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MedinfoMitteilungen zu Themen der Privatversicherer

InfomédBulletin des assureurs privés

Individualisierung im Gesundheitswesen

Individualisation de la santé publique

2015 / 2



Facetten des medizinischtechnischen Fortschrittes II

Facettes du développement médico-technique II

2016 / 1



Individualisierung im Gesundheitswesen

Individualisation de la santé publique

2015 / 2

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ASA | SVV Medinfo 2016 / 1 Facetten des medizinischtechnischen Fortschrittes II

HerausgeberSchweizerischer Versicherungsverband SVVConrad-Ferdinand-Meyer-Strasse 14Postfach CH-8022 Zü[email protected]

RedaktionsmitgliederDr. med. Bruno Soltermann, SVV, VorsitzDr. sc. nat. ETH Beatrice Baldinger Pirotta, Swiss ReDr. med. Susanne Habicht, CSS VersicherungThomas Lack, Basler VersicherungenDr. med. Thomas Mall, Basler VersicherungenIngrid Schnitzer-Brotschi, Zurich SchweizDr. med. Urs Widmer, Swiss ReAnton Zumstein, Helvetia Versicherungen

Downloadwww.svv.ch / Publikationen / Versicherungsmedizin

Impressum

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Inhaltsverzeichnis

Stephan BecherLebererkrankungen – Was in der Risikoprüfung essenziell ist . . . . . . . . . . . . . . 8

Philip BruggmannNeue Hepatitis-C-Medikamente: Potenzial zur Eliminierung der Epidemie . . . 16

Stefan Weiler, Gerd A. Kullak-UblickRisiken bei der Behandlung mit neuen Kinase-Inhibitoren in der Onkologie: Welche Targets haben die «Targeted» Therapien? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Sven HallerWertigkeit der Bildgebung zum Nachweis von strukturellen traumatischen Veränderungen im Gehirn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

Marc Gallay, Daniel JeanmonodDie neue funktionelle Neurochirurgie ohne Schnittführung mittels MR-gesteuerten transkraniellen fokussierten Ultraschall . . . . . . . . . . 57

Marc Gallay, Daniel JeanmonodNeurochirurgie fonctionnelle lésionnelle sans incision: renouveau grâce aux ultrasons focalisés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

Markus MuserBiomechanik: Mehr als nur Delta-v . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

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Editorial

Liebe Leserinnen und Leser

Die vorliegende Ausgabe des Medinfo beschäftigt sich nach 2014 zum zweiten Mal mit den Facetten des medizinisch-technischen Fortschrittes. Dieses Mal im Bereiche der Lebererkrankungen, der Onkologie, der Störungen im zentralen Nervensystem und der Biomechanik.In einem ersten Beitrag werden die Veränderungen von Lebermarkern und deren Differentialätiologie und Auswirkungen auf die medizinische Risikoprüfung in äusserst ausdifferenzierter Weise dargelegt und mit zwei aussagekräftigen Beispielen unter-mauert. Im Beitrag über die neuen Hepatitis-C-Medikamente wird dargelegt, dass die Infek-tion mit Hepatitis-C-Viren nicht nur eine Lebererkrankung bewirkt, sondern als Sys-temerkrankung des gesamten Menschen mit negativer Beeinflussung von Soma, Psyche und Kognition anzusehen ist. In der Behandlung von Infizierten mit HCV sollte ein Paradigmenwechsel vollzogen werden, indem alle Infizierten behandelt werden und die entsprechende Finanzierung trotz initial hohen Kosten gesichert wird, dies dank Anstrengungen im Rahmen von Public-Private-Partnerships.Der Beitrag über Kinasehemmer mit ihren Wirkungen und insbesondere Nebenwir-kungen legt eindrücklich dar, wie wichtig es ist, über diese Interaktionen mit anderen Arzneimitteln und auch Lebensmitteln Kenntnisse zu haben, um absehbare uner-wünschte Arzneimittelnebenwirkungen möglichst zu vermeiden. Die heutigen bildgebenden Verfahren im Bereiche des Gehirns werden im vierten Beitrag dargestellt und mit eindrücklichen Bildern illustriert. Viele Erkenntnisse die-ser Bilder sind für die Therapie, Rehabilitation wie auch für die Beurteilung einer natürlichen Kausalität im Rahmen von Begutachtungen von immenser Bedeutung. Nichtsdestotrotz ist bei einigen dieser neuesten Bildgebungsverfahren die Variabi-lität von zum Teil minimen detektierten Veränderungen, wie sie sich insbesondere bei der leichten traumatischen Hirnverletzung zeigen, noch zu gross, als dass sie sich uneingeschränkt für Diagnose oder Verursachungszuweisung eignen würden. Der fünfte Beitrag berichtet in deutscher und französischer Sprache über die funk-tionelle Neurochirurgie mittels des Magnetresonanz-gesteuerten transkraniellen

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Editorial

fokussierten Ultraschalls. Es handelt sich hierbei um eine nicht-invasive Intervention anstelle der tiefen Hirnstimulation. Die Resultate sind tendenziell besser als bei der tiefen Hirnstimulation und das Interventions- wie auch das Morbiditätsrisiko sind viel kleiner bei erst noch klar geringeren Kosten. Es ist erstaunlich, dass man ange-sichts der klaren Vorteile dieser Methode die tiefe Hirnstimulation noch nicht neu evaluiert hat.Im letzten Beitrag werden die neueren trauma-biomechanischen Forschungsresultate vorgestellt, aus welchen klar hervorgeht, dass Biomechanik weit mehr als nur Delta-v ist, eine Grösse, welche man hinlänglich aus den Abklärungen nach Heckauffahrkol-lisionen kennt.

Ich wünsche Ihnen viel Vergnügen beim Lesen all dieser interessanten Beiträge.

Bruno Soltermann

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Editorial

Chères lectrices, chers lecteurs,

Pour la deuxième fois depuis 2014, la présente édition d’InfoMed est consacrée aux différentes facettes du progrès médical. Cette fois-ci, elle aborde les maladies du foie, l’oncologie, les dysfonctionnements du système nerveux central et la biomé-canique.Le premier article porte sur les modifications des marqueurs du foie et leur étiologie reposant sur un diagnostic différentiel ainsi que sur leurs effets sur l’examen du risque médical; le tout présenté de manière extrêmement variée et étayé de deux exemples parlants. L’article sur les nouveaux médicaments traitant l’hépatite C montre aux lecteurs que l’infection par les virus de l’hépatite C provoque bien plus qu’une simple maladie du foie, et qu’elle doit être considérée comme une affection systématique de l’individu dans son ensemble avec des effets négatifs sur le soma, le psyché et la cognition. Dans le cadre du traitement de patients infectés par le virus HC, il faudrait procéder à un changement de paradigme: veiller à ce que toutes les personnes infectées soient traitées et assurer le financement correspondant, et ce grâce aux efforts réalisés dans le cadre de partenariats public-privé.L’article sur les inhibiteurs de tyrosine kinase et leurs effets, en particulier leurs effets secondaires, illustre de façon saisissante à quel point il est important de connaître les interactions de ces inhibiteurs avec les autres médicaments ainsi qu’avec certains aliments afin d’éviter autant que possible tout effet secondaire médicamen-teux prévisible et indésirable. Les actuels procédés d’imagerie médicale dans le domaine du cerveau sont décrits dans le quatrième article et illustrés d’images impressionnantes. De nombreux ensei-gnements tirés de ces images revêtent une extrême importance pour la thérapie, la réadaptation ainsi que pour la détermination d’une causalité naturelle lors des expertises. Pour certains de ces nouveaux procédés d’imagerie, la marge d’interpré-tation des modifications détectées, parfois minimes, comme celles observables en particulier dans le cas de lésions cérébrales légères d’origine traumatique, est encore bien trop élevée pour justifier l’emploi illimité de ces procédés pour l’établissement de diagnostics ou la détermination des causes de la pathologie.

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Le cinquième article (en allemand et en français) est consacré à la neurochirurgie fonctionnelle au moyen d’ultrasons guidés par résonnance magnétique transcrâ-nienne. Il s’agit ici d’une intervention non invasive qui permet de remplacer la stimu-lation cérébrale profonde. Les résultats sont globalement meilleurs que ceux obtenus par la stimulation cérébrale profonde; par ailleurs, les risques liés à l’intervention ainsi que le risque de morbidité sont bien plus faibles pour des coûts actuellement nettement inférieurs. Il est étonnant qu’au regard des nombreux avantages de cette nouvelle technique, la méthode de la stimulation cérébrale profonde n’ait pas encore donné lieu à une clarification du caractère controversé.Le dernier article porte sur les récents résultats obtenus dans le cadre de la recherche sur la biomécanique des traumatismes; il met clairement en évidence le fait que la biomécanique permet bien plus que la simple détermination d’une valeur limite (delta-V) ressortant des clarifications effectuées après des collisions par l’arrière.

Je vous souhaite beaucoup de plaisir à la lecture de ces différents articles tous plus passionnants les uns que les autres.

Bruno Soltermann

Editorial

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Lebererkrankungen – Was in der Risikoprüfung essenziell ist

PD Dr. med. Stephan Becher

SCOR Global Life SE, Köln

ZusammenfassungLeberwerterhöhungen sind in der All-gemeinbevölkerung häufig und meist alimentär bedingt. Daneben gibt es ernste Erkrankungen, die nur mit erhöh-ten Prämien oder gar nicht versichert werden können. Dazu gehören u.a. vi-rale Hepatitiden, aber auch seltenere, teilweise schwere Lebererkrankungen wie autoimmune Hepatitis, PBC (primär biliäre Zirrhose) und PSC (primär skle-rosierende Cholangitis). Im Beitrag wer-den die differentialdiagnostischen Überlegungen, Diagnosemöglichkeiten und Fallbeispiele vorgestellt.

RésuméL’élévation des enzymes hépatiques est fréquente dans la population et le plus souvent d’origine nutritionnelle (stéa-tose, alcool). Par ailleurs ils existent d’autres maladies du foie qui, lorsqu’elles sont à des stades évoluées, ne peuvent pas être assurées ou avec des primes augmentées, c’est le cas des hépatites chroniques virales, mais aussi des maladies plus rares comme l'hépatite autoimmune, CBP (cirrhose biliaire

primaire) et la CFP (de cholangite sclé-rosante primitive). Dans l'article, nous donnons les principales informations sur le diagnostic des affections hépa-tiques et quelques cas sont présentés à titre d’exemple.

EinleitungLeberwerterhöhungen gehören zum täg-lichen Brot des Risikoprüfers und kom-men in der Allgemeinbevölkerung häufig vor. Entscheidend für das Underwriting ist die schnelle Zuordnung zu einer Ur-sache. Am häufigsten ist der «opulente» Lebensstil des Antragstellers ursächlich für Transaminasenerhöhungen und / oder eine isolierte Erhöhung der GGT. Da mit der Erhöhung dieser Werte immer ein Leberzellschaden verbunden ist, wird dem Kunden ein erhöhter Beitrag abver-langt werden, dessen Ausmass sich an der Höhe der Leberwerte orientiert und in der Regel den einschlägigen Manualen der Rückversicherer zu entnehmen ist. In der Regel zeigen diese Antragsteller zudem ein erhöhtes Gewicht, häufig ver-bunden mit erhöhten Cholesterin- / Trigly-zeridwerten, und kreuzen bei Alkohol-konsum «regelmässig» an, wobei die Angaben zur Menge des Alkoholkonsums in der Regel mit Vorsicht zu geniessen

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sind. Meist handelt es sich dann um die klassische alkoholische (Steato-)Hepatitis (ASH), die sich von der NASH, der nicht-alkoholischen Steato-Hepatitis, durch die Zufuhr von Alkohol unterscheidet. Wenn dieser Ursachenzusammenhang sich nicht so eindeutig darstellt, muss eine Ursachenabklärung differentialdi-agnostisch erfolgen. Neben den chroni-schen Hepatitiden B und C sind auf jeden Fall autoimmune Lebererkrankungen wie die autoimmune Hepatitis (AIH), die primär biliäre Zirrhose (PBC) und die pri-mär sklerosierende Cholangitis (PSC) auszuschliessen, da sie in der Regel mit einem sehr stark erhöhten gesundheit-lichen Risiko einhergehen. Auch erbliche Stoffwechselerkrankungen wie die häu-fig vorkommende Hämochromatose, der Morbus Wilson oder der Alpha-1-Anti-trypsin-Mangel sind auszuschliessen bzw. mit Erschwernis je nach gewünsch-tem Versicherungsschutz zu versichern. Auch exogene nicht-alkoholische Noxen müssen beachtet werden. Neben der Einnahme von Medikamenten, die regel-haft Leberwerterhöhungen je nach Ver-stoffwechselung nach sich ziehen, sind die Einnahme illegaler Drogen und auch toxische Expositionen in die Überlegung miteinzubeziehen. Darüber hinaus gibt

es auch ausserhepatische Gründe für eine Leberwerterhöhung, wie z. B. eine chronische Rechtsherzinsuffizienz bzw. ein Budd-Chiari-Syndrom. Durch die sehr hohe Regenerationsfähigkeit der Leber und aufgrund der Tatsache, dass Leber-schäden keine Schmerzen verursachen, nimmt der Antragsteller diese oft nicht ernst und negiert das Risiko. Im Frühsta-dium einer Fettleber oder Fibrose hat man überhaupt keine Symptome. Erst in fortgeschrittenen Stadien mit und ohne entzündlicher Aktivität kommt es zu Ge-sundheitsstörungen wie Müdigkeit, Inappetenz und verminderter Leistungs-fähigkeit. Aus diesem Grunde werden chronische Lebererkrankungen oder Hepatitiden oft nur zufällig durch Routi-neuntersuchungen entdeckt. Erst bei weit fortgeschrittenen Problemen mit Zirrhose, also wenn davon auszugehen ist, dass die Restfunktion unter einem Drittel liegt, kommt es zu manifesten Symptomen wie erhöhter Blutungsnei-gung durch eine gestörte Bildung von Blutgerinnungsfaktoren und zu massi-ven Stoffwechselproblemen. Die Morbi-dität und Mortalität chronischer Leber-erkrankungen hängen im Wesentlichen von dem Vorhandensein und dem Aus-mass der Leberzellveränderungen ab.

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Auch Folgen einer portalen Hypertension können auftreten. In so einem Stadium ist es quasi unmöglich, einen Versiche-rungsschutz zu gewähren.Zur Abklärung einer Lebererkrankung stehen invasive und nicht-invasive dia-gnostische Verfahren zur Verfügung. Auch heute noch ist die Leberbiopsie der Goldstandard, da durch die histologische Untersuchung der Fibrosegrad eindeutig festgestellt und klassifiziert werden kann (Abb. 1). Zunehmend kommen je-doch neue, nicht-invasive Verfahren zur Anwendung, deren Aussagekraft ständig gestiegen ist. Beispielhaft sind die so-genannte Ultraschall-Elastographie (Fi-broscan®) und die MR-Elastographie zu nennen. In der Synopsis zu speziellen Laborparametern kann man sich einen sehr guten Überblick über die bereits vorhandene Leberschädigung verschaf-fen. Zu den indirekten Fibrosemarkern gehören AFRI, der Forms-Index, FIB-4 und der Fibrotest®. Zu den direkten Fib-rosemarkern gehören z. B. die Bestim-mung der Hyaluronsäure und der ELF-Test. Es handelt sich dabei um multi parametrische Scores mit hoher Voraussagekraft.

Diese diagnostischen Verfahren eignen sich auch zur Verlaufsbeobachtung. Dies ist für den Risikoprüfer dann ent-scheidend, wenn er sich über den Verlauf und die Prognose ein Bild machen möchte. (Abb. 2)

Abb. 1: Fibrosegrade F1 – F4

http://www.hepatitisandmore.de/archiv/

2012-1/update-nicht-invasive--fibrose-bestim-

mung.shtml

F1milde / gering-gradige Fibrose; keine Septen

F2mässiggradige Fibrose; portale Faservermehrung

F3schwere / hoch-gradige Fibrose, zahlreiche Septen ohne Zirrhose

F4Zirrhose

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Hinweise auf einen fibrotischen Umbau der Leber lassen sich schon aus den Routine-Laborparametern gewinnen. Mit zunehmender Fibrose sinkt die hepati-sche GPT-Expression. Folglich verschiebt sich der GPT / GOT-Quotient (DeRitis-Quotient) zugunsten der GOT. Wenn ein Verdacht auf eine Leberfunktionsstörung besteht, verändern sich weitere, nicht-leberspezifische Parameter (Verringe-rung der Thrombozytenzahl und die γ-Globulin-Fraktion in der Serumelekt-rophorese. Weitere Parameter sind z. B. Bilirubin, Ammoniak, Albumin, Cholines-

terase, Gerinnungsparameter, die Auf-schluss über den Lebermetabolismus bieten können. Hier findet man gelegent-lich Hinweise auf Funktionsstörungen der Leber, die auch als Argumentations-hilfe gegenüber dem Kunden dienen kön-nen, da diese immer häufiger dezidierte Erklärungen für die Entscheidung des Underwritings verlangen.Nicht weniger anspruchsvoll ist in der Risikoprüfung die Einschätzung einer Hepatitis. Dazu muss der Risikoprüfer wissen, dass eine Begleithepatitis im Rahmen einer anderen Erkrankung meist

Abb. 2: Übersicht über nicht-invasive Verfahren (http://www.hepatitisandmore.de/archiv/2012-1/update-nicht-invasive--fibrose-bestimmung.shtml)

Biochemische Marker

Routine-Laborparameter• AST / ALT• Gamma-GT• Cholesterin• Thrombozyten• a2 Makroglobulin• Haptoglobin• Bilirubin• u.a.

