O

H2C

NH2

CN

C OH3CCH2

CH2C O C2H5

O+

N

CH2OC2H5

OH3C

CN

N

CH2OC2H5

CN

OHH3C N

CH2OC2H5

CN

OHH3C

O2N

N

CH2OC2H5

CN

ClH3C

O2N

N

CH2OC2H5

CN

ClH3C

H2N

N

CH2OC2H5

CH2OH

H3C

HO

N

CH2OC2H5

CH2NH2

H3C

H2N

N

CH2OH

CH2OH

H3C

HO

25

Page 26: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

5) SOURCES NATURELLES DE B6

TABLEAU7 : SOURCES DE B6 EN MG POUR 100G.

PRODUITS MGGerme de blé 3.5Son de riz 2.5Levure de boulanger 2.0Son de blé 1.3Sardine 1.0Foie de veau (frit) 0.9Foie de bœuf (frit) 0.8Riz brun (cuit) 0.6Lentilles 0.6Banane 0.5Avocat 0.4Chou de Bruxelles 0.3Flocons d'avoine 0.2

6) BESOIN QUOTIDIEN EN B6

L'apport journalier moyen est de 2 mg.

Les besoins quotidien sont en fonction de l’apport des protéines dans

l’alimentation, plus elle en est riche plus les besoins sont élevés.

TABLEAU8 : APPORTS NUTRITIONNELS DE B6 CONSEILLÉS EN MG/JOUR SELON L’ÂGE.

Nourrissons 0.3Enfant.1 à 3 ans 0.6Enfant. 4 à 6 ans 0.9Enfant. 7 à 9 ans 1.0Enfant. 10 à 12 ans 1.3Adolescent. 13 à 19 ans 1.6 – 1.8Homme adulte 1.8Femme adulte 1.5grossesse 2.5allaitement 2.5Adulte > 75 ans 2.2

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NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

7) EXCÈS OU HYPERVITAMINOSE DE B6

La vitamine B6 est à manier avec précaution. Elle devient toxiques à fortes

doses soit 50mg/jour. La dose limite permise est 5mg/jour.

Sa surconsommation prolongée peut provoquer une polynévrite distale avec

abolition des réflexes ostéotendineux, paresthésies, douleurs, troubles

vasomoteurs et amyotrophie.

Un excès en vitamine B6 peut se manifester par un manque de magnésium.

Sur une longue durée, des dégâts nerveux sont à craindre.

8) UTILISATION DE B6

La vitamine B6 n'a guère d'effets indésirables si on l'utilise à une posologie de

l'ordre de 10 mg/jour. Une supplémentation de 5 mg/jour, sous forme de

médicament, est généralement suffisante.

Diverses interactions entre la vitamine B6 et d'autres médicaments ont été

décrits. Les deux principales concernent l'isoniazide et la L-Dopa :

• L'isoniazide se combine au phosphate de pyridoxal pour donner une

hydrazone inactive et la plupart des malades traités par l'isoniazide ont

besoin de recevoir une supplémentation en vitamine B6, les doses

préconisées allant de 5 à 50 mg/jour.

• La vitamine B6 favorise l'inactivation de la L-Dopa au niveau

périphérique et diminue son efficacité.

• INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES

AVITAMINOSE B6 : Traitement curatif ou prophylactique des troubles

cutanés, neurologiques et hématologiques liés à une carence d'apport

ou d'utilisation de la vitamine B6, en particulier au cours de traitements

prolongés par certains médicaments (isoniazide, hydralazine,

penicillamine, cycloserine, phenelzine et, dans certains cas,

estroprogestatifs).

INTOXICATION PAR L’ISONIAZIDE : Perfusion intraveineuse en 30 à 60

minutes d'une quantité de pyridoxine égale à la dose d'isoniazide

ingérée.

27

Page 28: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

Administrée en intraveineuse, exerce un effet anticonvulsivant et

éveillant en cas de coma.

HYPEROXALURIE : Permettrait une diminution de la formation de cristaux

d'oxalate dans les oxaluries primaires (oxaloses) et serait surtout

efficace en association avec l'orthophosphate.

Indiquée dans certaines convulsions du nourrisson car la déficience en

vitamine B6 réduirait la décarboxylation du glutamate en acide γ-

aminobutyrique.

SYNDROME PRÉMENSTRUEL.

ANÉMIE RÉFRACTAIRE : Amélioration chez 6 sujets sur 11 après

traitement par des doses de 250 milligrammes par jour pendant 3 mois.

ANÉMIE SIDEROBLASTIQUE : Liée à une carence en vitamine B6.

Elle est également utilisée dans le traitement du syndrome du canal

carpien, pouvant éviter une intervention chirurgicale.

9) RÔLE DE B6

La vitamine B6, ou pyridoxine, est impliquée dans de nombreux mécanismes

régulateurs et constitutifs des tissus. Elle agit à partir d'aliments contenant des

protéines, tels que les viandes, poissons, œufs et produits laitiers.

La vitamine B intervient dans un grand nombre de réaction enzymatique

Elle est nécessaire dans :

Le bon fonctionnement du système nerveux, au métabolisme des

protéines (structure et production de l'hémoglobine), des glucides et des

lipides, notamment par la dégradation et la libération du glucose pendant

l'effort musculaire. Cette vitamine intervient dans plus de soixante systèmes

enzymatiques permettant le métabolisme des protéines.

La synthèse des neurotransmetteurs dont la sérotonine, médiateur de

l’humeur.

Dans le métabolisme de certaines hormones : œstrogènes, progestérone,

testostérone.

Indispensable au bon développement fœtal.

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NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

Précurseur du phosphate de pyridoxal, une coenzyme impliquée dans

plusieurs systèmes enzymatiques liés au métabolisme des acides aminés,

c'est à dire à l'utilisation des protéines de l'alimentation.