Direkte Fibrosemarker• Hyaluronsäure• PIII NP• TIMP-1• Laminin• Cytokeratin-18• u.a.

Bildgebung• Ultraschall und Doppler• MRT• CT

Elastographie• Fibro-Scan• AFRI• MR-Elastographie• u.a.

Fibrose-Scorose

Nicht-invasive Fibrose-Messung

Bildgebende Verfahren

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folgenlos ausheilt, wie z. B. bei einer Ep-stein-Barr-Virusinfektion, und er dann den Beteuerungen des Kunden mit dem Vermerk auf dem Antrag «folgenlos aus-geheilt» auch trauen kann. Schwieriger wird die Einschätzung, wenn es sich um eine virale Infektion handelt. Dazu be-nötigt er Grundkenntnisse des Verlaufs, der Art des Virus und vor allem der Se-rologie. Leider werden immer noch An-tragsteller mit chronischer Hepatitis B oder C aus Unkenntnis der Sachlage ab-gelehnt. Unter bestimmten Vorausset-zungen stellt es kein Problem mehr dar, sowohl bei Lebensversicherungen als auch bei freiwilligen Invaliditätsver-sicherungen einen Schutz anzubieten. Dies hängt im Wesentlichen von der Aktivität des Virus im Körper ab. Leider werden auch immer wieder HBs-Antikör-per-positive Antragsteller nicht ange-nommen, da der Prüfer nicht zu erkennen vermag, dass der Kunde durch eine Imp-fung oder seltener durch eine durchge-machte Hepatitis B einen Schutz hat und zu normalen Bedingungen versichert werden kann. Bei der chronischen Hepa-titis B unterscheidet man hoch-virämi-sche von niedrig-virämischen (inaktiven) HBsAg-Trägern. Entscheidend ist neben dem DNA-Nachweis durch eine PCR-

Bestimmung der Beleg, ob eine Leber-zellschädigung vorliegt oder nicht (Trans-aminasenbestimmung). Bei einer hoch- virämischen Hepatitis B wird man den Antrag zurückstellen und den Erfolg einer antiviralen Therapie abwarten. Aber auch bei einer niedrig-virämischen He-patitis muss sich der Risikoprüfer immer vor Augen halten, dass durch eine Im-munsuppression, aus welchem Grunde auch immer, es zu einer Reaktivierung der entzündlichen Aktivität kommen kann. Dies ist bedeutend für Berufe im Gesundheitswesen, die dann als infek-tiös gelten und ein «Berufsverbot» er-halten, da sie die anvertrauten Patienten infizieren können, obwohl sie selber noch leistungsfähig sind. Versicherer, die in einer sogenannten «Infektionsklausel» auch einen Schutz gegen diese Sonder-situation anbieten, müssen diese Zusam-menhänge kennen. Bei einer chronischen Hepatitis wäre diese Leistung durch eine Klausel aus-zuschliessen. Die Therapie erfolgt in der Regel oral mit Nukleosid- und / oder Nuk-leotid-Analoga und führt in mehr als 90 % zu einer Unterdrückung der Virusver-mehrung oder sogar zu einem Rückgang der Fibrose. Da die Serokonversion sel-ten langanhaltend ist, ist diese Therapie

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meist lebenslang indiziert. Anders ver-hält sich die Sachlage bei der chroni-schen Hepatitis C, die meist (80 %) asymp-tomatisch über viele Jahre verläuft. Nach einer Latenz von ca. 40 Jahren leiden ca. 30 % der Infizierten an einer Zirrhose, 1 – 4 % entwickelt pro Jahr ein hepatozel-luläres Leberkarzinom. Dabei besteht ein hohes Risiko bei Personen mit stark erhöhter Entzündungsreaktion, höherem Lebensalter, Alkoholkonsum und weite-ren Komorbiditäten. Mittlerweile konnte jedoch durch direkt antiviral wirkende Medikamente der Durchbruch bei der Heilung der Hepatitis C geschafft wer-den, sodass heute mehr als 90 % vom Hepatitis-C-Virus befreit werden können – allerdings zu enorm hohen Therapie-kosten, siehe auch nachfolgenden Bei-trag von Bruggmann über die neuen He-patitis-C-Medikamente.

Fallbeschreibungen

Fall 1Versichert werden soll ein 30-jähriger Arzt mit der Angabe «chronische Hepa-titis B» im Antrag auf eine freiwillige In-validitätsversicherung und Lebensver-sicherung. Im Rahmen einer Blutspende vor 10 Jahren war beim Antragsteller als

Zufallsbefund eine Hepatitis B diagnos-tiziert worden. Eine antivirale Therapie war bis 2009 nicht erfolgt. Zur Diagno-sestellung wurde eine diagnostische Laparoskopie im Jahre 2009 vorgenom-men. Über das Ergebnis dieser Untersu-chung konnte der Antragsteller keine Auskunft geben. Heute legt der Antrag-steller eine Hepatitis-Serologie mit fol-gendem Ergebnis vor: HBs-Ag negativ, Anti-HBc (IgG) positiv, Anti-HBc (IgM) negativ, Anti-HBs 56 IU/l als Hinweis auf eine abgelaufene Infektion. Hepatitis-B- Virus-DNA (PCR) ist seit Jahren negativ. Nach den hier vorgelegten laborchemi-schen Ergebnissen kann man von einer Serokonversion ausgehen, sodass der zu Versichernde als gesund eingestuft werden kann. Das positive Anti-HBc (IgG) zeigt, dass es sich nicht um einen erfolg-reichen Impfstatus, sondern um eine durchgemachte Erkrankung handelt. Dem Antragsteller wurde der Vertrag zu normalen Bedingungen angeboten.

Fall 2 aus DeutschlandBei diesem Fall begehrt ein 54 Jahre alter niedergelassener Zahnarzt eine Absiche-rung gegen Berufsunfähigkeit und eine Lebensversicherung über 100 000 EUR für 10 Jahre. Im Jahr 1996 war bei ihm im

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Rahmen einer betriebsärztlichen Unter-suchung ein positives HBs-Ag aufgefal-len. Erst im Jahre 2011 wurde dann eine umfassendere Hepatitis-Serologie-Diag-nostik durchgeführt. Neben persistie-renden positiven HBs-Ag waren HBe-Ag negativ, Anti-HBe positiv, Anti-HBs nega-tiv, Anti-HBc gesamt positiv und die Vi-ruslast (HBV-DNA quantitativ) betrug 4062 U/ml. Im Rahmen der diagnosti-schen Abklärung wurde auch eine Leber-biopsie mit folgendem Ergebnis vorge-nommen: Es zeigte sich im 3,3 cm grossen Stanzzylinder eine erhaltene Leberstruk-tur mit einzelnen Lymphozytenaggrega-ten im Bereich der Portalfelder. In der Bindegewebsfärbung wurde eine peri-portal betonte retikuläre Fibrose gese-hen. Das histologische Bild passte zu einer geringen retikulären Fibrose Grad 1 (Grading und Staging nach Desmet). Die Einteilung nach Desmet unterscheidet fünf Grade, wobei Grad 0 keine Fibrose und Grad 4 eine Zirrhose bedeutet. Die Transaminasen waren seit 2011 im Norm-bereich. Es erfolgte ab 2011 eine antivi-rale Therapie mit Tenovir, unter der HBV-DNA nicht mehr nachweisbar war. Erst im Jahr 2015 wurde wieder ein Anstieg auf 23 U/ml bei einer Nachweisgrenze von 20 U/ml gesehen.

Da von keiner definitiven Ausheilung aus-zugehen war, wurde dem Antragsteller ein Risikozuschlag für die Berufsunfä-higkeitsabsicherung und die sogenannte Infektionsschutzklausel verweigert. Diese besagt, dass der Versicherte bei einem «Berufsverbot» nach dem deut-schen Infektionsschutzgesetz keinen Anspruch auf Leistung aus seiner priva-ten Berufsunfähigkeitsversicherung hat. Die Lebensversicherung für den Zeitraum von 10 Jahren wurde zu normalen Bedin-gungen in den Bestand genommen. Aus den o. g. Falldarstellungen erkennt man, dass es bei vermeintlich vergleich-baren Antragstellern Unterschiede in der Bewertung gibt. Bei der Einschätzung von erhöhten Leberwerten und Leber-erkrankungen ist es wesentlich, sich über die möglichen Ursachen einen Überblick zu verschaffen und entsprechend dieser und dem Ausmass des Leberzellscha-dens die erhöhte Prämie zu berechnen.

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Referenzen

1. http://www.hepatitisandmore.de/ar-

chiv/2012-1/update-nicht-invasive--fib-

rose-bestimmung.shtml

2. Ziegenhagen, Dieter: Update chronische

Virushepatitis. Versicherungsmedizin 68,

Heft 1, 2016

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Neue Hepatitis-C-Medikamente: Potenzial zur Eliminierung der Epidemie

PD Dr. med. Philip Bruggmann

Chefarzt Innere Medizin Arud Zentren

für Suchtmedizin

Leiter Schweizerische Hepatitis-Strategie

ZusammenfassungDie Hepatitis-C-Epidemie geht mit einer erheblichen Belastung der öffentlichen Gesundheit einher, die in den nächsten Jahren zunehmen wird, falls nicht kon-sequent und umfassend gehandelt wird. Die Erkenntnisse, dass die Krankheits-last massgeblich auch durch extrahepa-tische Folgen und Symptome der Hepa-titis-C-Infektion beeinflusst wird, sind neu und erfordern einen Paradigmen-wechsel im Umgang mit der Epidemie. Aufgrund all der Risiken, die mit HCV assoziiert sind, können Betroffene, de-ren Leber nicht oder noch nicht beein-trächtigt ist, nicht als «gesund» ange-sehen werden. Das hat Implikationen auf die Behandlungsempfehlungen, die nun aufgrund dieser Erkenntnisse lau-fend ausgedehnt werden. Doch noch hat die Hepatitis-C-Versorgung in unserem Land Hürden und Lücken, die das grosse Potenzial der neuen, hochwirksamen Medikamente stark mindern. Nicht zu-letzt stehen diesen Substanzen ihre ei-genen Preise im Weg. Nur mit einem na-

tional koordinierten Vorgehen, das sich all dieser Themen annimmt und diese aufeinander abgestimmt angeht, kann die Epidemie effizient bekämpft werden.

RésuméL’épidémie d’hépatite C pèse énormé-ment sur la santé publique, et cette situa-tion risque de se détériorer ces pro-chaines années si aucune mesure n’est prise pour y apporter une réponse glo-bale et ferme. Les chercheurs viennent de constater que l’impact de la maladie est largement aggravé aussi par des ef-fets extra-hépatiques et des symptômes résultant de l’infection par le virus de l’hépatite C; ce constat implique un chan-gement de paradigme dans le traitement de l’épidémie. Au regard des risques associés au virus HC, les patients dont le foie n’est pas (encore) touché ne peuvent néanmoins pas être considérés comme «en bonne santé». Ceci a des implications sur les traitements recom-mandés, dont le nombre ne cesse de s’étendre au vu de ces conclusions. Or, dans notre pays, le traitement de l’hépa-tite C rencontre encore des obstacles et présente des lacunes qui atténuent for-tement le potentiel des nouveaux médi-caments dont l’efficacité est indéniable.

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Enfin et surtout, le prix de ces nouvelles substances est un réel frein. Seule une prise en compte coordonnée au niveau national qui aborde l'ensemble de ces problématiques et s’efforce de les conci-lier permettra de lutter efficacement contre cette épidémie.

HintergrundDer Name Hepatitis C täuscht über den systemischen Charakter dieser Infekti-onskrankheit hinweg. Hepatitis C (HCV) führt zu einer Entzündung der Leber, häu-fig gefolgt von einem langsam verlau-fenden Vernarbungsprozess. Doch das durch Blut übertragbare Virus kann bei-nahe jedes Organ des menschlichen Kör-pers befallen und stellt einen relevanten Risikofaktor für Diabetes mellitus, De-pression, Arteriosklerose und malignes Lymphom dar (1). Die häufigsten extra-hepatischen Symptome sind Müdigkeit, Konzentrationsstörungen und Gelenk-schmerzen. Durch eine erfolgreiche He-patitis-C-Therapie können die erwähnten Folgen und Symptome meist behoben resp. kann deren Auftreten verhindert werden(1). Einige neulich publizierte Stu-dien beschreiben einen erheblichen ne-gativen Einfluss der chronischen Hepa-titis C auf die Arbeitsproduktivität (2;3).

Die Krankheitslast von Hepatitis C geht also weit über die Leber hinaus (4). Dies zeigen auch die Mortalitätsdaten. Eine chronische Infektion mit dem Hepatitis-C- Virus geht nicht nur mit einer gesteiger-ten leberbedingten Mortalität einher, auch die Gesamtsterblichkeit ist erhöht. Dies wird in erster Linie mit den HCV-assoziierten kardiovaskulären Risikofak-toren Diabetes mellitus und Arterioskle-rose erklärt (5). In der Schweiz sterben mehr Personen an den Folgen von Hepa-titis C als an denen von HIV. Schätzungen für die Schweiz gehen von ca. 80 000 chronisch infizierten Hepati-tis-C-Trägern aus, dies entspricht einer Prävalenz von ca 1 %. Im Vergleich dazu geht man in unserem Land von ungefähr 15 000 HIV-Betroffenen aus. Die Zahl der jährlich neu gemeldeten Fälle im natio-nalen Meldewesen des Bundesamtes für Gesundheit (BAG) beträgt circa 1500, wobei davon nur ein kleiner Teil akute Infektionen darstellt. Sowohl die Präva-lenz als auch die Inzidenz hat seit den 90er-Jahren deutlich abgenommen. Die zuvor erwähnte eingeschränkte Arbeitsproduktivität durch Hepatitis C erlangt zusätzliche Bedeutung durch den Fakt, dass in der Schweiz die Jahrgänge 1955–1974 überdurchschnittlich häufig

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betroffen sind. Diese Jahrgänge machen mehr als 60 % der gesamten HCV-Popu-lation, aber nur 30 % der schweizerischen Bevölkerung aus (6). Diese Verteilung ist zumindest teilweise auf den liberalen Umgang mit Drogen in den 70er- und 80er- Jahren zurückzuführen.

VersorgungssituationAufgrund der vorhandenen epidemiolo-gischen Zahlen und darauf basierenden Schätzungen wird davon ausgegangen, dass in der Schweiz weniger als die Hälfte der Hepatitis-C-Betroffenen getestet sind (7). Dies ist einerseits auf die fehlenden spezifischen Symptome zurückzuführen, aber auch auf das mangelnde Bewusst-sein und Wissen über diese Epidemie auf allen Ebenen, von der Allgemeinbevöl-kerung über die Ärzteschaft bis hin zu Behörden und Politik. Die Hepatitis-C-Versorgung ist aber auch im Bereich der Behandlung noch ungenügend. Schät-zungsweise 14 000 Patienten wurden bislang behandelt, das ist weniger als ein Fünftel der Gesamtpopulation. Er-folgreich behandelt ist gar nur etwa jeder zehnte Betroffene in der Schweiz. Ange-sichts des systemischen Charakters der Krankheit, der erheblichen und zuneh-menden Krankheitslast für die öffentliche

Gesundheit und der Tatsache, dass es sich um eine heilbare Infektionskrank-heit handelt, eine bedenkliche Situation.In einer Modellstudie wurden die aktu-elle und künftige leberbedingte Krank-heitslast und deren ökonomischen Fol-gen aufgezeichnet. Dabei zeigt sich eine Zunahme von Hepatitis-C-induziertem Leberversagen, Leberkrebs und leber-bedingter Mortalität bis 2030 (Abb. 1, durchgezogene Linie). Mit einer Vervier-fachung der Therapieraten von 2013 (ca. 1100 Behandlungen pro Jahr) res-pektive einer Verdoppelung der Anzahl Behandlungen von 2015 (ca. 2200/Jahr) und einer Vervierfachung der Testeffizi-enz könnten diese Folgekrankheiten und die Mortalität gegen null gesenkt werden (8) (Abb. 1, gestrichelte Linie). Im Jahr 2015 wurden in der Schweiz also ungefähr doppelt so viele Patienten be-handelt wie in der Interferon-Ära. Wendet man nun diese Verdoppelung der Behand-lungsrate auf das oben erwähnte Disease-Burden-Modell an, würden die Fälle von Leberkrebs bis 2030 halbiert werden (Abb. 1, gepunktete Linie).

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Unter Annahme der Therapie-raten (1100/Jahr) und der Heilungsrate von 2013 (ca 60 %): kontinuierliche Zunahme von Leberkrebs.

Dies ist die Situation von 2015, deutlich höhere Heilungsraten (ca 90 %), verdoppelte Therapierate (2200/Jahr): leichte Reduktion der Leberkrebsfälle.

Berechnung, was notwendig wäre, um die Leberkrebsrate um 90 % zu reduzieren: vervierfachte Therapie- und Testrate im Vergleich zum Basisfall.

Die neuen MedikamenteDie Hepatitis-C-Therapie erlebt zurzeit eine Revolution. Die Interferon-basierte HCV-Therapie gehört weitgehend der Vergangenheit an. An deren Stelle treten Kombinationstherapien mit direkt anti-viral wirksamen Substanzen (DAA) mit oder ohne Zugabe von Ribavirin, das von

Abb. 1: Leberzellkarzinom / Szenarien zur Entwicklung der Krankheitslast von Hepatitis C

am Beispiel Leberzellkarzinom

700 Fälle

600 Fälle

500 Fälle

400 Fälle

300 Fälle

BasisfallBehandlung von 2190 Patienten90-prozentige Reduzierung der Sterblichkeit – Müllhaupt 2014

200 Fälle

100 Fälle

20132014

20152016

20172018

20192020

20212022

20232024

20252026

20272028

20292030

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den Interfon-basierten Therapien her bekannt ist. Mit diesen neuen Hepatitis-C- Medikamenten wurde innert kürzester Zeit ein Quantensprung in diesem Gebiet der Medizin vollzogen. Mit den neuen DAA-Kombinationen wurde nicht nur eine noch nie dagewesene Effizienz in der HCV-Therapie erreicht, sondern es wurde auch die Sicherheit und die Verträglich-keit der Therapie wesentlich erhöht, der Einnahmemodus vereinfacht und die Therapiedauer verkürzt. Die Summe der Entwicklungen und der Verbesserungen der Medikation führt dazu, dass die neuen HCV-Therapien nicht nur für den individuell Betroffenen, sondern auch für die öffentliche Gesund-heit einen relevanten Einfluss haben wer-den. Es gibt kaum mehr Kontraindikati-onen bei den DAAs, ganz im Gegensatz zum Interferon, dessen Einsatz sich auf-grund zahlreicher Kontraindikationen und belastenden bis gefährlichen Ne-benwirkungen selbst limitierte.Die Guidelines der amerikanischen Ge-sellschaften für Hepatologie und Infek-tiologie tragen seit Oktober 2015 dem Paradigmenwechsel in der Sichtweise von Hepatitis C Rechnung und empfehlen, alle Betroffenen zu behandeln, unab-hängig vom Leberschaden oder allfälli-

gen Symptomen (hcvguidelines.org).Zurzeit sind in der Schweiz sieben DAA-Wirkstoffe zugelassen, weitere werden dieses Jahr folgen. Die DAAs lassen sich nach ihrer Wirkungsweise in 3 Klassen unterteilen: Proteasehemmer, NS5B- Polymerasehemmer und NS5A-Inhibito-ren. Sie alle hemmen die Virusvermeh-rung direkt in der Wirtszelle. Für eine effiziente Therapie werden zwei oder mehrere DAAs aus verschiedenen Klas-sen miteinander kombiniert, sehr ähnlich wie bei der HIV-Therapie. Die Auswahl erfolgt je nach Genotyp des Hepatitis-C-Virus, denn die Wirksamkeit und die Kombinationsmöglichkeit hängt wesent-lich davon ab. Aktuell sind zwei fixe Kom-binationen mit 2 oder mehr Substanzen in einer Tablette auf dem Markt. Eine Therapie dauert 8, 12 oder 24 Wochen, je nach Ausprägung des Leberschadens und vorangegangenem Therapieversa-gen. Die einfachste Therapieform ist zur-zeit eine Fixkombinationstablette pro Tag über 8 Wochen.Die Heilungsraten unter DAA-Einsatz liegen bei ca. 90 % und darüber. Eine fortgeschrittene Leberzirrhose, gewisse Resistenzen, vorangegangene Thera-pieversagen und der Hepatitis-C-Virus- Genotyp 3 sind die wichtigsten negativen

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Prädiktoren für den Behandlungserfolg. Schwerwiegende Nebenwirkungen sind keine bekannt, jedoch haben einige der Substanzen, insbesondere die Protease-hemmer, ein erhebliches Interaktions-potenzial.Die Entwicklung der DAAs geht noch wei-ter. Dieses Jahr wird die Zulassung einer Kombinationstherapie in einer Tablette erwartet, die sogenannt pangenotypisch, also gegen alle Genotypen hochwirksam ist. Künftig werden noch wirksamere Kombinationen mit noch kürzerer Be-handlungsdauer und weniger Interakti-onen erwartet.Mit solch hochpotenten und gut verträg-lichen Substanzen rückt eine Elimination der Hepatitis-C-Epidemie in realistische Nähe. Doch noch bestehen einige hohe Hürden auf dem Weg dahin. Die hohen Medikamentenpreise stellen momentan eine der höchsten Hindernisse für den Zugang zu einer modernen Hepatitis-C-Behandlung dar. Aktuell kostet eine The-rapie in der Schweiz zwischen 30 000 und 150 000 CHF. Aufgrund der befürchteten Kostenexplosion hat das BAG den Einsatz der DAAs limitiert auf Patienten mit mit-telschwerem oder weiter fortgeschritte-nem Leberschaden. Dies führt regelmäs-sig in der Sprechstunde dazu, dass

Betroffenen beschieden werden muss, dass ihre Leber noch zu wenig geschädigt sei, um eine Behandlung zu erhalten.Die häufigen und teils sehr einschrän-kenden Symptome wie Müdigkeit und neurokognitive Defizite werden von den Krankenkassen oftmals nicht als Behand-lungsindikation akzeptiert, auch wenn sie zu beruflichen Ausfällen, privaten Problemen und eingeschränkter Lebens-qualität führen (4). Zusammen mit der Tatsache, dass Hepatitis C eine systemi-sche Erkrankung mit unabhängig von der Leber erhöhter Morbidität und Mortalität darstellt, ist dies eine medizinisch be-denkliche Situation.Die Bedenklichkeit dieser Situation wird versinnbildlicht durch eine zunehmende Anzahl Patienten aus der Schweiz, denen die Vergütung einer Hepatitis-C-Therapie trotz hohem Leidensdruck verweigert wurde und die nun auf eigene Kosten aus Indien Medikamente importieren. Dort sind mit offizieller Lizenz hergestellte Generika dieser DAAs zu einem Bruchteil der hiesigen Preise erhältlich. Doch der Medikamentenimport aus Indien, der für den Eigengebrauch und jeweils eine Monatsration legal ist, geht mit dem Risiko von gefälschten Medikamenten und nicht eintreffender Ware einher.

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Die Schweizerische Hepatitis- StrategieDie Schweiz ist bezüglich der Hepatitis- C-Epidemie mit einer erheblichen, stei-genden Belastung der öffentlichen Ge-sundheit konfrontiert. In Diskrepanz dazu stehen die bislang ungenügenden und in vielen Bereichen fehlenden Mass-nahmen von Seiten der Gesundheitsbe-hörden, um die Folgen und Kosten dieser heilbaren Infektionskrankheit einzudäm-men. Im Bereich HIV ist die Schweiz mit ihren Bekämpfungsmassnahmen und der Versorgung ein Vorzeigeland. Dies könnte sie auch im Bereich Hepatitis C werden.Aus diesem Grund hat sich aus privater Initiative ein Netzwerk von über 80 Per-sönlichkeiten zusammengetan, das eine Hepatitis-Strategie für die Schweiz ent-wickeln und umsetzen will. Im Netzwerk sind alle Akteure im Hepatitis-Bereich vertreten: Vertreter von Ärztegesell-schaften und Spezialisten-Verbänden, von Patientenorganisationen, den Ge-sundheitsbehörden, der Politik, der Pharmaindustrie und den Krankenkas-sen. Die Vision des Netzwerks ist die Elimi-nation von viraler Hepatitis in der Schweiz bis 2030. Das bedeutet konkret: Eine

Reduktion von chronischen Infektionen um 30 Prozent in den nächsten 5 Jahren, die Elimination von chronischen Infekti-onen in den nächsten 15 Jahren, die Re-duktion von neuen Fällen um 50 Prozent in den nächsten 5 und um 100 Prozent in den nächsten 15 Jahren. Mit ihren ehr-geizigen Zielen ist das Netzwerk Schwei-zer Hepatitis-Strategie nicht alleine. Die Weltgesundheitsorganisation WHO ver-abschiedet im Mai 2016 ihre Hepatitis- Strategie, die ebenfalls die Elimination von viraler Hepatitis zum Ziel hat.

Das Netzwerk der Schweizerischen He-patitis-Strategie entwickelt in sechs Arbeitsgruppen zu den Themen «Präven-tion und Aufklärung», «Testen und Über-wachen», «Therapie», «Risikogruppen», «Finanzierung und Preise» sowie «Poli-tik» geeignete Massnahmen. Parallel er-folgt aus denselben Gruppen koordiniert

Abb.2: Mehr Informationen zu Hepatitis C und

der Schweizerischen Hepatitis-Strategie unter

www.hepatitis-schweiz.ch

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die Umsetzung dieser Massnahmen. Im Jahr 2015 wurden von den beteiligten Persönlichkeiten über 1000 Stunden eh-renamtliche Tätigkeit für diese Sache geleistet. Dies stellt eindrücklich dar, wie hoch die Dringlichkeit zum Handeln ein-geschätzt wird. Die privat initiierte Schweizerische He-patitis-Strategie strebt ein Private- Public-Partnership mit dem BAG an, um gemeinsam und kosteneffizient vorzu-gehen. Ein erster entsprechender Vor-schlag wurde dem zuständigen Bundes-rat präsentiert. Im laufenden Jahr ist von der Schweizerischen Hepatitis-Strategie zudem Öffentlichkeitsarbeit, eine erwei-terte Testempfehlung und ein konkreter Vorschlag für ein volumenbasiertes Preismodell für die Medikamente zu er-warten. Die zuständigen Arbeitsgruppen des Netzwerks orientieren sich bei letz-terem Thema am australischen Preismo-dell, das seit dem 1. März dieses Jahres ein unlimitiertes Behandeln von Hepati-tis C zulässt, aber die jährliche Vergütung gedeckelt hat. In Australien sind so nicht mehr Gewinnmaximierung der Pharma-firmen, sondern Interessen der öffentli-chen Gesundheit die Hauptmotivation, möglichst viele Betroffene im Land zu behandeln.

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e0125214.

Korrespondenz:

PD Dr. med. Philip Bruggmann

Arud Zentren für Suchtmedizin

Konradstrasse 32

8005 Zürich

Tel: 058 360 50 50

Fax: 058 360 50 19

[email protected]

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Risiken bei der Behandlung mit neuen Kinase-Inhibitoren in der Onkologie: Welche Targets haben die «Targeted» Therapien?

Stefan Weiler, Gerd A. Kullak-Ublick

Regionales Pharmacovigilance Zentrum und

Klinik für Klinische Pharmakologie und

Toxikologie, UniversitätsSpital Zürich und

Universität Zürich, Schweiz

Schlüsselwörter TKI, Imatinib, Sorafenib

AbkürzungenCYP Cytochrom P DILI Drug-induced Liver Injury EGFR epidermal growth factor receptor TKI Tyrosinkinase-Inhibitor UAW unerwünschte Arzneimittelwirkung

ZusammenfassungKinaseinhibitoren werden als moleku-lare zielgerichtete Therapien («targeted therapies») in der Onkologie bezeichnet. Ihre Angriffspunkte sind jedoch nicht nur hochselektiv und spezifisch auf die Tumorzellen gerichtet. Durch Blockie-rung anderer Kinasestrukturen (Off- Target) kommen meist gruppenspezifi-sche unerwünschte Wirkungen (UAW) zustande. Alle KinaseInhibitoren werden oral auf einer täglichen Basis verabreicht und führen als Klasseneffekt zu gastro-

intestinalen Beschwerden. Durch eine nachfolgende hepatische Metabolisie-rung kann es gerade mit Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 zu Interaktionen kommen. UAW können dosisabhängig – und damit meist vorhersehbar sowie durch Dosisreduktion oder Therapieun-terbrechung beherrschbar – oder dosi-sunabhängig und damit unvorhersehbar sein. Schwere UAW stellen beispiels-weise pulmonale Toxizität wie intersti-tielle Lungenerkrankungen, kardiovas-kuläre Toxizität wie Thromboembolien, Linksherzinsuffizienz dar.Zur Verbesserung der Arzneimittelsicher-heit besteht für Fachpersonen, die Arz-neimittel gewerbsmässig anwenden oder abgeben, bei Auftreten einer schwer-wiegenden oder medizinisch wichtigen UAW eine Meldepflicht. Ins besondere betrifft dies auch neu zugelassene Wirk-stoffe! Aber auch bisher unbekannte UAW fallen unter diese Kategorie. Phar-macovigilance-Meldungen können in der Schweiz an die regionalen Zentren, die den Kliniken für Klinische Pharmakolo-gie und Toxikologie angehören, unkom-pliziert durchgeführt werden.

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Résumé:Les inhibiteurs de tyrosine kinase sont utilisés en oncologie dans le cadre des dites thérapies moléculaires ciblées (tar-geted therapies). Pour autant, leurs cibles ne sont pas uniquement extrêmement sélectives et dirigées spécifiquement vers les cellules cancéreuses. En bloquant d’autres structures de récepteur tyrosine kinase (off-target), ils provoquent sou-vent des effets indésirables spécifiques aux groupes considérés. Les inhibiteurs de tyrosine kinase sont administrés par voie orale à une fréquence quotidienne et entraînent des douleurs gastro-intes-tinales en raison des effets propres à cette classe. Une métabolisation hépa-tique consécutive peut justement inte-ragir avec des inducteurs ou des inhibi-teurs de CYP3A4. Les effets secondaires peuvent être fonction du dosage – et donc largement prévisibles, voire maîtri-sables par une réduction des doses ou une interruption du traitement – ou indé-pendants du dosage – et donc imprévi-sibles. Des effets secondaires fâcheux peuvent entraîner une toxicité pulmo-naire comme des maladies interstitielles pulmonaires, une toxicité cardiovasculaire comme des thromboembolies, ou encore une insuffisance ventriculaire gauche.

Afin d’améliorer la sécurité médicamen-teuse, les spécialistes qui utilisent ou administrent des médicaments dans le cadre de leur activité professionnelle sont tenus de signaler tout effet secon-daire indésirable grave ou significatif au niveau médical. Ceci s'applique en par-ticulier aussi aux substances nouvelle-ment admises sur le marché. Toutefois, les effets secondaires jusqu’ici inconnus relèvent également de cette catégorie. En Suisse, les déclarations de pharma-covigilance peuvent être effectuées fa-cilement auprès des centres régionaux relevant des cliniques spécialisées en pharmacologie clinique et en toxicologie.

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Übersicht, Nutzen und Einsatz von Kinaseinhibitoren in der OnkologieNeue Strategien der Entwicklung von On-kologika haben sich in den letzten Jahren durch neue Erkenntnisse auf dem Gebiet der molekularen Entstehung von Tumor-erkrankungen ergeben. Viele neue Sub-stanzen wurden kürzlich zugelassen oder sind in späten Entwicklungsstufen klini-scher Studien vor der Zulassung. Dabei sind verschiedene Strukturen zur Blo-ckierung von fundamentalen Mutationen spezifischer Krebserkrankungen ausge-wählte Ziele dieser Substanzen, wie bei-spielsweise Wachstumsfaktorrezeptoren, dysregulierte intrazelluläre Signalwege, Reparatur defekter DNA bzw. Apoptose oder auch Tumorangiogenese. Um diese neuen Zielstrukturen gezielt zu inhibieren («targeted therapies»), wurden monoklo-nale Antikörper, welche Oberflächenre-zeptoren oder -antigene attackieren, oder eben kleine Moleküle («small molecu-les»), welche die Zelle penetrieren und hier eingreifen, entwickelt. Bei der Sig-naltransduktion, welche das Zellwachs-tum und die Adaptation an die extrazel-luläre Umgebung reguliert, sind massgeblich Proteinkinasen beteiligt. Das menschliche Genom besitzt dabei ca. 550 Proteinkinasen und 130 Phospho-

proteinphosphokinasen, welche den Phosphorylierungszustand von relevan-ten Signalmolekülen regulieren. Prote-inkinasen werden in drei Kategorien ein-geteilt: Kinasen, die spezifisch Tyrosin phosphorylieren, solche, die Serin und Threonin phosphorylieren oder solche, die alle drei phosphorylieren. Ausserdem können sie eingeteilt werden in Kinasen, die extrazellulär (am Rezeptor) oder in-trazellulär im Zytoplasma bzw. nukleä-ren Komponenten binden. Bei einer Reihe von malignen Erkrankungen sind Prote-inkinasen konstitutiv aktiviert und tra-gen zur malignen Transformation bei, weshalb diese Protein-Tyrosinkinasen dann besondere Ziele («Targets») bei der Krebstherapie darstellen.Eine Auswahl der in der Schweiz zuge-lassenen Kinaseinhibitoren sind mit re-levanten Details zur aktuell zugelasse-nen Indikation, Pharmakokinetik und -genetik in Tabelle 1 dargestellt (Tab. 1).