Elle est impliquée dans la formation des anticorps, fonction permet son

utilisation chez les patients atteints de cancer et les séropositifs.

Intervient dans les réactions de décarboxylation qui aboutissent à la

formation des messagers chimiques du cerveau :

dopamine, noradrénaline, sérotonine, GABA. Leur synthèse lorsqu'elle est

perturbée se traduit par l'apparition de troubles psychiatriques plus ou

moins graves.

La vitamine B6 joue un rôle positif dans la régulation de l'humeur. Elle est

également efficace contre les convulsions et dans certains cas

d'épilepsie.

Elle diminue le risque de calculs rénaux par L’élimination de l’acide

oxalique et améliore l'état des asthmatiques sévères.

La vitamine B6 participe aussi à la synthèse des acides aminés, ainsi qu'à la

production d'insuline et intervient dans la synthèse d'hémoglobine.

REMARQUES

• La vitamine B6 est utilisée pour soulager le syndrome prémenstruel qui se

manifeste chez les femmes prenant la pilule : anxiété, irritabilité,

dépression, variations d'humeur (200mg/jour en moyenne).

• La vitamine B6 joue un rôle positif dans la régulation de l'humeur.

• Elle a une efficacité contre les convulsions et est utilisée dans certains cas

d'épilepsie.

• La vitamine B6 est prescrite, en association avec le magnésium chez les

enfants autistes : effets positifs modérés chez 30 à 50% d'entre eux pour

des doses de 10 à 20mg/kg de poids.

• A fortes doses la vitamine B6 a des effets très positifs dans le traitement du

syndrome du canal carpien, la chirurgie est ainsi inutile (Ce traitement est

utilisé surtout aux États-Unis).

• La vitamine B6 diminue le risque de calculs rénaux.

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Page 30: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

• La vitamine B6 améliore l'état des asthmatiques sévères.

• Le statut en vitamine B6 serait étroitement lié à l'état des défenses

immunitaires : chez des patients atteints de cancer et chez des patients

séropositifs, une supplémentation en vitamine B6 stimulerait la réponse

immunitaire.

• La vitamine B6 peut aider certains diabétiques à contrôler leur maladie en

particulier les femmes atteintes de diabète gestationnel.

10) CARENCE DE B6

• CAUSES

Elles s’observent en cas de :

Apport alimentaire insuffisant (malnutrition).

Mal-absorption digestive (mauvais passage des nutriments à travers la

paroi l’intestinale vers le sang).

Prise de certains médicaments : contraceptifs oraux, certains anti-

inflammatoireire (D-pénicillamine, isoniazide)

• isoniazide

• Œstrogène et progestatif (pilule, traitement substitutif).

Hémodialyse (filtration du sang par un appareil extérieur, venant de

l’incapacité des reins d’un individu pendant une insuffisance rénale).

Maladies génétiques : Certaines personnes peuvent présenter des risques

de carence en vitamine B6, notamment :

• Les alcooliques chroniques : ils voient la synthèse et la dégradation du

phosphate de pyridoxal perturbés ainsi que les systèmes enzymatiques

qui en dépendent.

• Les hémodialysés.

• Les femmes enceintes et allaitantes, l'augmentation des œstrogènes

entraînent une surconsommation de vitamine B6, de plus le fœtus

pompe à son profit le phosphate de pyridoxal. Les enfants nés d'une

mère non carencée en vitamine B6 puis nourris au lait maternel enrichi

en B6 :

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Page 31: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

• ont un poids de naissance supérieur à celui d'enfants nés d'une mère

carencée.

• leur sang a une meilleure capacité à utiliser l'oxygène.

• Ils sont moins irritables, pleurent moins longtemps et moins

fréquemment, sont moins sujets aux convulsions que les enfants nés

d'une mère carencée : la vitamine B6 semblerait être le facteur qui

influence le plus le comportement de l'enfant en termes de

consolabilité, de rapidité du passage aux pleurs et de réponse aux

stimuli adverses.

• Les femmes utilisant des contraceptifs oraux : la pilule est une

antivitamine B6.

Les alcooliques chroniques : ils voient la synthèse et la dégradation du

phosphate de pyridoxal perturbés ainsi que les systèmes enzymatiques

qui en dépendent.

• Les personnes âgées dénutries,

• Les sujets traités par l'isoniazide.

• Les sportifs.

• SYMPTÔMES DE LA CARENCE DE B6

NEUROPSYCHIQUES

Vertige, Amaigrissement, apathie, insomnie, états dépressifs avec troubles du

métabolisme du tryptophane conduisant à une élimination majorée d'acide

xanthurénique dans l'urine, neuropathies périphériques.

DERMATOLOGIQUES

• Lésions cutanées et des muqueuses :

• Lésions des muqueuses touchant : les lèvres (crevasses aux commissures

des lèvres « chéilite ») et la langue (inflammation « glossite »).

• Inflammation autour des ailes du nez (dermite séborrhéique à

prédominance péri-orificielle).

• Sécheresse de peau, prurit (démangeaisons).

• Stomatite.

HÉMATOLOGIQUES

rarement anémie hypochrome avec hypersidérémie métaboliques :

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NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

• augmentation de la synthèse d'acide oxalique qui provient de l'acide

glyoxylique, normalement métabolisé en glycine en présence de la

vitamine B6.

• augmentation de l'homocystéine plasmatique, facteur de risque

cardiovasculaire.

Anomalies de l'immunité cellulaire et humorale.

Baisse des défenses immunitaires.

Des troubles oculaires, une faiblesse musculaire, des crampes, des

fourmillements, des troubles de la marche, Troubles neurologiques.

Troubles de l'humeur, tendance dépressive, neurasthénie.

Irritabilité s’accompagnant parfois de dépression nerveuse.