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Tab 1: Auswahl von Proteinkinase-Inhibitoren

Substanz Handels-

name CH

Indikation

CH

Wirkstoff-

menge pro

Einheit

Metabolismus Pharmako-

genetische

Biomarker

Imatinib z. B. Glyvec® Ph+CML, Ph+ALL, HES, MDS /MPD, SM, GIST, DFSP

100 mg, 200 mg, 400 mg

CYP3A4, (Inhibitor: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19)

BCR/ABL1, KIT, PDGFRB, FIP1L1-PDG-FRA

Dasatinib Sprycel® Ph+CML, Ph+ALL

20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg, 140 mg

CYP3A4, PGP; (Inhibitor: CYP3A4, 2C8)

BCR/ABL1

Nilotinib Tasigna® Ph+CML 150 mg, 200 mg

CYP3A4, PGP; (Inhibitor: CYP3A4)

BCR/ABL, UGT1A1

Sorafenib Nexavar® HCC, RCC, SD-CA

200 mg CYP3A4, UGT;

Sunitinib Sutent® RCC, GIST, pNET

12.5 mg, 25 mg, 50 mg

CYP3A4

Pazopanib Votrient® RCC, Weichteil-sarkom

200 mg, 400 mg

CYP3A4; (Inhibitor: CYP3A4, 2D6)

UGT1A1

Erlotinib Tarveca® NSCLC 25 mg, 100 mg, 150 mg

CYP3A4, 1A2 EGFR

Gefitinib Iressa® Adenokarzi-nom der Lunge und aktivieren-der EGFR- Muta-tion

250 mg CYP3A4, 2D6; (Inhibitor: CYP2D6)

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Imatinib ist ein Inhibitor der Bcr-Abl-Kinase, welche bei der chronischen my-eloischen Leukämie (CML, Philadelphia Chromosom positiv t(9;22)(q24,q11.2)) beteiligt ist. Dasatinib und Nilotinib sowie Bosutinib sind neuere Tyrosinkinase -Inhibitoren (TKI) als Weiterentwicklung zu Imatinib. Ponatinib wird als TKI der dritten Generation bezeichnet. Sie wer-den eingesetzt bei Imatinib-refraktären

oder -intoleranten Patienten. Je nach Sub stanz werden noch zusätzliche Kina-sen gehemmt, wie die der Src-Familie. Auch unterscheidet sich die Potenz der Inhibition auf Bcr-Abl verglichen zu Ima-tinib.Erlotinib und Gefitinib sind EGFR- (epi-dermal growth factor receptor) Tyrosin-kinase-Inhibitoren, welche die enzyma-tische Funktion blockieren – im Gegensatz

Substanz Handels-

name CH

Indikation

CH

Wirkstoff-

menge pro

Einheit

Metabolismus Pharmako-

genetische

Biomarker

Ruxolitinib Jakavi® MF, PV 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg

CYP3A4

Vemurafenib Zelboraf® Melanom mit einer BRAF- V600-Mutation

240 mg CYP3A4, PGP (Inhibitor: CYP1A2, PGP; Induktor: CYP3A4)

BRAF

Dabrafenib Tafinlar® Melanom mit einer BRAF-V600E-Mutation

50 mg, 75 mg CYP3A4, 2C8(Induktor: CYP3A4, CYP2C9, 2C19, UGT, PGP)

Ibrutinib Imbruvica® MCL, CLL 140 mg CYP3A4

Patienten mit Ph+ chronisch-myeloischer Leukämie (Ph+ CML), Patienten mit Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (Ph+

ALL), Hypereosinophilensyndrom (HES), typischen myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD)

oder aggressiver systemischer Mastozytose (SM), maligner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST), Dermatofibrosar-

kom protuberans (DFSP), HCC Leberzellkarzinom, RCC Nierenzellkarzinom, SD-CA Schilddrüsenkarzinom, neuroendokri-

nen Pankreaskarzinom (pNET), nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, Myelofibrose (MF), Polycythaemia vera (PV),

Mantelzelllymphom (MCL), Chronisch lymphatische Leukämie (CLL), Cytochrom P450 (CYP), P-Glykoprotein (PGP),

UDP-Glucuronosyltransferase (UGT)

30


zu monoklonalen Antikörpern (Cetuximab und Panitumumab) welche an die extra-zelluläre Domäne binden. EGFR (epider-mal growth factor receptor, auch bekannt als ErbB1 oder HER1), ist dabei essenziell für Wachstum und Differen-zierung von Epithelzellen. Gerade bei epithelialen Tumoren wird häufig Über-expression bzw. veränderte Aktivierung vorgefunden. Beispiele sind das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) oder Adenokarzinom mit aktivierter EGFR- Mutation.Pazopanib, Sunitinib und Sorafenib bin-den am VEGF-Rezeptor und hemmen auch noch andere Protein-Tyrosinkinasen (Multikinase-Inhibitoren; FLT3, PDGFR-α, PDGFR-β, RET, CSF-1R, und c-KIT). Bei Nierenzellkarzinom, gastrointestinalen Stromatumoren und hepatozellulärem Karzinom werden die Vertreter dieser Gruppe unter anderem eingesetzt.Der Januskinase-Inhibitor Ruxolitinib wird bei myeloproliferativen Neoplasien wie Polycythämie vera, essenzieller Thrombozythämie und primärer Myelofi-brose eingesetzt und hemmt die intra-zelluläre Signaltransduktion von Rezep-toren (JAK, TYK).Vemurafenib und Dabrafenib (Trametinib noch nicht in der Schweiz zugelassen)

sind BRAF-Inhibitoren, welche bei unre-sezierbarem oder metastasiertem Me-lanom eingesetzt werden bei vorhande-ner BRAF Mutation. Ibrutinib, der bei der CLL eingesetzt wird, ist ein selektiver Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), einem Mediator des B-Zellrezeptors, der bei B-Zell-Aktivierung, Proliferation und Zellüberleben eine Rolle spielt. TKIs werden oral auf Basis einer täglichen Therapie verabreicht. Sie werden über den gastrointestinalen Trakt je nach Sub-stanz variabel resorbiert (z. B. Biover-fügbarkeit von Imatinib 98 %, von Dasa-tinib 14–34 %).

Arzneimittelinteraktionen mit dem Risiko für unerwünschte WirkungenWechselwirkungen mit Nahrung, Nah-rungsergänzungsmitteln, anderen Me-dikamenten der Begleitmedikation oder Phythopharmaka können die Plasmaspie-gel von Kinaseinhibitoren beeinflussen. Die Resorption bestimmter Kinaseinhi-bitoren kann durch die gleichzeitige Nah-rungsaufnahme massgeblich verändert sein, z. B. bei Erlotinib, Gefitinib, Niloti-nib. Auch kann eine Begleittherapie mit Protonenpumpenhemmern (PPI) die Bioverfügbarkeit der Substanzen ein-schränken. Bei Erlotinib ist diese dann

31


um ca. 50 % reduziert. Auch die Resorption von Dasatinib und Ponatinib ist pH- abhängig und damit beeinflussbar durch H2-Blocker und PPI.Beim Metabolismus von Proteinkinase-inhibitoren ist Cytochrom P450 mit dem Isoenzyem 3A massgeblich beteiligt. An-dere Enyzmwege über CYP1A2, 2D6, 2C9 oder 2C19 oder auch UGT können dabei ebenfalls eine (untergeordnete) Rolle spielen. Gerade beim Einsatz anderer Substanzen, welche über CYP3A4 inter-agieren können, sollte äusserste Vorsicht erfolgen. In Tabelle 2 werden relevante Induktoren bzw. Inhibitoren von CYP3A4 aufgezählt (Tab. 2).

Antiinfektiva wie Clarithromycin, Keto-konazol oder Itrakonazol können die Plasmakonzentration von Tyrosinkinase-inhibitoren erhöhen und somit in toxi-schen Wirkungen bzw. unerwünschten Arzneimittelwirkungen resultieren. Auch Grapefruitsaft ist ein moderater CYP3A4-Inhibitor. Der behandelnde Arzt sollte die Patienten über diese Interaktionen informieren. Induktoren von CYP3A4 wie Rifampicin, Dexamethason, be-stimmte Antiepileptika oder HIV-Medi-kamente können hingegen den Metabo-lismus von Kinaseinhibitoren steigern und dadurch zu einer Verminderung der Wirkung führen. Auch Johanniskraut-

Inhibitoren Induktoren

Stark Moderat/Schwach Stark Moderat/Schwach

Clarithromycin Amiodaron Carbamazepin Dabrafenib

Darunavir Aprepitant Phenobarbital Dexamethason

Indinavir Cimetidin Phenytoin Efavirenz

Lopinavir Ciclosporin Rifampicin Etravirin

Itraconazol Erythromycin Johanniskraut

Ketoconazol Fluconazol

Posaconazol Imatinib

Voriconazol Nilotinib

Mifepriston

Verapamil

Grapefruitsaft

Tab. 2: Auswahl Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren und -Induktoren

32


Präparate führen zu einer Abnahme der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Imatinib um ca. 30 %. Die in Tabak ent-haltenen Inhaltsstoffe führen ebenfalls zu einer Induktion von CYP1A1 und 1A2. Es konnte bei Rauchern eine Reduktion der Erlotinib-Exposition um die Hälfte gezeigt werden, weshalb bei diesen Pa-tienten zu einer Raucherentwöhnung ge-raten wird.Da die Metabolisierung hepatisch ver-mittelt wird, ist bei manchen Substanzen eine Dosisanpassung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung not-wendig. Einige Metaboliten werden schliesslich renal eliminiert, weshalb auch bei Niereninsuffizienz für manche Substanzen Vorsicht geboten ist.

Unerwünschte ArzneimittelwirkungenIn der WHO-Datenbank der Pharmacovi-gilance wurden bisher 192 123 indivi-duelle Fallberichte zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen unter Protein-kinaseinhibitoren weltweit gemeldet (Ab-bildung 1 und 2). Bisher wurden mit stei-gender Tendenz im Jahr 2015 mit 57 260 (30 %) die meisten Fälle registriert (Abb. 1).Alle Kinaseinhibitoren führen zu gastro-intestinalen Symptomen wie Diarrhö, Nausea und Erbrechen. Diese Symptome

können jedoch meist kontrolliert werden. Bcr-Abl-Kinase-Inhibitoren führen alle zu Flüssigkeitsretention mit dem Risiko für Ödeme und periorbitale Schwellung. Unter Imatinib oder Dasatinib wurden auch Pleuraergüsse beschrieben, die mit Diuretika behandelt werden mussten.

Kardiale Effekte scheinen durch spezi-fische Kinasen, die ebenfalls im Myokard exprimiert werden, getriggert zu werden. Sunitinib, Dasatinib, Imatinib, Lapatinib und Erlotinib wurden mit kardiotoxi-schen Wirkungen (von Hypertonie über

Abb. 1: Gesamtanzahl von UAW-Meldungen

unter Proteinkinase-Inhibitoren (ATC L01XE) in

der WHO-Datenbank der Pharmacovigilance,

insgesamt 192 123 individuelle Fallberichte

33


334 474 680 1'282 1'430 1'605 1'811 3'463

6'213 6'333 6'787 8'221 10'229 11'008 12'197

15'011 16'801 17'011

20'506 22'165 22'917

26'651 29'018

34'601 51'243

73'346

0 10'000 20'000 30'000 40'000 50'000 60'000 70'000 80'000

Schwangerschaft, Kindbett und Perinatal Kongenitale, familiäre und genetische Störungen

Soziale Umstände Störungen Ohres oder Labyrinths

Endokrine Störungen Reproduktionssystem und Brustbezogene Störungen

Störungen des Immunsystems Chirurgische und medizinische Prozeduren

Hepatobiliäre Störungen Ophthalmologische Störungen

Psychiatrische Störungen Renale und Harnbezogene Störungen

Kardiale Störungen Vaskuläre Störungen

Verletzungen, Vergiftungen und prozedurale Komplikationen Muskuloskeletale und Bindegewebsstörungen

Metabolismus und ernährungsbezogene Störungen Störungen des Blut-‐ und Lymphsystems

Infektionen Benigne, maligne und unspeziUische Neoplasien

Störungen des Nervensystems Respiration, Thorax und mediastinale Störungen

Untersuchungen Haut und Subkutanes Gewebe Gastrointestinale Störungen

Generelle Störungen und Lokalreaktionen

192'123 Meldungen weltweit unter Proteinkinaseinhibitoren

Abb. 2: Gesamtanzahl von UAW-Meldungen unter Proteinkinase-Inhibitoren (ATC L01XE) in der

WHO-Datenbank der Pharmacovigilance, insgesamt 192 123 individuelle Fallberichte sortiert

nach System-Organ Class (SOC)

192 123 Meldungen weltweit unter Proteinkinase-Inhibitoren

Myokard ischämie bis Linksherzinsuffi-zienz und Herzversagen) in Zusammen-hang gebracht.Manche Kinaseinhibitoren wie Nilotinib wurden mit einer Verlängerung der QTc-Zeit in Verbindung gebracht. Diese uner-wünschte kardiale Wirkung ist üblicher-weise abhängig von der verabreichten Dosis und durch Verabreichung anderer QTc-Zeit-verlängernder Medikamente ad-ditiv toxisch – mit dem Risiko für Torsade-de-Pointes-Tachykardien. Beispiele für

Hochrisikosubstanzen wären Amioda-ron, Domperidon, Citalopram, Fluoxetin oder Quetiapin. Hypokaliämie und Hy-pomagnesiämie sind weitere Risikofak-toren für eine QTc-Zeitverlängerung und sollten vor Behandlung korrigiert wer-den. Bei vorbestehender QTc-Zeitverlän-gerung z. B. bei Long-QT-Syndrom, schwerer Herzerkrankung, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina oder schwerer Bradykardie ist ebenfalls beim Einsatz dieser Substanzen Vorsicht ge-boten (Abb. 2).