Surcharge graisseuse de foie.

11) MÉTABOLISME DE LA B6

• ABSORPTION DIGESTIVE

La vitamine B6 est présente dans les viandes et les végétaux. Dans ces

derniers, elle se trouve sous des formes conjuguées dont la biodisponibilité est

mal connue.

Elle est absorbée sous forme non phosphorylée, au niveau du duodénum et

du jéjunum par un mécanisme passif non saturable. Les phosphatases

alcalines intestinales hydrolysent les formes phosphorylées de vitamine B.

Les besoins en vitamine B6 de l'adulte sont de 1 à 2 mg/jour, ceux de la

femme enceinte de 3 à 7 mg/jour.

• DISTRIBUTION

Dans l'organisme, la vitamine B6 est en grande partie transformée en

pyridoxal phosphate, véritable métabolite actif.

Dans le plasma, la forme prédominante est le pyridoxal phosphate lié à

l'albumine sous forme de base de Schiff. Sa concentration normale est

d'environ 13

Les érythrocytes absorbent les trois formes de vitamine B6 non phosphorylées

qui y atteignent des concentrations beaucoup plus élevées que dans le

plasma, car elles se lient à l'hémoglobine avec beaucoup d'affinité.

32

Page 33: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

Les formes non phosphorylées de vitamine B6 pénètrent dans la cellule où

elles sont transformées en formes phosphorylées par des kinases. Les

concentrations les plus élevées de pyridoxal phosphate se trouvent dans le

foie qui en libère une partie dans le plasma.

• CATABOLISME ET ÉLIMINATION

Les phosphatases alcalines déphosphorylent les formes phosphorylées de la

vitamine B6. L'aldéhyde oxydase catalyse la transformation du pyridoxal en

acide pyridoxique selon la réaction : RCHO + H2O + O2 ¾® R-COOH + H2O2

La vitamine B6 s'élimine dans les urines, essentiellement sous la forme d'acide

pyridoxique.

II.3. CARACTÉRISTIQUES DES EXCIPIENTS DU NEUROVIT®

II.3.1. POLYVINYLE POLYVIDONE K 90 (P.V.P K 90)

1) DÉFINITION

La polyvidone excipient contient au maximum 11.8 pour cent et au maximum

53.0 pour cent d’azote calculé par rapport à la substance desséchée.

2) STRUCTURE CHIMIQUE

• FORMULE DÉVELOPPÉE

• FORMULE BRUTE

(C6H9NO) n

• MASSE MOLAIRE

111.1g/mole.

• CARACTÈRE

Poudre fine, blanche ou légers reflets jaune-vert, inodore, sans saveur, sans

point de fusion défini, légèrement hygroscopique, soluble dans l’eau et

dans l’alcool, pratiquement insoluble dans l’éther et dans le benzène.

33

Page 34: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

3) RÔLE

Il est utilisé par voie humide.

Joue le rôle d’un liant qui favorisent l’adhésion entre les grains et empêchent

le phénomène de clivage et il permet de réduire la force de compression.

II.3.2. STÉARATE DE MAGNESIUM

1) DÉFINITION

Le stéarate de magnésium est un mélange de sels de magnésium de

différents acides gars, principalement d’acide stéarique [(C17H35COO)2Mg ;

PM: 591.3] et d’acide palmitique [(C15H31COO)2Mg ; PM: 535.1] et en moindre

proportions d’autres acides gars. Il contient au minimum 4.0 % et maximum

5.0 Mg, calculé par rapport à la substance desséchée.

La fraction des acides gras contient au minimum 40.0 % d’acide stéarique et

la somme des acides stéarique et palmitique n’est pas inférieure à 90.0 %.

2) CARACTÈRE

Poudre blanche, très fine, légère, onctueuse au toucher, pratiquement

insoluble dans l’eau et dans l’alcool.

3) RÔLE

Le stéarate de magnésium joue le rôle d lubrifiant qui empêche l’adhésion et

la friction des poudres et permet un meilleur écoulement, ils donnent aussi au

comprimé un aspect brillant, lisse et non poussiéreux, ils sont ajoutés dans des

proportions limitées (1 à 2 %) juste avant la compression.

II.3.3. TALC

1) DÉFINITION

Le talc est un silicate de magnésium hydraté, naturel, sélectionné et pulvérisé.

La formule chimique du talc pur est : [Mg3Si4O10(OH)2 ; Mr 379.3]. Il peut

contenir des quantités variables de minéraux associés parmi lesquels les

chlorites (silicates d’aluminium et de magnésium hydratés), la magnésite

34

Page 35: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

(carbonate de magnésium), la calcite (carbonate de calcium) et la dolomite

(carbonate de calcium et de magnésium) prédominant.

C'est un ingrédient utilisé pour la fabrication du savon, des lubrifiants, des

bâtons de craie et comme pigment, mais il est surtout employé comme

poudre de toilette. Les gisements principaux sont situés aux États-Unis.

2) CARACTÈRE Poudre légère, homogène, blanche ou sensiblement blanche, onctueuse

(non abrasive), pratiquement insolubles dans l’eau, dans l’alcool et dans les

solutions diluées d’acides et d’hydroxydes alcalins.

3) RÔLE Le talc joue le rôle de lubrifiant qui facilite l’écoulement.

II.3.4. ALCOOL ÉTHYLIQUE À 90°

Alcool officinal.

1) COMPOSITION A la température de 15°C, 100 volumes de cet alcool renferment 96 volumes

d’éthanol et 5 volumes d’eau contractés en 100 volumes.

2) CARACTÈRE

Liquide incolore, mobile, complètement volatil, d’odeur pénétrante de

saveur brûlante, il est inflammable et brûle sans fumée avec une flamme

bleu : Eb = 78.2°C.

• SOLUBILITÉ

L’alcool officinal est miscible à l’eau en toutes proportions avec un

dégagement de chaleur sensible et une contraction de volume, il est

miscible avec l’acétone, le chloroforme, l’éther, le glycérol et un volume

égal d’huile de ricin.

3) RÔLE

Il joue le rôle de solvant dans la préparation de la solution liante.

35

Page 36: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

I. FABRICATION ET CONDITIONNEMENT DU NEUROVIT®

I.1. PRÉCAUTIONS

tout le matériel en contact avec le produit doit être en acier inoxydable.

Le port de gants et de masques est obligatoire lors de la manipulation du

produit.

I.2. MATÉRIELS UTILISÉS

I.2.1.FABRICATION

02 balances de portée 16 Kg et 150 Kg type SARTORIUS QS.

Mettler Toledo 150.

Mélangeur-granulateur COLLETTE type GRAL 600 litres.

Calibreur oscillant FREWITT.

Grilles de 1.5 mm.

Presse à comprimer rotative KILIAN RT114/RONCHI AR 18.

Sacs en polyéthylène.

Fûts en inox.

Étuve type OLSA type UPE/VS/FS.

Papier blanc.

I.2.2. CONTRÔLE EN COURS DE FABRICATION

01 balance de porte 310 gr type SARTORIUS BL 310.

Friabilimètre type Pharmatest PTF IR.

Duromètre type ERWEKA TBH 30MD.

Appareil de délitement type SOTAX D3.

Pied à coulisse.

Thermomètre.

Balance SARTORIUS CP 323-S-OCE.

Dessiccateur IR ARTORIUS.

36

Page 37: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

I.3. FORMULE DE LA SPÉCIALITÉ PHARMACEUTIQUE

Formule pour un lot de : 208.00 Kg.

Soit : 400 000 comprimés.

Soit : 20 000 boîtes.

CODES MATIÈRES PREMIÈRESFORMULE

CENTÉSIMALE %

FORMULE UNITAIRE

MG

LOT STANDARD

208 KG200 Thiamine chlorhydrate 48.08 250 100201 Pyridoxine chlorhydrate 48.08 250 100203 P.V.P k90 1.92 10 4.000104 Stéarate de magnésium 0.96 05 2.000105 talc 0.96 05 2.000205 Alcool éthylique à 96° 70.000L

I.4. MODE OPÉRATOIRE

I.4.1. PESÉE DES MATIÈRES PREMIÈRES

Vérifier la propreté des locaux.

Vérifier la propreté et l’état du matériel.

Peser le principe actif et les excipients à la centrale des pesées.

Remplir les étiquettes de pesée et les attacher sur chaque sac

pesé.

1) PESÉE À EFFECTUER

• Thiamine chlorhydrate……………………………………………………100.000 Kg.

• Pyridoxine chlorhydrate………………………………………………….100.000 Kg.

• P.V.P K 90……………………………………………………………………..04.000 Kg.

• Stéarate de magnésium…………………………………………………..02.000 Kg.

• Talc…………………………………………………………………………….02.000 Kg.

• Alcool éthylique à 96°………………………………………………………..70.000 L.

• Total…………………………………………………………………………..208.000 Kg.

I.4.2. PRÉPARATION

1) PRÉPARATION DE LA SOLUTION DE MOUILLAGE

Dans un fût en inox de capacité de 100 litres :

Introduire 70 litres d’alcool éthylique à 96°.

37

Page 38: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

Incorporer progressivement 04 Kg de P.V.P K 90 sous agitation à l’aide

d’une spatule jusqu’à parfaite dissolution.

Temps de mélange 10 minutes.

Laisser reposer toute une nuit.

2) CHARGEMENT DES MATIÈRES DANS LA CUVE DU COLLETTE • MÉLANGE À SEC

Introduire dans le mélangeur granulateur collette :

Thiamine chlorhydrate 100.00 Kg.

Pyridoxine chlorhydrate 100.00 Kg.

Mélanger pendant 05 Min à la vitesse 1 (correspondant : 99 à 105

T/Min).

• MOUILLAGE ET GRANULATION

Mettre le mélangeur collette en marche en incorporant la solution de

mouillage préparée précédemment.

• Mélanger pendant 10 minutes.

• Vitesse du mélangeur (V1) = 102 T/Min.

Enclencher l’émotteur pendant 05 Minutes.

• vitesse de l’émotteur (V1).

3) SÉCHAGE

Étaler le granulé sur des plateaux recouverts de papier blanc sans trop les

charger. Laisser sécher dans l’étuve à une température de 40°C, en remuant

le granulé toutes les 03 Heures.

• temps de séchage : 18 Heures.

4) CALIBRAGE

Transférer le granulé séché sur le calibreur oscillant FREWITT avec une

ouverture de maille de 1.5mm, poursuivre l’opération de calibrage.

• temps de calibrage : 45 minutes.

Contrôle l’humidité résiduelle sur 10g de granulé à 100ºC pendant 15 minutes.

Elle doit être comprise entre 2 à 3 %.

38

Page 39: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

5) LUBRIFICATION ET MÉLANGE FINAL

Transférer le granulé calibré dans le collette, incorporer :

• le stéarate de magnésium 2.000 Kg.

• le talc 2.000 Kg.

Mélanger pendant 03 minutes à la vitesse V1 = 102 Tours/Minutes.

Recueillir le granulé dans des fûts en inox munis de sacs en polyéthylène.

Prélever un échantillon pour une analyse physico-chimique avant

compression.

6) PESÉE DU GRANULÉ

recueillir le granulé dans des fûts en inox munis de sacs en

polyéthylène.

Étiqueter les fûts.

Tarer les fûts.

Masse nette du granulé obtenu : 207Kg.