34


Im Juli 2014 wurde von der Swissmedic ein neuer Warnhinweis für Inlyta® (Axi-tinib) zu kardiopulmonalen Ereignissen herausgegeben. Es erfolgte die Aufnahme von Herzversagen als unerwünschte Wir-kung in die Fachinformation. Kardiopul-monale Ereignisse, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, sind bei Patienten mit als auch ohne kardiale Vorgeschichte unter Behandlung mit Inlyta® aufgetreten. Regelmässige kardiale Überwachung von Patienten unter Behandlung mit Inlyta® wurde daher empfohlen. Bei klinischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz sollte deshalb die Behandlung mit Inlyta® vo-rübergehend unterbrochen werden. In klinischen Studien mit Inlyta® an vorbe-handelten Patienten mit fortgeschritte-nem RCC (Renal Cell Carcinoma) wurden bei 1,8 % (12 / 672) der Patienten kardio-pulmonale Ereignisse wie Herzversagen, Stauungsherzinsuffizienz, kardiopul-monales Versagen, linksventrikuläre Dysfunktion, verminderte Ejektionsfrak-tion und Rechtsherzinsuffizienz berich-tet. Bei 1,0 % (7 / 672) der Patienten waren die Ereignisse vom Schweregrad 3 / 4; bei 0,3 % (2 / 672) der Patienten tödlich. Betroffen waren sowohl Patienten mit als auch ohne kardiale Vorgeschichte. Die Patienten sollten auf die möglichen

Symptome von Herzversagen sowie auf die Notwendigkeit, sich bei entsprechen-den Beschwerden umgehend an den be-handelnden Arzt zu wenden, hingewie-sen werden.Eine signifikante Myelosuppression kann auftreten und allenfalls Erythrozyten-transfusionen oder auch Dosisreduktio-nen oder gar den Abbruch der Therapie erfordern. Ungefähr 15 % der Patienten unter Ibrutinib entwickelten eine Neu-tropenie Grad 3–4, wobei durch Dosis-reduktion eine Fortsetzung der Therapie meist möglich war.Die meisten Substanzen, wie z. B. alle Bcr-Abl-Kinase-Inhibitoren wurden auch mit Hepatotoxizität (Drug-induced Liver Injury, DILI) in Verbindung gebracht. In einigen Fällen kam es zu akutem Leber-versagen oder fulminanter Hepatitis, die zu einer Lebertransplantation oder sogar zum Tod führten. Auch asymptomatische Erhöhungen der Leberfunktionsparame-ter, wie ALT oder Alkalische Phospha-tase können eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Therapie notwendig machen. Unter den Bcr-Abl-Kinase-Inhi-bitoren wurden unter Bosutinib schwerere Fälle von Leberfunktionsstörungen be-richtet. Hyperbilirubinämien sind dage-gen eher seltener, jedoch unter Nilotinib

35


sehr häufig beobachtet mit 16 %. Eine HBV-Reaktivierung wird als Klassenef-fekt von Bcr-Abl-TKI eingestuft. Daher sollte gemäss der Arzneimittelkommis-sion der deutschen Ärzteschaft vor einer Behandlung auf eine HBV-Infektion un-tersucht werden. Träger von HBV, bei de-nen eine Behandlung mit Bcr-Abl-TKI an-gezeigt ist, sollten dann während und auch einige Monate nach der Therapie engmaschig auf Zeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.Pustulöse / papuläre Exantheme der Haut betreffen ungefähr 50 % der Pati-enten, die mit Gefitinib behandelt wer-den. Weitere Effekte sind trockene Haut, Pruritus, Anorexie und Fatigue. Unter Erlotinib wurden ebenfalls Fälle von Ste-vens-Johnson-Syndrom bzw. toxischer epidermaler Nekrolyse beschrieben. Eine sehr seltene kutane Arzneimittelwirkung von «Radiation Recall Dermatitis» unter Sorafenib konnte kürzlich am Universi-tätsspital Zürich erkannt werden: Dabei kam es kurz nach Beginn mit dem Multi-Kinase-Inhibitor zu Reaktionen der Haut in Arealen, welche zuvor bestrahlt wor-den waren. Es handelt sich dabei um den fünften beschriebenen Fall weltweit. Mittlerweile wurde die unerwünschte

Wirkung auch in der Fachinformation von Nexavar® aufgenommen. Die BRAF-Inhi-bitoren Vemurafenib und Dabrafenib können ebenfalls Strahlentoxizität poten-zieren und wurden mit einem erhöhten Risiko für neue primär kutane Tumoren (wie Plattenepithelkarzinome, Kera-toakanthome, Melanome) assoziiert. Hypersensitivitätsreaktionen bis hin zu schwerer Anaphylaxie wurden unter al-len BRAF-Inhibitoren beobachtet.Unter Gefitinib und Erlotinib wurden in-terstitielle Lungenerkrankungen (ILD) mit Husten und Dyspnoe bei ca. 2 % der Patienten berichtet, sogar mit tödlichem Ausgang. Risikofaktoren beinhalten hö-heres Alter, Nikotinabusus, präexistente Lungenerkrankung, asiatische Ethnie. Unter Gefitinib traten ILD häufig in den ersten 3 Monaten nach Therapiebeginn auf. Bei EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren ist dabei ein Therapieabbruch erforder-lich. Jedoch kam es in 31 % der Patienten mit Gefitinib-induzierter Lungentoxizität trotzdem zu Progression mit respirato-rischem Versagen oder fatalem Ausgang.Endokrinologisch entwickelten Patienten unter bestimmten Kinaseinhibitoren (wie beispielsweise Axitinib, Sorafenib oder Sunitinib) eine Thyreoditis mit Hyperthy-reose bis hin zur thyreotoxischen Krise.

36


Antiangiogenese-Inhibitoren wie Suniti-nib und Sorafenib können zu Blutungen, Hypertension, Proteinurie oder throm-boembolischen Ereignissen führen. Wei-tere Klasseneffekte einer VEGF-Inhibition sind Linksherzinsuffizienz, verzögerte Wundheilung und gastrointestinale Per-foration. Gerade bei «multi-targeted» Tyrosinkinase-Inhibitoren ist ein breites Spektrum an unerwünschten Wirkungen vorhanden. Nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen sind meist selbstlimitierend und sprechen auf Dosisanpassungen an. Nach Besserung gastrointestinaler Symp-tome, Rekonstitution einer Meylosup-pression oder Ödemrückbildungen kön-nen die Substanzen in auftitrierender Dosierung wieder begonnen werden.Tabelle 3 zeigt verschiedene Gradierun-gen von Toxizitäten gemäss NCI CTCAE v4.0. Abhängig vom Grad der Toxizität werden häufig in den jeweiligen Fachin-formationen Handlungsempfehlungen gegeben (Tab. 3).

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Tab. 3: Auswahl relevanter unerwünschter Arzneimittelwirkungen und deren Graduierung nach CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events, NIH National Institutes of Health, NCI National Cancer Institute | ULN Obergrenze des Normbereichs (upper limit of normal) | LLN Untergrenze des Normbereichs (lower limit of normal)

Unerwünschte Arzneimittel-wirkung

GRAD 1 GRAD 2 GRAD 3 GRAD 4 GRAD 5

Diarrhö Erhöhung der

Stuhlfrequenz <

4 pro Tag (mild)

Erhöhung der

Stuhlfrequenz

4–6 pro Tag

(moderat)

Erhöhung der

Stuhlfrequenz ≥7

pro Tag (schwer)

Lebensbe-

drohliche

Konsequenzen;

dringende

Intervention

indiziert

Tod

Hämatotoxizität

Neutrophile < LLN bis 1500/

µL

1000 bis 1500/µL 500 bis 1000/µL < 500/µL

Thrombozyten < LLN bis

75.000/µL

50.000 bis

75.000/µL

25.000 bis

50.000/µL

< 25.000/µL

Hämoglobin < LLN bis 10,0 g/

dL

8,0 bis 10,0 g/dL < 8,0 g/dL Lebensbe-

drohliche

Konsequenzen;

dringende

Intervention

notwendig

Tod

Lymphozyten < LLN bis 800/

µL

500 bis 800/µL 200 bis 500/µL < 200/µL

EKG QTc

Intervall

Verlängerung

QTc 450–480 ms QTc 481–500 ms QTc ≥ 501 ms

(mind. in 2

separaten EKGs)

QTc ≥ 501 ms

oder > 60 ms

Veränderung zur

Baseline und

Torsade de

Pointes oder

polymorphe

ventrikuläre

Tachykardie

oder Zeichen

einer schweren

Arrhythmie

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Unerwünschte Arzneimittel-wirkung

GRAD 1 GRAD 2 GRAD 3 GRAD 4 GRAD 5

Thromboembo-

lische

Ereignisse

Venöse

Thrombose (z. B.

superfizielle

Thrombose)

Venöse

Thrombose (z. B.

unkomplizierte

tiefe Thrombose)

mit Indikation zur

medizinischen

Intervention

Venöse

Thrombose (z. B.

unkomplizierte

Pulmonalembo-

lie) mit Indikation

zur medizini-

schen Interven-

tion

Lebensbe-

drohlich (z. B.

Pulmonalembo-

lie, zerbrovasku-

läres Ereignis);

hämodynami-

sche oder

neurologische

Instabilität,

dringende

Intervention

indiziert

Tod

Reduktion der

Ejektionsfrak-

tion (EF)

EF 50–40 %,

Abfall 10–19 %

zur Baseline

EF 39–20 %,

Abfall ≥20 % zur

Baseline

EF <20 %

Lungenfibrose Milde Hypoxä-

mie, radiologisch

Fibrose < 25 %

des Lungen-

volumens

Moderate

Hypoxämie,

pulmonale

Hypertonie,

radiologisch

Fibrose 25–50 %

Schwere

Hypoxämie,

Rechtsherzversa-

gen, radiologisch

Fibrose >

50–75 %

Lebensbe-

drohlich (z. B.

hämodynami-

sche/pulmonale

Komplikatio-

nen); Intubation

mit Beatmung,

Fibrose > 75 %

(Honeycombing)

Tod

Hepatotoxizität

Alanin

Aminotrans-

ferase (ALT)

> ULN bis 3-fach

ULN

> 3 bis 5-fach

ULN

> 5 bis 20-fach

ULN

> 20-fach ULN

Alkalische

Phosphatase

> ULN bis

2.5-fach ULN

> 2.5 bis 5-fach

ULN

> 5 bis 20-fach

ULN

> 20-fach ULN

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Zusammenfassung, Ausblick und EmpfehlungTrotz modernster Entwicklungen auf dem Gebiet der Onkologie mit der Möglich-keit, molekulare Strukturen mit kleinen Molekülen zu beeinflussen, bieten diese neuen Substanzen der Gruppe der Kina-seinhibitoren auch keine vollständige Spezifität für die Angriffspunkte selek-tiv nur auf Tumorzellen. Eine Reihe von unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurde bei diesen «targeted therapies» bereits beschrieben. Das Wissen darü-ber ist aber noch lange nicht vollständig und wird zusammen mit der Erfahrung bei längerer Anwendung weiter wach-sen.Gerade seltene oder auch bisher nicht oder nur teilweise bekannte uner-wünschte Wirkungen sollten an eines der sechs Regionalen Pharmacovigi-lance Zentren der Kliniken für Klinische Pharmakologie und Toxikologie gemel-det werden. Signale werden hier an hand intrisischer (v.a. zeitlich, Pathophysio-logie, Risikofaktoren) und extrinsischer (v. a. Beschreibung in der wissenschaft-lichen Literatur) Faktoren bewertet und in anonymisierter Form an Swissmedic weitergeleitet. Regulatorische Schritte wie Dokumentation und Erläuterung in

der Fachinformation (aktualisierte Ver-sion unter www.swissmedicinfo.ch) oder andere risikomindernde Massnahmen werden in weiterer Folge eingeleitet. Mit der öffentlichen Kommunikation relevan-ter Themen der Arzneimittelsicherheit kann einerseits die Sicherheit des ein-zelnen Patienten, andererseits die Si-cherheit der «Volksgesundheit» (public health) in Bezug auf den Einsatz von Arz-neimitteln verbessert werden.

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Literaturverzeichnis

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mationen. www.swissmedicinfo.ch (Zugriff

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relevante Arzneimittelinteraktionen: Tipps

für die Praxis/Interactions médicamenteuses

indésirables. Swiss Medical Forum 2015, 07:

152-156.

Autorenhinweis

Die Autoren erklären, dass kein Interessenskon-

flikt besteht. Swissmedic wurde über die vorlie-

gende Publikation vorgängig benachrichtigt. Die

dargestellten Aspekte geben die Meinung der

Autoren wieder und nicht die einer regulatori-

schen Behörde.

Korrespondenzadresse

Dr. med. Stefan Weiler, PhD, MHBA

Klinik für Klinische Pharmakologie

und Toxikologie

Universitäts Spital Zürich

E-Mail: [email protected]

Tel.: +41 44 255 20 67

Fax: +41 44 255 44 11

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Wertigkeit der Bildgebung zum Nachweis von strukturellen traumatischen Veränderungen im GehirnProf. Dr. M.Sc. Sven Haller

Affidea Centre de Diagnostic Radiologique

de Carouge CDRC, Geneva, Switzerland

AbkürzungenASL arterial spin labeling CT ComputertomographieDAI diffuse axonal injuriesDTI diffusion tensor imaging FA fractional anisotropy

FLAIRfluid attenuated inversion recovery

MRI magnetic resonance imagingMTBI mild traumatic brain injury

PETpositron emmission tomography

rs-fMRI

resting-state functional magnetic resonance imaging

SWI susceptibility weighted imaging

ZusammenfassungDer vorliegende Übersichtsartikel dis-kutiert die Wertigkeit der Bildgebung zum Nachweis von traumatischen Ver-änderungen im Gehirn. Aus neuroradio-logischer Sicht werden die traumati-schen Veränderungen dazu in drei Kategorien unterteilt. Beim schweren Schädelhirntrauma sind die relevanten traumatischen Verände-rungen wie intrakranielle Blutungen, Frakturen oder Komplikationen wie Hy-drocephalie prinzipiell sowohl im CT als auch im MRI nachweisbar. Beide Metho-den sind für die detaillierte Befundung komplementär und werden in der Regel im Verlauf ergänzend durchgeführt.Beim mittelschweren Schädelhirntrauma sind in der Regel nur subtile Verände-rungen nachweisbar, wobei hier das MRI klar sensitiver ist als das CT zum Nach-weis insbesondere von intracerebralen Läsionen. Hämorrhagische «diffuse axo-nal injuries» (DAI) bleiben über Jahre be-stehen und können mit «susceptibility weighted imaging» (SWI) als sensitivste Sequenz nachgewiesen werden. Der Nachweis von anderen Läsionen, z. B. nicht-hämorrhagische DAI oder intracra-nielle Blutungen, ist wenige Tage nach Trauma am sensitivsten und nimmt über

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die Zeit ab. Im klinischen Alltag werden oft CT-Untersuchungen von Kliniken an-gefordert, weil die Verdachtsdiagnose gering ist. Wird bei niedriger Prätest-Wahrscheinlichkeit ein Test mit geringer Sensitivität durchgeführt, so führt dies jedoch zu falsch negativen Ergebnissen. Das Kosten-Nutzen-Verhältnis der neuro-radiologischen Bildgebung wird kritisch diskutiert.Bei der leichten traumatischen Hirn-verletzung (mild traumatic brain injury, MTBI) kann die Standard-Bildgebung in der Regel keine pathologischen Verän-derungen feststellen. Die neuen bild-gebenden Verfahren wie «diffusion ten-sor imaging» (DTI) und «resting-state functional magnetic resonance imaging» (rs-fMRI) können subtile Veränderungen der strukturellen und entsprechend funktionellen Konnektivität beim MTBI nachweisen. Trotz dieser prinzipiell viel-versprechenden Ergebnisse sind diese Verfahren aktuell (noch) nicht für die klinische Anwendung auf Einzelfälle anwendbar, da die Variabilität aufgrund der Datenakquisition und -auswertung zu gross ist im Vergleich zu den geringen MTBI-assoziierten Veränderungen. Für die klinische Anwendung dieser neuen bildgebenden Verfahren ist daher eine

strikte Standardisierung der Datenakqui-sition und -auswertung sowie das Erstel-len von Normkollektiven unerlässlich.

RésuméLe présent article aborde la valence de l’imagerie en matière d’identification de lésions cérébrales traumatiques. Du point de vue neuroradiologique, les lé-sions traumatiques se subdivisent en trois catégories. Dans le cas de traumatismes crânio-cé-rébraux sévères, les lésions trauma-tiques significatives comme les hémor-ragies intracrâniennes, les fractures ou les complications comme une hydro-céphalie sont généralement identi-fiables aussi bien par la tomodensito-métrie que par IRM. Ces deux méthodes sont complémentaires pour établir un constat détaillé et sont habituellement pratiquées l'une après l’autre.Dans le cas de traumatismes crânio- cérébraux moyens, seules les lésions subtiles sont généralement identi-fiables, et l'IRM s'avère alors nettement plus efficace que la tomodensitométrie surtout en présence de lésions intracrâ-niennes. Les lésions axonales diffuses (LAD) hémorragiques persistent pen-dant des années et peuvent être mises

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en évidence à l’aide de l’imagerie de sus-ceptibilité magnétique (susceptibility weighted imaging, SWI) sous forme de séquences extrêmement sensibles. La présence d’autres lésions, par exemple des LAD non hémorragiques ou des hémorragies intracrâniennes, est sur-tout détectable quelques jour après le traumatisme avant leur résorption avec le temps. Au quotidien, les médecins hospitaliers réclament surtout des exa-mens de tomodensitométrie, car la sus-picion est faible. En cas de probabilité pré-test peu élevée, si le test réalisé pré-sente une sensibilité faible, cela entraîne des résultats faussement négatifs. Le rapport coûts / utilité de l’imagerie neu-roradiologique est fortement remis en cause.En présence de lésions cérébrales trau-matiques légères (mild traumatic brain injury, MTBI), l’imagerie classique n’est généralement pas capable de détecter de modifications pathologiques. Les nouveaux procédés d’imagerie comme l’imagerie en tenseur de diffusion (dif-fusion tensor imaging, DTI) et l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle cérébrale au repos (IRMf de repos ou resting-state) peuvent mettre en évi-dence des modifications subtiles des

connectivités structurelles et donc fonc-tionnelles en cas de MTBI. En dépit de ces résultats essentiellement promet-teurs, ces procédés ne sont (actuelle-ment) pas encore applicables en milieu hospitalier, car la marge d’interprétation relative à l’acquisition et à l’exploitation des données est encore trop importante comparée aux faibles modifications associées à un MTBI. En conséquence, avant toute utilisation en milieu hospi-talier de ces nouveaux procédés d’ima-gerie, une standardisation stricte de l’acquisition et de l’évaluation des don-nées ainsi que la constitution de collec-tifs sains sont indispensables.

EinführungIm Folgenden wird die Wertigkeit der Bildgebung, insbesondere CT (Compu-tertomographie) und MRI (magnetic re-sonance imaging), zum Nachweis von strukturellen Veränderungen nach trau-matischen Hirnverletzungen diskutiert. Dabei wird der Schweregrad der trauma-tischen Hirnverletzungen unterteilt in schweres Schädelhirntrauma (major head trauma), mittelschweres Schädel-hirntrauma (moderate head trauma) und leichte traumatische Hirnverletzung (mild traumatic brain injury MTBI), weil

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bei diesen drei Kategorien aus neurora-diologischer Sicht unterschiedliche An-forderungen an die Bildgebung beste-hen.