• RENDEMENT DU MÉLANGE FINAL

Masse nette du granulé obtenu 98 % ≤ x 100 ≤102 %

Poids ordonnancé

207 KgR = x 100 = 99.5 %. 208 Kg

I.4.3. COMPRESSION

Le grain est comprimé sur machine rotative KILLIAN RT 114/RONCHI AR18

équipée de 18 paires de poinçons avec un diamètre de 12mm plat au poids

moyen de 250 Mg.

Le contrôle physique est effectué après la compression.

Vérifier par les prélèvements réguliers au cours de la compression et les

relever sur la carte de contrôle :

Poids moyen sur 10 comprimés : 507 Mg ≤ PM ≤ 533 Mg.

Uniformité de masse sur 20 comprimés : 494 Mg ≤ PU ≤ 546 Mg.

39

Page 40: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

Dureté : [6-12] Kp.

Épaisseur : [3.8-4.4] mm.

Friabilité : ≤ 01%.

Délitement : ≤ 15 Minutes.

Recueillir les comprimés dans des fûts en inox munis de sacs en

Polyéthylène.

Étiqueter des fûts.

Prélèvement pour l’uniformité des titres.

Tarer les fûts.

Masse nette des comprimés : 202.5 Kg.

• RENDEMENT DE LA COMPRESSION

Masse nette des comprimés obtenus 98 % ≤ x 100 ≤ 102 %.

Masse nette du granulé

202.5 KgR = x 100 = 97.82 %. 207 Kg

I.4.4. CONDITIONNEMENT 1) CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

Le conditionnement primaire est réalisé sur machine semi-automatique de

type KING dans :

• 01 pilulier en verre ambré de 25 ml.

• Bouchons type SNAP-CAP (SC 30).

• Vérifier le vide de ligne et remplir la fiche

correspondante.

• Vérifier la conformité des matériaux de

conditionnement.

Vérifier :

L’aspect du conditionnement.

Le marquage de Nº de lot.

Date d’expiration.

40

Page 41: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

2) CONDITIONNEMENT SECONDAIRE

Conditionnement pour la présentation de 20 comprimés réalisé en étuis

cartonnés contenant :

• 01 prospectus.

• 01 Pilulier de 20 comprimés chacun.

• 01 vignette.

Vérifier :

l’aspect du conditionnement.

la conformité des vignettes (40x20).

• RENDEMENT DE CONDITIONNEMENT

Nombre de boîtes livrées au conditionnement = masse nette des comprimés

divisée par la masse moyenne d’un comprimé le tout divisé par 20.

Nombre d boîtes livrées au magasin 99 % ≤ x 100 ≤ 101%. Nombre de boîtes livrées au conditionnement

19278R = x 100 = 99 %. 19471

41

Page 42: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

II. LE CONTRÔLE DU PRODUIT NEUROVIT®

Le contrôle de la NEUROVIT® est effectué au niveau de deux laboratoires de

contrôle sont les suivants :

LABORATOIRE INPROCESS

Effectué les tests physicochimiques des comprimés du NEUROVIT® en cours de

fabrication (contrôle INPROCESS), les paramètres étudiés sont :

1. dureté.

2. friabilité (chaque 30 minute pendant toute la durée de compression).

3. poids (chaque 15 minute pendant toute la durée de compression).

4. uniformité de masse (chaque 1 heure à toute la durée de compression).

5. délitement.

6. dimension (épaisseur, diamètre).

LABORATOIRE DE QUALITÉ

Effectué les analyses chimiques sur le produit semi-œuvré (PSO) et sur les

comprimés après compression (sur chaque lot), les analyses effectués sont :

1. dosage des grains.

2. dosage des comprimés.

3. délitement.

4. friabilité.

5. poids.

6. uniformité de masse.

II.1. CONTRÔLES DES GRAINS

II.1.1. DÉTERMINATION DE TITRE (DOSAGE DU GRAIN)

Un comprimé de NEUROVIT®contient :

250 mg de vitamine B1 et 250 mg de vitamine B6 = 500 mg + 20mg

d’excipients.

42

Page 43: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

Cet essai est destiné à déterminer, dans des conditions définies, la teneur de

la vitamine B1 et B6 dans 520 mg du grain prélevé.

• APPAREILLAGE

Spectrophotomètre UV-VIS marque : UVIKON 922.

• MODE OPÉRATOIRE

Pour le témoin

peser 260mg du chlorhydrate de thiamine.

Peser 260mg du chlorhydrate de pyridoxine.

Dans une fiole de 100ml :

ajouter ml de HCl 0.1 N.

agiter le mélange.

prélever 2ml de la solution et la diluer dans 100ml de HCl 0.1 N.

Pour l’essai

Poids théorique d’un comprimé : 520mg.

peser 520mg du grain.

Le diluer dans 100ml de HCl 0.1 N.

Agiter le mélange.

Prélever 2ml de la solution et la diluer dans 100ml de HCl 0.1 N.

Mesure la densité optique (Do) du témoin et de l’essai dans le spectromètre

sous une longueur d’onde de :

291.2 Pour le chlorhydrate de pyridoxine (B1).

247.2 Pour le chlorhydrate de thiamine (B6).

Le blanc est réglé pour HCl 0.1 N.

vérification du compartiment échantillon.

Alimenter en courant.

Mise en marche de l’onduleur moniteur et spectrophotomètre.

Appuyer sur la touche « ENTER » du clavier.

Sélectionner « UVIKON SPECTROPHOTOMÈTRE FUNCTION »

« CURSEUR ».

Appuyer « ENTER ».

Sélectionner « USER METHODES » (choisir la méthode adéquate).

43

Page 44: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

Mettre les cuves d’échantillon analysé dans les compartiments

correspondants.

Lire l’absorbance ou la transmission par la touche « MEASURE ».

Apparition des résultats sur l’écran.

Appuyer sur « PRINT » pour imprimer les résultats.