Schweres Schädelhirntrauma – major head traumaBeim schweren Schädelhirntrauma be-stehen in der Regel offensichtliche trau-matische Veränderungen wie Frakturen, intrakranielle Blutungen (epidural, sub-dural, subarachnoidal und intraparen-chymatös) und Hirnkontusionen sowie Komplikationen wie Hydrocephalus, Her-niationen oder Sinusvenenthrombosen. Die wesentlichen Befunde können in der Regel sowohl im CT als auch im MRI diagnostiziert werden. Für die detail-lierte Befundung sind CT und MRI kom-plementär, da im CT insbesondere Frak-turen besser dargestellt werden können, im MRI das Ausmass der Hirnkontusio-nen. Da beim schweren Schädelhirn-trauma in der Regel ohnehin mehrmalige Bildgebung im Verlauf nötig ist, ist es meist kein Problem, beide Modalitäten im Verlauf durchzuführen. Da die trau-matischen Veränderungen in der Regel offensichtlich sind, bestehen keine spe-ziellen Anforderungen der Standardisie-rung an die Bildgebung.

Mittelschweres Schädelhirntrauma – moderate head traumaBeim mittelschweren Schädelhirntrauma bestehen in der Regel nur sehr diskrete traumatische Veränderungen. Im Gegen-satz zu den oben besprochenen offen-sichtlichen Veränderungen beim schwe-ren Schädelhirntrauma sind diese subtilen traumatischen Veränderungen deutlich schwieriger zu diagnostizieren und benötigen folglich eine dedizierte und qualitativ hochwertige Bildgebung. Die wesentlichen traumatischen Verän-derungen sind:

Intrakranielle Blutungen (epidural, subdural, subarachnoidal und intraparenchymatös)Hier besteht der weit verbreitete Glaube, dass das CT die Methode der Wahl zum Nachweis intrakranieller Blutungen sei. Dies ist insbesondere im Bereich des mit-telschweren Schädelhirntraumas nur eingeschränkt richtig. Das CT hat in der Akutphase < 48 h prinzipiell eine hohe Sensitivität, da akutes Blut sehr hyper-dens im CT ist. Einschränkend ist jedoch festzustellen, dass beim mittelschweren Schädelhirntrauma in der Regel nur sehr geringe Blutungsmengen bestehen. Blu-tungen, beispielsweise Subarachnoidal-

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blutungen der Konvexität, können im CT in der Akutphase tatsächlich mit sehr guter Sensitivität nachgewiesen werden. Allerdings sind Blutungen an den typi-schen Bereichen der Hirnkontusionen fronto-basal, temporo-basal, temporo-polar und infratentoriell im CT häufig mit Aufhärtungsartefakten überlagert, so-dass die Diagnose insbesondere von klei-nen Blutungsmengen in diesen Berei-chen im CT schwierig ist. Als weitere Ein-schränkung des CT ist zu erwähnen, dass die Dichte des Blutes rasch abnimmt und in der subakuten Phase isodens zum Ge-hirn ist. Somit ist die Sensitivität des CT zum Blutungsnachweis in der subakuten Phase reduziert, und beim mittelschwe-ren Schädelhirntrauma erfolgt die Bild-gebung nicht selten erst ein paar Tage verzögert, beispielsweise bei persistie-renden Kopfschmerzen. Das MRI ist sen-sitiver für den Blutungsnachweis in der Akutphase an den genannten Regionen mit Aufhärtungsartefakten im CT und hat insbesondere in der subakuten Phase eine höhere Sensitivität zum Blutungs-nachweis mit den entsprechenden Se-quenzen (susceptibility weighted ima-ging SWI, fluid attenuated inversion re-covery FLAIR, siehe unten).

HirnkontusionenHirnkontusionen treten typischerweise fronto-basal, temporo-basal und tem-poro-polar und im Bereich des Splenium des Corpus callosum auf. Abgesehen von den Läsionen des Corpus callosum ent-sprechen diese Bereiche den bereits oben genannten Bereichen mit Aufhär-tungsartefakten im CT. Zusammen mit der höheren Sensitivität des MRI für Ver-änderungen im Hirnparenchym ist das MRI eindeutig sensitiver für den Nach-weis von Hirnkontusionen als das CT.

Diffuse axonal injuries (DAI)Die Terminologie ist in der Literatur nicht einheitlich und teilweise widersprüch-lich, meist werden die Begriffe «shearing injuries» sowie nicht hämorrhagische und hämorrhagische «diffuse axonal in-juries» (DAI) benutzt. Um Missverständ-nisse zu vermeiden, werden folgend nur die zwei Begriffe benutzt: nicht hämor-rhagische DAI und hämorrhagische DAI.

Nicht hämorrhagische DAIDies sind meist punktförmige Läsionen mit hellem Signal auf T2, «fluid attenu-ation inversion recovery» (FLAIR) und DWI / DTI, die klassischerweise an der Grenzzone zwischen grauer und weisser

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Substanz auftreten. Wahrscheinlich ent-stehen diese Läsionen durch Akzelera-tion und Dezeleration, die an der Grenze von Geweben mit unterschiedlicher Dichte mechanisch besonders starke Kräfte hervorrufen. Es ist entscheidend darauf hinzuweisen, dass die Sensitivität der MRI zeitlich variabel ist, wobei die Sensitivität wenige Tage nach der MTBI am «höchsten» ist und dann abnimmt. Leider stehen derzeit keine exakten Daten zur Verfügung, um abzuschätzen, wie sich die Sensitivität von T2 / FLAIR / DTI zur Detektion von nicht hämorrhagischen DAI über die Zeit verändert. Gemäss der aktuell vorhandenen Datenlage und der eigenen Erfahrung ist die Sensitivität T2 / FLAIR / DTI ca. 1–3 Wochen nach dem Trauma am grössten und nimmt dann deutlich ab. Da die MRI-Bildgebung bei MTBI häufig erst Monate nach dem Ereignis erfolgt ist, wird angenommen, dass die Inzidenz der nicht hämorrhagi-schen DAI sehr wahrscheinlich unter-schätzt wird.

Hämorrhagische DAIHämorrhagische DAI, die häufig auch als «shearing injuries» bezeichnet werden, sind kleinste Einblutungen, die üblicher-weise entlang der perivaskulären Räume

entstehen und dadurch oft eine lineare und radiäre Anordnung haben. Diese teil-weise auch als «microbleeds» bezeich-neten Läsionen sind am besten auf T2* und insbesondere «susceptibility weigh-ted imaging» (SWI) Sequenzen nach-weisbar. Im Gegensatz zu den nicht hä-morrhagischen DAI bleiben diese Läsionen typischerweise über Jahre nachweisbar. Allerdings variiert die Sen-sitivität erheblich, abhängig von Feld-stärke und MR-Sequenz (1, 2). In einer kürzlich erschienenen Studie wurden «cerebrale microbleeds» bei «Military Service Members» im Verlauf untersucht. Von 603 Personen hatten 43 «micro-bleeds» bei der Basisuntersuchung, da-von wurden 13 im Verlauf nochmals nach 270 ± 144 Tagen untersucht (3). Dabei kam es im Verlauf zu einer leichten Ab-nahme in Anzahl und Volumen der «mi-crobleeds». Diese Beobachtung ist in leichtem Widerspruch zu den bisherigen Studien und dem klinischen Eindruck, dass «cerebrale microbleeds» über lange Zeit kon stant bleiben. Da diese Beob-achtung auf nur 13 positiven und speziell selektierten Fällen beruht, sind grössere Studien nötig, um diese Beobachtung zu validieren (Abb. 1).

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CT oder MRI?Die Sensitivität der CT zum Nachweis von subtilen Trauma-assoziierten Verände-rungen ist deutlich geringer als die der MRI. Beispielsweise beträgt die Detek-tionsrate für nicht hämorrhagische «dif-fuse axonal injuries» (DAI) 0 % im CT ver-sus 11 % im MRI, oder die Detektionsrate für hämorrhagische DAI von 22 % im CT versus 47 % im MRI (4). Aus der Empfehlung der Bildgebung mit-tels MRI für das mittelschwere Schädel-hirntrauma ergibt sich offensichtlich die Frage nach den entstehenden Kosten, die auf den ersten Blick natürlich für das

MRI höher sind. Die genauere Betrach-tung der Situation ist jedoch komplizier-ter. Es ist bei vielen Medizinern eine ver-breitete Einstellung, «nur» ein CT bei leichtem oder mittelschwerem Schädel-hirntrauma anzumelden, weil die Erwar-tung eines pathologischen Befundes ja nur gering ist und somit das einfachere Verfahren genügt. Dies ist jedoch nicht richtig. Wenn die Erwartungshaltung ge-ring ist, so ist die A-priori-Wahrschein-lichkeit oder «pre-test likelihood» gering. Wenn dann eine Methode mit geringer Sensitivität durchgeführt wird, so wer-den die wenigen positiven Fälle relativ

Abb. 1: Vergleich von T2, T2* und SWI zur Detektion von hämorrhagischen DAI. Die Gradienten-Echo-Sequenz T2* kann mehrere hämorrhagische DAI nachweisen, die in der Standard-Spin-Echo-Sequenz T2 nicht nachweisbar sind. Die SWI kann noch mehr hämorrhagische DAI nachweisen, z. B. contra-lateral frontal und parietal.

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häufig nicht entdeckt, was zu falsch ne-gativen Ergebnissen führt. In diesem Fall sollte die Methode mit der höchsten Sensitivität durchgeführt werden, um die wenigen erwarteten Fälle dennoch detektieren zu können. Die CT ist also günstiger als das MRI, der diagnostische Gewinn ist aber geringer (diagnostic yield), und somit ist das Verhältnis dia-gnostischer Gewinn / Kosten vom CT wahrscheinlich schlechter als das ent-sprechende Verhältnis des MRI, obwohl das MRI per se teurer ist. Hinzu kommt das medizinische Problem der falsch negativen Befunde im CT, aufgrund der geringeren Sensitivität und der geringen «pre-test likelihood».

Number needed to imageIn der Medizin ist es beispielsweise bei der Prävention von Herzinfarkt oder Schlaganfall generell akzeptiert, Aggre-gationshemmer, Blutdrucksenker oder Cholesterinsenker einzusetzen, obwohl statistisch gesehen nur ein geringer Pro-zentsatz der Patienten tatsächlich einen Nutzen von der Behandlung hat. Dies wird üblicherweise als «number needed to treat» bezeichnet. Im Bereich der Bild-gebung wäre das analoge Prinzip «num-ber needed to image», also wie viele un-

auffällige beispielsweise MRI bei leichtem oder moderatem Schädelhirn-trauma man in Kauf nimmt, um einen positiven Fall zu haben. Es ist zumindest erstaunlich, dass dieses Konzept in der Bildgebung zum aktuellen Zeitpunkt völ-lig unterrepräsentiert ist im Vergleich zur medikamentösen Behandlung, und das, obwohl zumindest bei der MRI-Bild-gebung – im Gegensatz zur medikamen-tösen Behandlung – keine Nebenwirkun-gen bestehen, vorausgesetzt, dass die üblichen Sicherheitsmassnahmen ein-gehalten werden. Es ist weiterhin erwäh-nenswert, dass Patienten mit leichtem oder moderatem Schädelhirntrauma häufig mehrere Arztkonsultationen und Gutachten durchführen, sodass den Kosten der MRI der mögliche Nutzen der frühen und spezifischen Diagnostik ent-gegenstehen, die möglicherweise repe-titive Arztbesuche und Gutachten redu-zieren kann.

Leichte traumatische Hirnverletzung – mild traumatic brain injury MTBIBei der leichten traumatischen Hirnver-letzung, im weiteren MTBI (mild traumatic brain injury) bezeichnet, bestehen die be-kannten neuropsychologischen Symp-tome aber die Standard-Bildgebung

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mittels MRI und CT kann in der Regel keine strukturellen Veränderungen nach-weisen. In diesem Kontext werden zu-nehmend neue bildgebende Verfahren (advanced imaging techniques) ange-wandt unter der Annahme, dass subtile, aber systematische mikrostrukturelle Veränderungen beim MTBI bestehen, die zwar nicht mit den Standardverfahren, aber mit den neuen Techniken erkannt werden können. Hier besonders erwäh-nenswert ist «diffusion tensor imaging» (DTI) und «resting-state functional ma-gnetic resonance imaging» (rs-fMRI). Weitere Verfahren sind unter anderem «arterial spin labeling» (ASL), MR-Spek-troskopie oder «positron emmission tomography» (PET), die aus Platzgrün-den nicht diskutiert werden.

Diffusion Tensor Imaging (DTI)«Diffusion Tensor Imaging» (DTI) ermög-licht prinzipiell die Untersuchung der strukturellen Konnektivität der neuro-nalen Axone der weissen Substanz, also der Verbindung unterschiedlicher Hirn-regionen miteinander. Die prinzipielle Annahme ist, dass die Diffusion (also die Mikrobewegung von Wasser) aufgrund der geordneten räumlichen Struktur der

Axone leichter entlang der Axone als per-pendikulär zu den Axonen erfolgt. DTI kann erfolgreich strukturelle Verän-derungen der weissen Substanz bei MTBI nachweisen (5), wobei diese Verände-rungen beispielsweise mit dem Arbeits-gedächtnis korrelieren (6) und interessan-terweise einen potenziellen prädiktiven Wert haben, da die Veränderungen bei Patienten mit schlechtem «outcome» deutlich ausgeprägter sind als bei Pati-enten mit gutem «outcome» (7).

Resting state functional magnetic resonance imaging rs-fMRIDie Methode des «resting-state fMRI» (rs-fMRI) beruht auf der Annahme, dass Gehirnregionen mit ähnlichen spontanen Fluktuationen wahrscheinlich eine funk-tionelle Konnektivität haben (8, 9). Dies ist also komplementär zur Untersuchung der strukturellen Konnektivität mittels DTI. Mit rs-fMRI lassen sich reproduzier-bar gleichzeitig multiple funktionale neu-ronale Netzwerke bei gesunden Proban-den und Patienten nachweisen (10, 11). Mit dieser Methode können Veränderun-gen der funktionalen Konnektivität bei der MTBI nachgewiesen werden (12–15).

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Bench to bedsideDie oben beschriebenen Studien sind prinzipiell vielversprechend und lassen die Annahme zu, dass beim MTBI subtile systematische Veränderungen der struk-turellen und funktionellen Konnektivität bestehen, die mit DTI und rs-fMRI nach-gewiesen werden können. Zum aktuellen Zeitpunkt sind die vorhandenen Studien jedoch in der Regel wissenschaftliche Studien an nur einem Zentrum, die eine Gruppe von Patienten mit einer Gruppe von Kontrollpersonen vergleicht. Diese Ergebnisse lassen sich zum aktuellen Zeitpunkt nicht auf die klinische Diag-nose von einzelnen Patienten anwenden, die in der Regel an unterschiedlichen MR-Geräten mit unterschiedlichen Sequen-zen untersucht werden. Um derartige neue Methoden klinisch und auf einen Einzelfall anwendbar zu machen, müssen sowohl die Datenakquisition als auch die Auswertung standardisiert und andere Analyseverfahren angewandt werden, die eine Diagnose auf individueller Ebene erlauben. Die wesentlichen Prinzipien werden am Beispiel von DTI diskutiert, treffen jedoch äquivalent auch auf die anderen «advanced techniques» wie rs-fMRI, ASL oder PET zu.

DatenakquisitionDie durch ein MTBI verursachten struk-turellen und funktionellen Änderungen im Gehirn sind a priori gering. Es gibt eine Vielzahl unterschiedlicher DTI-Se-quenzen, zusätzlich beeinflussen Para-meter wie Schichtdicke, Anzahl der Rich-tungen und Hardware-Parameter wie Feldstärke oder Kopfspule die Daten-akquisition (16). Hinzu kommt, dass es Geschlechtsunterschiede gibt und die DTI sich im Laufe des Alterns ändert (17). Daraus folgt, dass die Resultate der DTI eine Inter-Scanner-Variabilität haben, die unter Umständen grösser ist als die er-warteten geringen MTBI-assoziierten Veränderungen. Das bedeutet, dass es unerlässlich ist, die Datenakquisition nach strengen Kriterien durchzuführen, was sowohl den einzelnen Patienten als auch eine nach Alter und Geschlecht angepasste Kontrollgruppe betrifft. Der-artige Bestrebungen zur Standardisie-rung der Bildgebung werden aktuell im Bereich der Alzheimer-Demenz begin-nend umgesetzt (18–20). Im Bereich der Demenzen besteht ja prinzipiell dasselbe Problem, subtile Veränderungen in der Früh phase einer Demenz durch «ad-vanced techniques» zu erkennen, was ebenfalls eine standardisierte Bildgebung

51


voraussetzt. Im Bereich MTBI gibt es al-lerdings derzeit keine standardisierte Bildgebung und auch kein etabliertes Referenz Datenkollektiv.