Retirer les cuves des compartiments.

Éteindre le spectrophotomètre, moniteur et onduleur.

Supprimer l’alimentation électrique.

• PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

• Éviter l’écoulement au niveau des compartiments.

• Nettoyer l’appareil avec un chiffon sec et doux humecté d’alcool.

• Protéger l’appareil avec une couverture plastifiée.

• LES RÉSULTATS

TitreB1/B6 = (DoE(B1/B6) / DoT(B1/B6)) x (PET/PEE) x PM.

PM : poids moyenne théorique = 520 mg/Cp.

PEE = prise d’essai de l’essai = 520 mg.

PET = prise d’essai du témoin = 520 mg.

TitreB6 = (4.4508/4.4548) x (260/520) x 520 = 250.73 mg/Cp.

TitreB1 = (1.4235/1.4487) x (260/520) x 520 = 246.59 mg/Cp.

Norme : (235 à 265) mg/Cp.

II.1.2. PERTE LA DESSICCATION (TAUX D'HUMIDITÉ)

Cet essai est destiné à déterminer, dans des conditions définies, le taux

d’humidité des grains lubrifiés, c’est-à-dire la quantité d’eau qui se trouve

dans les grains lubrifiés après granulation par voie humide :

Si elle trop élevée : l’écoulement dans la chambre de compression se fera

mal et le comprimé collera à la matrice (grippage) et aux poinçons

(collage).

Si elle trop faible : la cohésion des comprimés sera insuffisante, ils seront plus

friables et se cliveront facilement.

• APPAREILLAGE

Dessiccateur infrarouge marque : SARTORIUS MA 45.

44

Page 45: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

• MODE OPÉRATOIRE

Avant la pesée et après la mise en marche de l’analyseur d’humidité il

faut compter au moins une demi-heure avant de déterminer l’analyse.

On pèse 10g du grain lubrifié (B1 + B6).

Vérifier que le local est propre.

Vérifier que l’analyseur fonctionne.

Appuyer sur la touche « ON ».

Ouvrer la chambre à échantillon et pose la coupelle vide.

Tarer la coupelle (sélectionner la fonction « TARE ») et appuyer sur la

touche « ENTER ».

Répartir l’échantillon à analyser de manière régulière sur la coupelle.

Fermer la chambre à échantillon.

Appuyer sur la touche « ENTER » pour démarrer le programme de

dessiccation.

Après un délai de 2 secondes l’entête du procès verbal est imprimé.

La perte d’humidité est affichée.

L’opération s’achève automatiquement « END » s’affiche.

Le bas de page du procès verbal est imprimé.

Retirer la coupelle de la chambre d’échantillon avec la pince.

Éteindre la balance en appuyant sur la touche « OFF ».

• PRÉCAUTION D’EMPLOI

ne pas débrancher le dessiccateur.

Ne pas nettoyer le dessiccateur avec un produit de nettoyage corrosif,

mais avec un chiffon humecté d’eau savonneuse.

• LES RÉSULTATS

La perte à la dessiccation doit être conforme à la norme,

Norme : 2 % à 3 %.

45

Page 46: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

II.2. CONTRÔLE DES COMPRIMÉS

II.2.1. DOSAGE DES COMPRIMÉS

Cet analyse destiné à déterminé la teneur de la vitamine B1 et B6 dans les

comprimés de la NEUROVIT®, on procède la même méthode utilisé dans le

dosage des grains, mais dans ce cas au lieu de peser 520 mg du grain on

pèse l'équivalent du poids moyenne de 10 comprimés après broyage.

• LES RÉSULTATS

TitreB1/B6 = (DoE(B1/B6) / DoT(B1/B6)) x (PET/PEE) x PM.

PM : poids moyenne de 10 comprimés = 520 mg/Cp.

PEE = prise d’essai de l’essai (comprimé broyé) = 520 mg.

PET = prise d’essai du témoin = 260 mg.

TitreB6 = (4.4339/4.4556) x (260/520) x 520 = 258.73 mg/Cp.

TitreB1 = (1.4266/1.4268) x (260/520) x 520 = 259.96 mg/Cp.

Norme : (235 à 265) mg/Cp.

II.2.2. POIDS

Cet essai est effectué sur 10 comprimés prélevés au hasard, pour chercher le

poids moyen.

• APPAREILLAGE

Balance marque : SARTORIUS CP 323S – OCE.

• MODE OPÉRATOIRE

Peser individuellement 10 comprimés.

• LES RÉSULTATS

Les résultats obtenus sont les suivants :

COMPRIMÉS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10P(G) 0.517 0.519 0.516 0.515 0.520 0.521 0.516 0.513 0.519 0.515

Le poids moyen (PM) : 517 mg.

Norme : 494 mg – 546 mg.

Poids moyen des comprimés de NEUROVIT® : 520 ± 5 % (494 ≤ PM ≤ 546) mg.

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Page 47: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

II.2.3. UNIFORMITÉ DE MASSE

Cet essai est effectué sur 20 comprimés prélevés au hasard, pour déterminer

la masse individuelle de chaque comprimé.

• APPAREILLAGE

Balance analytique marque : METTLER TOLEDO.

• MODE OPÉRATOIRE

Avant de commencer la pesée assurez-vous que la balance est raccordée

au réseau d’alimentation pendant 20 minutes au minimum.

Peser individuellement les 20 comprimés, l’impression est automatique.

• LES RÉSULTATS

Les résultats obtenus sont les suivants :

COMPRIMÉS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10P(G) 0.538 0.515 0.535 0.517 0.523 0.540 0.504 0.513 0.534 0.504

COMPRIMÉS 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20P(G) 0.499 0.516 0.519 0.535 0.525 0.504 0.503 0.539 0.515 0.507

Au moins 18 comprimés doivent avoir un poids individuel dans l’intervalle :

494 mg ≤ PU ≤ 546 mg (520 – 5 % ≤ PU ≤ 520 + 5 %).