DatenauswertungDie DTI-Daten werden meist mit soge-nannten deterministischen Traktogra-phie-Algorithmen rekonstruiert. Verein-facht gesagt beginnt die Rekonstruktion in einem Bildpunkt (voxel) und geht dann entlang der Hauptrichtung des DTI-Ten-sors zum nächsten Bildpunkt. Das Ergeb-nis der Rekonstruktion hängt von meh-reren Parametern ab, insbesondere vom FA- und Winkel-Schwellenwert (siehe Abb. 2) (21). Ohne in Details zu gehen ist

erwähnenswert, dass die Resultate der deterministischen Traktographie selbst mit dem identischen DTI-Datensatz er-heblich variieren können in Abhängigkeit der Software und der verwendeten Pa-rameter. Ausserdem kann theoretisch eine pathologische Reduktion der FA (fractional anisotropy) bestehen, ohne Veränderung der rekonstruierten deter-ministischen Traktographie (21), d.h. «normal» rekonstruierte Fasern trotz pa-thologischer Veränderungen der FA-Werte. Für eine Begutachtung entspricht dies einem falsch negativen Resultat. Weiterhin sind die Resultate oft benut-zerabhängig (operator-de p endent), da für die Traktographie oft Ursprungs-

Abb. 2: Die Qualität der DTI-Bildgebung hängt von einer Vielzahl von Parametern ab. Hier wird

beispielsweise der Effekt der Akquisitionszeit dargestellt. Quelle: http://humanconnectome.org

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und / oder Zielregionen manuell definiert werden müssen. Im Kontext von MTBI resultiert daher, dass es sich um ein sub-jektives Verfahren handelt und ausser-dem die «post-processing»-Parameter (Einstellungen und Variablen der Aus-werteprogramme) die Ergebnisse der DTI erheblich beeinflussen können, wobei diese Unterschiede erneut unter Umstän-den grösser sind als die erwarteten ge-ringen MTBI-assoziierten Veränderun-gen (Abb. 3).

Multivariate pattern recognition und individual level classification analysis Die meisten Studien über die neuen bildgebenden Verfahren benutzen als Auswerteverfahren Gruppenvergleiche

typischerweise zwischen einer Patien-

tengruppe und Kontrollpersonen oder zwischen zwei unterschiedlichen Pati-entengruppen (5–7, 12–15). Derartige univariate Auswerteverfahren sind Mit-tel der Wahl für wissenschaftliche Stu-dien und können durchschnittliche Ver-änderungen im Gehirn bei einer bestimmten Erkrankung nachweisen. Im Kontext der klinischen Diagnostik von MTBI geht es jedoch darum, individuelle Patienten zu klassifizieren, und derartige Gruppenstudien sind hierfür prinzipiell ungeeignet. Dies führte zu einem neuen Trend und zu Auswerteverfahren auf individueller Ebene mit einem grundsätzlich anderen methodischen Ansatz. Diese multivari-aten «pattern recognition»-Methoden

(22, 23) werden derzeit insbesondere im

Abb. 3: Einfluss des Winkel-Schwellenwertes auf das Ergebnis der deterministischen

DTI-Traktographie. Derselbe Datensatz wurde mit derselben Software ausgewertet, mit dem

Schwellenwert 35 °, 45 ° und 55 °. Je grösser der Schwellenwert, desto mehr Fasern werden

rekonstruiert, beispielsweise gut ersichtlich okzipital und im Zerebellum.

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Bereich der Demenz angewandt, da Demenzen eine sehr häufige Erkrankung darstellen und somit viele Forschergrup-pen in diesem Bereich aktiv sind (24–26). Im Prinzip lernt ein «classifier» (ein sta-tistisches Verfahren zur Diskrimination von 2 oder mehr Gruppen) anhand eines Trainings-Datensatzes die Diskrimina-tion beispielsweise zwischen einer spe-zifischen Patientengruppe versus Kon-trollen, um danach die Daten von einem individuellen Patienten klassifizieren zu können. Die Methode kann am Beispiel der Gesichtserkennung erklärt werden. Konventionelle Gruppenstudien würden beispielsweise eine Gruppe von Frauen versus eine Gruppe von Männern ver-gleichen, um festzustellen, dass bei-spielsweise die Nasenspitze einen sig-nifikanten Gruppenunterschied zeigt. Es ist aber nicht möglich, ein individuelles Gesicht aufgrund der Nasenspitze zu er-kennen. Die «pattern recognition»-Me-thoden kombinieren multiple Regionen (die dann als features bezeichnet wer-den), also beispielsweise Augenpartie, Augenbrauen, Ohren, Kinn, Stirn usw. Obwohl jedes dieser «features» per se möglicherweise keinen signifikanten Gruppenunterschied hat, ist es möglich, ein individuelles Gesicht aufgrund der

Kombination multipler «features» zu er-kennen. Das Prinzip dieser Klassifikati-onsanalysen wird in einer aktuellen Über-sichtsarbeit im Detail beschrieben (22).Erwähnenswert ist, dass prinzipiell der-artige «pattern recognition»-Ansätze für die Beurteilung einzelner Patienten not-wendig sind. Klassische Gruppenverglei-che im Bereich Neuroimaging gibt es bereits seit über 20 Jahren, und die Methodik der Datenauswertung ist im Laufe der Zeit bereits sehr stark opti-miert. Im Vergleich zu diesen «konven-tionellen» Gruppenanalysen sind die beschriebenen «pattern recognition» Ansätze im Bereich Neuroimaging ein neues Verfahren, welches erst seit Kur-zem eingesetzt wird. Daher bestehen in diesem Bereich aktuell noch grosse me-thodologische Neuentwicklungen und Verbesserungen, um die Klassifizierung von einzelnen Patienten oder Probanden noch zuverlässiger zu ermöglichen. Aus-serdem ist der Zeitaufwand sowie die notwendige Expertise grösser als bei konventionellen Gruppenanalysen. Erste Anwendungen im Bereich MTBI sind be-reits im Gange (27, 28).Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die neuen bildgebenden Verfahren wie «DTI» und «resting fMRI» subtile

54


Veränderungen der strukturellen und funktionellen Konnektivität beim «MTBI» nachweisen können, die mit den Stan-dard-CT und MRI-Techniken nicht nach-gewiesen werden können. Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse sind diese Verfahren jedoch aktuell klinisch (noch) nicht für die Diagnose einzelner Patienten anwendbar. Wie oben be-schrieben, ist die Variabilität der Ergeb-nisse aufgrund von Datenakquisition und Auswertung gross im Vergleich zu den geringen systematischen Veränderun-gen, die durch die «MTBI» hervorgerufen werden. Eine strikte Standardisierung von Datenakquisition, Datenauswertung und das Erstellen von Vergleichskollek-tiven sind unerlässlich, um eine klinische Anwendung dieser neuen bildgebenden Verfahren zu ermöglichen.

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Disclosure

1. No conflicts of interest

Corresponding author

Prof. Dr. M.Sc. Sven Haller

Affidea Centre de Diagnostic Radiologique de

Carouge CDRC, Geneva, Switzerland

Faculty of Medicine of the University of Ge-

neva, Switzerland

Department of Surgical Sciences, Radiology,

Uppsala University, Uppsala, Sweden

Department of Neuroradiology, University

Hospital Freiburg, Germany

[email protected]

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Die neue funktionelle Neurochirurgie ohne Schnittführung mittels MR-gesteuerten trans-kraniellen fokussierten Ultraschall

Dr. med. Marc Gallay

Prof. Dr. med. Daniel Jeanmonod

Zentrum für funktionelle Ultraschall-Neuro-

chirurgie, SoniModul, Solothurn

Zusammenfassung Die neuen Entwicklungen der intrakra-niellen fokussierten Ultraschalltechno-logie erlauben seit 2008 die Durchfüh-rung von therapeutischen, inzisionslosen Eingriffen am Gehirn mit einer Präzision und Sicherheit, welche durch stereotak-tische Methoden mit Penetration des Gehirns niemals erreicht werden konn-ten. Sie bietet Patienten, welche unter chronischen und therapieresistenten neurologischen Erkrankungen wie es-sentiellem Tremor, Parkinson’scher Krank-heit oder neuropathische Schmerzen leiden, eine Alternative zur Tiefenhirn-stimulation.

EinführungDie neue Technologie der inzisionslosen, fokussierten Ultraschalltechnologie er-laubt, intrazerebrale Thermoläsionen durchzuführen, mit einem Durchmesser von wenigen Millimetern und ohne Penetration der Schädeldecke. Die Steu-erung der Intervention erfolgt unter Echtzeit-Temperaturkontrolle im Magnet-resonanztomogramm (MR) und mit einer Präzision im Halbmillimeter-Bereich [1,2].Die gegenwärtig durch die obligatorische Grundversicherung gedeckten Indikati-onen sind: neuropathische Schmerzen, die Parkinson’sche Krankheit und der essentielle Tremor, alle chronisch und therapieresistent. Die Entwicklung der gegenwärtig ange-wandten neuroanatomischen Zielpunkte wurde durch das Team von Prof. Jean-monod, früher am Universitätsspital in Zürich und später im Zentrum für funk-tionelle Ultraschall-Neurochirurgie in Solothurn, lange erprobt und vollum-fänglich in der internationalen Literatur publiziert [1–13]. Diese neue Technologie ist aufgrund dieser langjährigen Erfah-rung mit therapeutischen Thermoläsio-nen in der Schweiz auf fruchtbaren Boden gefallen, was im Bereich der funk-

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tionellen Neurochirurgie gegenwärtig weltweit äusserst selten ist.Die hauptsächlich anvisierten Zielpunkte zu den vorgängig erwähnten Indikatio-nen sind: der Nucleus Centralis Lateralis des medialen Thalamus bei neuropathi-schen Schmerzen, der pallido-thalami-sche Fasertrakt bei der Parkinson’schen Krankheit sowie der cerebello-thalami-sche Fasertrakt beim essentiellen Tre-mor. Die ausgewählte Vorgehensweise verschont bewusst die spezifischen Tha-lamuskerne, insbesondere die motori-schen Kerne (Nucleus ventralis lateralis anterior und posterior) sowie die soma-tosensorischen (Ventralis Posterior lateralis und medialis), um die thalamo-kortikalen motorischen, somatosensori-schen und kognitiven Funktionen zu schonen und somit neurologische Aus-fälle zu vermeiden. Die angewandten Zielpunkte gehören zerebralen Subsys-temen an, die während der Entwicklung des pathologischen Prozesses ihre nor-male Funktion verloren haben, und die das betroffene, motorische oder soma-tosensorische Netzwerk in einem schäd-lichen Überaktivitätszustand blockieren.

TechnikMehr als 50 Jahre intensiver Forschung liegen zwischen den ersten Forschungs-studien mit fokussiertem Ultraschall bis zur heutigen Möglichkeit, inzisionslose therapeutische Thermoläsionen durch eine intakte Schädeldecke durchführen zu können. Folgende grundlegende Entwicklungen brachten den Durchbruch: 1) die Integ-ration der Daten aus der Computertomo-graphie (CT) des individuellen Schädels, 2) die Entwicklung von vernetzten Ultra-schallquellen mit digitalter Korrektur der knochenbedingten Wellenbahnverzer-rungen, 3) die MR-Thermometrie, welche zusätzlich zur gewöhnlichen MR-Bildge-bung Temperaturveränderungen wäh-rend der Ultraschallanwendung anzeigt, um die vorgesehene Lokalisierung des Zielpunktes zu überprüfen.Eine Halbkugel, in welcher sich 1024 Ultraschallquellen befinden, wird um den Kopf des Patienten befestigt. Vorgängig wird der Kopf rasiert und unter Lokalan-ästhesie in einem stereotaktischen Rah-men fixiert. Eine Silikonmembrane er-möglicht, die Lücke zwischen Kopf und Ultraschallquellen abzudichten. Danach wird diese mit entgastem, auf 18 Grad gekühltem Wasser gefüllt. Dieses zirku-

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lierende Wasser erfüllt die doppelte Funktion der Kühlung und Schallleitung (Abb. 1).Die Applikation der Ultraschallwellen er-folgt in mehreren Etappen, um eine end-gültige Läsion von 4 mm Durchmesser mit Halbmillimeter-Präzision zu erzielen. Die dreidimensionale Lage des Ziel-punktes wird mithilfe eines stereotakti-schen Atlas auf die MR-Bilder übertragen [13]. Sobald gewährleistet ist, dass die

Anwendung der Ultraschallwellen im ge-wählten Zielpunkt erfolgt, wird die Tem-peratur im Wellenfokus um einige Grade erhöht. Diese wird laufend durch die MR-Thermometrie kontrolliert. Dadurch sind jederzeit Korrekturen möglich, bevor die definitive Thermoläsion im Gewebe durchgeführt wird. Sobald ihre korrekte Position gesichert ist, wird die Tempe-ratur schrittweise erhöht, um die End-temperaturen zwischen 54 und 60 °C im

Abb. 1: Installation des Patienten mit fixiertem stereotaktischem Rahmen. Füllung der Lücke zwischen Kopf und Ultraschallquellen mit entgastem und gekühltem Wasser.

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Zielpunkt zu erreichen. Diese Anwendun-gen werden so oft wie notwendig wie-derholt. Der Patient ist während dieser Behandlung zu keiner Zeit medikamen-tös sediert, da es wichtig ist, jederzeit von ihm eine Rückmeldung über sein Be-finden zu erhalten. Diese Feedbacks sind grundlegend, damit die Behandlung fort-geführt werden kann.Gegenwärtig sind mehrere Ultraschall-systeme in Entwicklung. Das aktuell ein-zige Gerät auf dem Markt, welches die Durchführung von intrakraniellen Be-handlungen erlaubt, ist das ExAblate Neuro der Firma InSightec.

Vorteile der TechnologieDiese Technologie wurde für die funkti-onelle Neurochirurgie in der Schweiz erstmals 2008 eingeführt (Weltpremi-ere) [10,16]. Sie bietet die Möglichkeit einer Weiterentwicklung der thermolä-sionellen funktionellen Neurochirurgie als Alternative zur Tiefenhirnstimulation, nämlich ohne Materialimplantierung, mi-nimal invasiv und mit einem stark redu-zierten Risikoprofil.

Die Vorteile der fokussierten Ultraschall-technologie sind:• Präzision im Halbmillimeter-Bereich,

gewährleistet durch die MR-Thermo-metrie während der Ultraschallanwen-dung mit tiefen Temperaturen (rever-sibler Effekt), um Korrekturen in allen drei Dimensionen vornehmen zu kön-nen, bevor die Applikation der defini-tiven, therapeutischen Endtemperatu-ren erfolgt.

• Keine Penetration der Schädeldecke und des Gehirnes, keine Gewebever-schiebung, Entfallen des Infektionsri-sikos und starke Reduktion des Blu-tungsrisikos.

• Keine Narkose oder Sedierung.• Kontrolle der durchgeführten Ther-

moläsion durch MR-Bildgebung am Ende der Intervention.

• Keine Materialimplantation.• Möglichkeit zur Ergänzung der Ther-

moläsion ohne Risikoerhöhung bei einer Reintervention.

• Keinerlei Anwendung von ionisieren-den Strahlen, keine Langzeitschäden des umliegenden Gewebes.

61


OperationsindikationenDer fokussierte Ultraschall kann nicht als neue Operation im Gebiet der funk-tionellen Neurochirurgie bezeichnet werden. Es handelt sich eher um ein neues technisches Mittel, um zerebrale Thermo-Ablationen mit erhöhter Präzi-sion und reduziertem Risikoprofil durchführen zu können, im Sinne der Fortführung der funktionellen neurochi-rurgischen Erfahrungen der letzten 60 Jahre.Die aktuellen Operationsindikationen sind neuropathischen Schmerzen, es-sentieller Tremor und Parkinson’sche Erkrankung.Die Indikation für eine Behandlung wird durch einen Neurochirurgen gestellt und getragen, welcher im Gebiet der funkti-onellen läsionellen Neurochirurgie erfahren ist. Er vergewissert sich der Chronizität (> 1 Jahr) der Beschwerden sowie der Therapieresistenz bei einem Neurologen. Die Nachbetreuung der Patienten erfolgt durch ein multidiszip-linäres Team, bestehend aus Neurolo-gen, Internisten und Radiologen, welche mit dem behandelnden funktionellen Neurochirurgen zusammenarbeiten. Das Alter eines Patienten ist grundsätzlich keine Kontraindikation.