II.2.4. DIMENSIONS (DIAMÈTRE ET ÉPAISSEUR)

Cet essai est effectué chaque 30 minute pendant toute la durée de

compression, les mesures sont effectuées sur 10 comprimés prélevés au

hasard.

• APPAREILLAGE

Duromètre marque : ERWEKA TBH 30.

• LES RÉSULTATS

COMPRIMÉS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10ÉPAISSEUR (MM) 3.79 3.75 3.67 3.73 3.89 3.84 3.91 3.79 3.90 3.80

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Page 48: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

L’épaisseur des comprimés doit être dans les limites des normes.

L’épaisseur moyenne : 3.80 mm.

Norme : 3.4 mm – 4 mm.

II.2.5. RÉSISTANCE À LA RUPTURE DES COMPRIMÉS (DURETÉ)

Cet essai est destiné à déterminer, dans des conditions définies, la résistance

à la rupture des comprimés, mesurée par la force nécessaire pour provoquer

leur rupture par écrasement, il est effectué chaque 30 minutes pendant toute

la durée de compression, les mesures sont effectuées sur 10 comprimés

prélevés au hasard.

• APPAREILLAGE

L’appareil est constitué de 2 mâchoires se faisant face, l’une se déplaçant

vers l’autre. La surface plane des mâchoires est perpendiculaire au sens du

déplacement. La surface d’écrasement des mâchoires est plane et plus

grande que la zone de contact avec le comprimé. L’appareil est étalonné à

l’aide d’un système précis à 1 newton près.

FIGURE1 : DUROMÈTRE.

1- Mise en place du comprimé

2- Écran de l'affichage de la dureté

3- Écran de l'affichage du diamètre

4- Écran de l'affichage de la hauteur

5- Touches de contrôle.

• MODE OPÉRATOIRE

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Page 49: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

Placez le comprimé entre les mâchoires en tenant compte, le cas échéant,

de sa forme, de la barre de cassure et de la gravure ; pour chaque

détermination, orientez le comprimé de la même façon par rapport à la

direction d’application de la force. Effectuez la mesure sur 10 comprimés, en

prenant soin d’éliminer tout débris de comprimés avant chaque

détermination.

Ce procédé ne s’applique pas lorsqu’un appareil entièrement automatisé est

utilisé.

• LES RÉSULTATS

COMPRIMÉS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10DURETÉ(KP) 8.29 7.62 8.73 9.23 8.10 8.17 9.04 11.11 9.85 8.71

La dureté moyenne : 8.91Kp.

Norme : 6 – 12 Kp

II.2.6. FRIABILITÉ DES COMPRIMÉS

Cet essai est destiné à déterminer, dans des conditions définies, la friabilité

des comprimés, c’est-à-dire le phénomène par lequel la surface des

comprimés est endommagée ou présente des signes d’abrasion ou de

rupture sous l’effet de chocs mécaniques ou d’une attrition.

Cet essai est effectué sur 20 comprimés prélevés au hasard.

• APPAREILLAGE

Friabilimètre marque : ERWEKA TA 40.

C’est un tambour rotatif constitué d’un polymère synthétique, transparent,

d’un diamètre intérieur de 286 mm environ et d’une hauteur de 39 mm

environ, à surfaces intérieures polies, ne produisant pas d’électricité statique.

L’une des faces du tambour est amovible. A chaque rotation, les comprimés

sont projetés du centre du tambour vers la paroi extérieure, selon une

trajectoire curviligne. Le tambour est monté sur l’axe horizontal d’un dispositif

d’entraînement, dont la vitesse de rotation est de 25 tr/min environ. Par

49

Page 50: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

conséquent, à chaque rotation, les comprimés roulent ou glissent et tombent

d’une hauteur de 130 mm environ sur la paroi ou les uns sur les autres.

FIGURE2: APPAREILS UTILISÉS POUR L'ESSAI DE FRIABILITÉ DES COMPRIMÉS.• MODE OPÉRATOIRE

Prélevez un échantillon de 10 comprimés.

Pesez précisément les comprimés et noter P1.

Placez-les dans le tambour.

Procédez à 100 rotations (45tours/minute) pendant 4 minutes.

Puis sortez les comprimés du tambour.

Éliminez les poussières libres.

Si aucun des comprimés n’est fêlé, fissuré ou cassé, pesez-les au milligramme

près et noter P2.

• LES RÉSULTATS

On obtient les résultats suivants :

PM1 = 519.5 mg.

PM2 = 519 mg

La friabilité est déterminée par la formule :

F = [(PM1 – PM2)/PM1] X 100.

F = 0.096.

Norme ≤ 1 %.

II.2.7. DÉSAGRÉGATION DES COMPRIMÉS (DÉLITEMENT)

Cet essai est destiné à déterminer la plus ou moins grande aptitude des

comprimés à se désagréger en milieu liquide dans le temps prescrit.

50

Page 51: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

En utilisant l’appareil dans les conditions expérimentales décrites au dessous,

la désagrégation est considérée comme atteinte lorsque :

il n’y a plus de résidu sur la grille, ou :

s’il subsiste un résidu, ce dernier est constitué seulement par une masse

molle ne comportant pas de noyau palpable et non imprégné, ou :

il ne subsiste sur la grille que des fragments d’enrobage (comprimés) ou

des fragments d’enveloppe qui peuvent éventuellement adhérer à la

face inférieure du disque en cas d’utilisation de celui-ci (capsule).

• APPAREILLAGE

Marque d’appareil : ERWEKA ZT 32.

La partie principale de l’appareil est constitué par un assemblage rigide

supportant 6 tubes cylindriques de verre, chaque tube à une longueur de

77.5 ±2.5mm diamètre intérieur de 21.5mm la paroi à une épaisseur de 2mm

environ chacun de ces tubes est pourvu d’un disque cylindrique (diamètre

20.7 ± 0.15mm, épaisseur 9.5 ± 0.15mm) de matière plastique transparente

d’une densité relative de 1.18 à 1.20. chaque disque est percé de part en

part de 5 tours de 2mm de diamètre, un trou central et 4 autres également

espacés et disposés sur un cercle de 6mm de rayon : la face latérale du

disque est munie de 4 en coches également espacées de 9.5mm de largeur

sur 2.55mm de profondeur à la partie supérieure et de 1.6mm à la partie

inférieure, les tubes sont maintenus verticaux par deux plaques séparées et

superposées, de matière plastique transparente de 90mm de diamètre et de

6mm d’épaisseur, percées chacune de 6 trous, les trous sont équidistants du

centre de la plaque et également espacés entre eux sous la plaque

inférieure est fixée une toile métallique en fils d’acier inoxydable de .635mm

de diamètre et à mailles de 2.00mm. les plaques sont maintenues en place à

une distance de 77.5mm par des tiges métalliques verticales situées à la

périphérique, la plaque supérieure porte également fixée en son centre une

tige métallique qui permet de relier cet assemblage à une disposition

mécanique destinée à assurer un mouvement vertical alternatif et régulier

dont l’amplitude est de 50mm à 60mm, le nombre de déplacement complet,

moulée descente et de 28 à 32 par minute.

51

Page 52: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

L’appareil est placé de préférence dans un vase cylindrique d’un litre ou

dans tout autre récipient convenable, le volume de liquide à verser dans le

récipient est tel que lorsque l’assemblage est dans la position la plus élevé. Le

tamis métallique est au moins à 15mm en dessous de la surface du liquide et

lorsque l’assemblage est dans sa position la plus basse le tamis est au moins à

25mm du fond, les extrémités supérieures des tubes ouverts demeurant au-

dessus de la surface du liquide un dispositif adéquat maintient la température

de l’ensemble de 36°C à 38°C.

Les éléments mécaniques décrits peuvent subir des modifications de détail,

mais les cotes des tubes et de la toile métallique doivent être conformes aux

prescriptions décrites ci-dessus.

FIGURE3 : APPAREIL DE DÉLITEMENT.

1- Thermomètre

2- Bêcher

3- Cellule des comprimés

4- Clavier de contrôle

• MANIPULATION

On chauffe l’eau jusqu’à une température de 37°C (la température du

corps humain).

le clavier de contrôle est réglé en fixant le temps à 30 minutes.

on note les temps de désagrégation des comprimés pour chaque

essai.

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Page 53: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

• LES RÉSULTATS

Temps de délitement :

T1 = 8 minutes et 12 secondes.

T2 = 7 minutes et 55 secondes.

Norme : ≤ 30 minutes.

Nos résultats sont conformes aux normes.

TABLEAU9 : RÉSULTATS DE CONTRÔLE DE LABORATOIRE DE QUALITÉ.

ANALYSES NORMES RÉSULTATSDOSAGE

grainsTeneur en B1Teneur en B6comprimésTeneur en B1Teneur en B6

235 à 265 mg/Cp235 à 265 mg/Cp

235 à 265 mg/Cp235 à 265 mg/Cp

250.73 mg/Cp246.59 mg/Cp

259.96 mg/Cp258.73 mg/Cp

TAUX D’HUMIDITÉ 2 % à 3 % 2.41 %POIDS MOYEN (MG/CP) 494 à 546 mg/Cp 517 mg/CP

UNIFORMITÉ DE MASSE (MG/CP)

PM ± 5 % 02/20PM ± 10 % 00/20

494 à 546 mg/Cp468 à 572 mg/Cp

00/2000/20

ÉPAISSEUR MOYENNE (MM) 3.4 à 4 mm 3.8 mmDURETÉ (KP) 6 à 12 Kp 8.9 KpFRIABILITÉ ≤ 1 % 0.096 %TEMPS DE DÉSAGRÉGATION ≤ 30 minutes 7 Min et 30 Sec

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Page 54: Memoire Ingenieur Genie Des Procedes Pharmaceutiques

NEUROVIT PRÉPARATION ET ANALYSE

II.3. CONTRÔLE EN COURS DE CONDITIONNEMENT Ce contrôle est résumé dans le tableau suivant :

CONTRÔLEHYGIÈNE LOCAUX ET MACHINES

PILULIER + ÉTIQUETTEDÉFAUTS CRITIQUESPilulier non-conforme à la spécification.Bouchon non-conforme à la spécification.Présence de corps étranger, comprimé cassé, décalotté, ébréché.Étiquetage : erroné, absent, illisible.DÉFAUTS MAJEURSPilulier vide.Nombre de comprimés erronés.Bouchon mal collé.DÉFAUTS MINEURSPilulier poussiéreux.

ÉTUIS + VIGNETTE + NOTICEDÉFAUTS CRITIQUESÉtuis non-conforme à la spécification.Écriture erronée, absente, illisible.DÉFAUTS MAJEURSÉtuis déchirés.Impression peu lisible.Vignette illisible, absente.Absence de notice.DÉFAUTS MINEURSÉtuis taché.Mal fermé.Vignette mal placée, peu lisible.Notice chiffonnée.

ARTICLES D’EMBALLAGECAISSE, CARTON

DÉFAUTS MAJEURSÉtiquette carton non lisible, erroné.Carton incomplet (manque de pilulier).DÉFAUTS MINEURSCodage peu lisible.Caisses mal fermées.LES CONTRÔLES EFFECTUÉS SUR UN LOT Date de fabrication

Date de péremption

Date d’analyse

Quantité théorique : 208.56kg : 20.000 boites.

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