Unsere ErfahrungDie Schweiz hat aktuell eine Führungs-position im Bereich der funktionellen Ultraschall-Neurochirurgie. Die welt-weit erstmalige Studie mit intrakraniel-lem fokussiertem Ultraschall wurde 2008–2009 zur Behandlung von neuro-genen Schmerzen in Zürich durch-geführt [10,16]. Die Entwicklung wurde in Solothurn im Rahmen einer Studie zwischen 2011 und 2012 weitergeführt. Die europäische CE-Zertifizierung für das Gerät ExAblate Neuro erfolgte Ende 2012. Seither wurden zwei Publikationen über Zielgenauigkeit [1,2] sowie die ers-ten Resultate bei Parkinson [13] und essentiellem Tremor [5] veröffentlicht. Die Solothurner Erfahrung bleibt mit mehr als 200 realisierten Zielpunkten somit die grösste weltweit. Die für jede Behandlung kontrollierte Zielgenauig-keit liegt im Bereich eines halben Milli-meters.Während der gesamten Tätigkeit sind zwei Ereignisse zu erwähnen: Beim ersten hat das einmalige Erstrecken des thermi-schen Effektes ausserhalb der Sicher-heitszone um den Zielpunkt, entweder wegen einer schlechten Fokussierung oder einer vaskulären Störung, eine vor-übergehende leichte Sensibilitätsstörung

62


im Bereich der Unterlippe eines Patien-ten verursacht. Beim zweiten Ereignis – noch während der Studie 2009 in Zürich – trat eine Blutung im Zielpunkt auf, welche sich spontan zurückgebildet hat. Diese Blutung ereignete sich höchstwahrscheinlich wegen einer Tem-peraturapplikation im Zielpunkt höher als 60 ° [10]. Seit der routinemässigen Anwendung eines Kavitationsdetektors und dem Einhalten einer Maximaltem-peratur von 60 ° traten keine Blutungen mehr auf. Es ist zu vermerken, dass alle ausgeführten Thermoläsionen unmit-telbar postoperativ sowie im Verlauf mittels MR kontrolliert wurden.Unsere Vorgehensweise betreffend ver-schiedener Zielstrukturen wurde wäh-rend der letzten 20 Jahre umfassend publiziert [3–22] und führte aufgrund der klinischen und pathophysiologi-schen Erkenntnisse zu einer Auswahl von für das thalamokortikale Netzwerk schonenden Zielpunkten, wie den be-reits erwähnten pallidothalamischen Fasertrakt im Parkinson, cerebellotha-lamischen Fasertrakt beim essentiellen Tremor und Nucleus Centralis Lateralis des medialen Thalamus bei neuropathi-schen Schmerzen (Abb. 2).

Die Resultate bei chronischen und therapierefraktären neuropathischen Schmerzen wurden 2009 und 2012 publi-ziert [10,16]. Sie belegen eine durchschnitt-liche Schmerzentlastung zwischen 50

Abb. 2: MR-Bilder, 2 Tage nach durchge-

führten Thermoablationen mit periläsio-

nellem Ödem

Beidseitige Nucleus Centralis Lateralis Thalamotomie im medialen Thalamus bei neuropathi-schen Schmerzen

Cerebellothalami-sche Traktotomie beim essenziellen Tremor

Pallidothalamische Traktotomie bei Parkinson

63


und 60 % ein Jahr nach der Intervention. Diese Resultate, welche bei einer be-kanntlich besonders schwierigen Pati-entengruppe gesammelt wurden, ent-sprechen denjenigen, welche in der Vergangenheit mit der Anwendung von Radiofrequenz in den gleichen Zielge-bieten erzielt und publiziert wurden [8,9]. Die neue Methode hat jedoch ein bedeu-tend tieferes Risikoprofil.Die durch die Patienten geschätzte glo-bale Symptomentlastung bei Parkinson, drei Monate nach der Behandlung der ersten (dominanten) Seite, wurde in ei-nem ersten Artikel [10] dokumentiert und liegt bei 56,7 %. Die UPDRS-Skala hat sich im Durchschnitt um 60,9 % verbes-sert. Zudem konnte eine Verminderung der Dyskinesien um 87 % festgestellt werden. Resultate nach Behandlung mit Radiofrequenz im gleichen Zielgebiet wurden in der Vergangenheit publiziert [3]. Unsere aktuelle Erfahrung bestätigt diese Ergebnisse. Sie werden zu einem späteren Zeitpunkt veröffentlicht. Bei 21 behandelten (3 davon beidseitig) Patienten mit essentiellem Tremor zeigte sich ein Jahr nach Behandlung einer Seite eine Reduktion des Tremors von 78 % [5]. Die zwei Drittel der Patienten, die einer Tremorintensität von 3 von 4 hatten,

erlebten eine Verbesserung von 90 %. Diejenigen mit einer Tremorintensität von 4 von 4 konnten hingegen – aus verschie-denen im Artikel erläuterten Gründen – nur von einer anteiligen Tremorentlas-tung profitieren. Dank der Schonung des motorischen Thalamus erlitten Patien-ten, welche beidseitig behandelt wur-den, keine solchen neurologischen De-fizite, welche sonst bei bilateralen Thalamotomien zu erwarten sind. Die fokussierte Ultraschalltechnologie hat somit das Potenzial zu einem Paradig-menwechsel in der funktionellen Neuro-chirurgie.Auf internationaler Ebene laufen ver-schiedene Projekte, hauptsächlich in den USA, Japan, Südkorea und Israel [14–17]. Hierzu wurden Resultate über Behandlungen bei essentiellem und parkinson’schem Tremor publiziert.

Argument der ReversibilitätDas Argument der Reversibilität war wahrscheinlich der Schlüsselfaktor zur Einführung der Tiefenhirnstimulation seit den 90er-Jahren. Dieses Argument scheint vollständig mit den komplexen, wichtigen und empfindlichen Strukturen und Funktionen des Gehirnes überein-zustimmen. Jedoch ist die Reversibilität

64


niemals der Wunsch des Patienten. Zu wissen, dass die zu kontrollierenden Krankheitssymptome zurückkehren, so-bald die Stimulation unterbrochen wird, ist weder ermutigend noch beruhigend. Um eine endgültige Symptomkontrolle von neurochirurgischer Seite zu empfeh-len, sind ausreichende Kenntnisse der Pathophysiologie, eine präzise Technik sowie ein annehmbar tiefes Risikoprofil unentbehrlich.

PerspektivenDie funktionelle Neurochirurgie existiert seit mehr als 60 Jahren. Sie wies über all die Jahre die Charakteristiken eines aus der Asche auferstandenen Phönix auf: brilliant durch die aussergewöhnliche Möglichkeit, schwerwiegende neurolo-gische Symptome zu unterdrücken, aber verzehrt durch motorische oder kognitive

Nebenwirkungen und die Entwicklung von Medikamenten wie L-Dopa.Sie scheint jetzt endlich in der Lage zu sein, Patienten, welche unter chroni-schen therapieresistenten Hirnfunkti-onsstörungen leiden, die folgenden we-sentlichen therapeutischen Vorteile zu bieten: 1) Wirksamkeit, 2) Schonung der Hirnfunktionen, 3) Abwesenheit von ia-trogenen neurologischen Störungen, 4) tiefes Risikoprofil.

Beaufsichtigung und KostenEin Antrag des Zentrums für funktionelle Ultraschall-Neurochirurgie in Solothurn wurde der Eidgenössischen Kommission für allgemeine Leistungen und Grund-satzfragen (ELGK) vom Bundesamt für Gesundheit (BAG) zugestellt. Diese hat die funktionelle Neurochirurgie mittels fokussiertem Ultraschall in der Kranken-

Durchgeführte Läsionen >200 in >150 Interventionen

Klinische Resultate

Neuropathische Schmerzen 50–60 % Globale Schmerzentlastung

Morbus Parkinson UPDRS Reduktion: 61 %

Reduktion der Dyskinesien 87 %

Vom Patienten eingeschätzte Symptoment-lastung

57 %

Essenzieller Tremor Tremorentlastung: 78 %

Tab. 1

65


leistungsverordnung im Juni 2015 einge-tragen. Seither werden alle durch diese Technologie behandelten Patienten in einem nationalen Register aufgenom-men und durch unabhängige Neurologen postoperativ nach 3 Monaten, 1 Jahr und 3 Jahren kontrolliert.Bei posttraumatischen chronischen therapieresistenten neuropathischen Schmerzen übernehmen die Unfallver-sicherer die Kosten der neurochirurgi-schen Interventionen mittels fokussier-tem Ultraschall.Obwohl solch eine intrazerebrale funk-tionelle Intervention ein spezialisiertes Team sowie eine grosse Zeitinvestition für ihre Planung und Durchführung braucht, sind die Kosten deutlich tiefer als für die Implantation eines Tiefenhirn-stimulators. Dazu kommen keine Folge-kosten für implantiertes Material und langzeitige Handhabungen.

FazitDie Schweiz ist weltweit das erste Land, in welchem funktionelle neurochirurgi-sche Behandlungen mit fokussierter Ul-traschalltechnologie von der Grundver-sicherung übernommen werden. Diese Technologie setzt Pluridisziplinarität, Ausdauer und Geduld, Präzision, Erfah-rung sowie die Integration der mensch-lichen Dimension voraus (Tab. 1).

66


Danksagung

1. Wir bedanken uns bei Franziska Rossi, Ro-

xanne Jeanmonod, Dr. Anouk Magara und

Dr. Milek Kowalski für ihre Textkorrekturen.

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transcranial magnetic resonance-guided

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diate nucleus of the thalamus and anterior

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disorder. J Neurosurg. 2015 Jan;122(1):162-8

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and Menashe Zaaroo. MRI Guided Focused

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Severe Tremor in Parkinson's Disease. Par-

kinsons Dis. 2015; 2015:219149

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concept study. Lancet Neurol. 2013;

125:462-8

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Neurochirurgie fonctionnelle lésionnelle sans incision: renouveau grâce aux ultrasons focalisés

Dr. med. Marc Gallay

Prof. Dr. med. Daniel Jeanmonod

Centre de Neurochirurgie Fonctionnelle par

Ultrasons, SoniModul, Soleure

RésuméLa technologie des ultrasons focalisés guidés par IRM permet la réalisation de lésions cérébrales thérapeutiques sans incision avec une précision et une sécu-rité jamais atteintes par les techniques stéréotaxiques avec pénétration. Elle permet actuellement de proposer aux patients atteints de tremblement essen-tiel, de la maladie de Parkinson ou de douleurs neuropathiques, chroniques et réfractaires aux traitements conser-vateurs, une alternative à la stimulation cérébrale profonde.

IntroductionLa nouvelle technologie des ultrasons focalisés permet de pratiquer des ther-molésions intracérébrales de quelques millimètres de diamètre sans incision, ceci en visualisation directe instantanée par thermométrie MR et avec une préci-sion submillimétrique [1,2].Les indications actuellement pratiquées en routine sont les douleurs neuropa-thiques, la maladie de Parkinson et le

tremblement essentiel, tous chroniques et réfractaires aux traitements conser-vateurs.Le développement des cibles neuroana-tomiques actuellement utilisées a été poursuivi et largement publié dans la littérature internationale par l’équipe du Professeur Jeanmonod à l’Hôpital Universitaire de Zürich puis au Centre de Neurochirurgie Fonctionnelle par Ul-trasons à Soleure [1–13]. Cette technique a pu ainsi trouver en Suisse un terreau favorable avec une expérience lésion-nelle de longue date, situation actuelle-ment rare dans le monde de la neuro-chirurgie fonctionnelle.Les structures principales visées sont le noyau Central Latéral du thalamus médian dans les douleurs neuropa-thiques, le faisceau pallidothalamique dans la maladie de Parkinson ainsi que le faisceau cérébellothalamique dans le tremblement essentiel. L’approche choi-sie évite sciemment les différents noyaux spécifiques du thalamus, en par-ticulier les noyaux moteurs (Ventral La-téral antérieur et postérieur) et sensitifs (Complexe Ventral Postérieur) afin de préserver les fonctions thalamocorti-cales motrices, sensitives et cognitives, évitant ainsi de nombreux effets neuro-

69


logiques secondaires. Les cibles utili-sées sont des composants de sous-sys-tèmes cérébraux qui ont, au cours du développement du processus patholo-gique, perdu leurs fonctions normales, et qui maintiennent le système concerné, moteur ou douloureux, dans un état d’hyperactivité délétère. Leur mise hors-circuit permet ainsi un acte thérapeu-tique à la fois définitif et épargnant.

TechniquePlus de 50 ans de développements suc-cessifs auront été nécessaires entre les premières applications des ultrasons focalisés nécessitant une craniotomie au préalable avant de parvenir à réaliser des lésions intracérébrales thérapeu-tiques, sans incision, au travers d’un crâne intact.

Ill. 1: Installation du patient après fixation du cadre de stéréotaxie. Remplissage de l’espace

entre le scalp et les sources d’ultrasons avec de l’eau dégazée et refroidie.

70


Les 3 principaux éléments technolo-giques à réunir furent les suivants: 1) l’intégration des données tomodensito-métriques du crâne individuel (CT), 2) le développement de réseaux de sources d’ultrasons avec correction numérique de la distorsion liée à l'os ainsi que fina-lement 3) le développement de l'image-rie MR permettant de mesurer en plus des images MR habituelles les change-ments de température durant l'applica-tion des ultrasons et de contrôler la loca-lisation de la lésion planifiée.Un hémisphère contenant 1024 sources d’ultrasons est placé autour du crâne du patient préalablement rasé et fixé dans un cadre de stéréotaxie conven-tionnel. Une membrane en silicone permet de fermer l'espace entre le scalp et les sources d’ultrasons avec de l'eau dégazée, circulant à 18 °C et remplissant la double fonction de milieu conducteur et de système de refroidissement (illus-tration 1). L’application des ultrasons pour réaliser une lésion finale de 4 mm de diamètre avec une précision à l’intérieur du demi-millimètre est pratiquée en plusieurs étapes. La position tridimensionnelle de la cible choisie est déterminée sur les images MR à l’aide d’un atlas stéréo-

taxique [13]. On augmente ensuite de quelques degrés la température dans la cible, au point de convergence des fais-ceaux ultrasonores. Celle-ci est visuali-sée par une mesure thermométrique MR dans les 3 plans de l’espace, permettant d’éventuelles corrections avant le déve-loppement de tout effet tissulaire irré-versible. Une fois la précision du ciblage établie, la température est augmentée par paliers successifs pour atteindre les températures finales entre 54 et 60 °C, répétées si nécessaire selon les cibles. A aucun moment de la procédure le patient n’est soumis à une sédation médicamenteuse, afin de conserver sa collaboration et de garder un feedback en continu.Bien que plusieurs systèmes soient en développement, la seule machine ac-tuellement sur le marché pour les indi-cations intracrâniennes est l'ExAblate Neuro de la compagnie InSightec.

Avantages de la technologieCette technologie dans sa forme actuelle a été introduite dans le cadre de la neu-rochirurgie fonctionnelle pour la pre-mière fois au monde en Suisse en 2008 (première mondiale) [9, 12]. Elle offre la perspective d’une renaissance de la

71


neurochirurgie fonctionnelle lésion-nelle, sans matériel implanté, minima-lement invasive et avec un profil de risques fortement réduit, en tant qu’al-ternative à la stimulation cérébrale pro-fonde.

Les avantages des ultrasons focalisés sont les suivants:• Précision submillimétrique garantie

par la thermométrie durant l’applica-tion des ultrasons et la possibilité de visualisation MR de la réponse tissu-laire à basse température (réversible), afin de pratiquer d’éventuelles correc-tions dans les 3 plans de l’espace avant l'application des températures théra-peutiques définitives.

• Pas de pénétration du crâne et de la substance cérébrale, avec absence de déplacement tissulaire, disparition du risque infectieux et forte diminution du risque de saignement

• Pas de nécessité de présence anesthé-siologique, ni de sédation

• Contrôle du site lésionnel par MR en fin de procédure

• Aucun matériel implanté• Possibilité de complément lésionnel si

nécessaire au décours, sans augmen-tation du risque

• Aucune utilisation de rayons ionisants, donc aucun effet tissulaire indésirable attendu sur le moyen et long terme

Indications opératoiresBien que l’idée puisse paraître sédui-sante, on ne peut présenter les ultrasons focalisés comme une nouvelle interven-tion. Il s’agit en réalité clairement d’un nouvel outil pour pratiquer des thermo-ablations cérébrales profondes théra-peutiques dans la continuité de celles qui ont été développées depuis les an-nées 50.Les indications opératoires actuelle-ment appliquées en routine sont les dou-leurs neuropathiques, le tremblement essentiel et la maladie de Parkinson.L’indication au traitement est posée et assumée par un neurochirurgien, avec une expérience dans la neurochirurgie fonctionnelle lésionnelle, qui s’assure au préalable de la chronicité (> 1 année) et de la résistance aux traitements conservateurs auprès de collègues neu-rologues. Le suivi des patients est effec-tué par une équipe multidisciplinaire comprenant neurologues, internistes et radiologues entourant le neurochirur-gien fonctionnel. L’âge n’est pas une contre-indication en soi.

72


Notre expérienceLa Suisse conserve à ce jour une position de leader dans le domaine avec la pre-mière étude mondiale à Zürich utilisant les ultrasons focalisés en neurochirurgie fonctionnelle en 2008–2009 dans le cadre de douleurs neuropathiques [9, 12]. Le développement s’est poursuivi à Soleure avec une étude de 2011 à 2012. La Certification Européenne (CE) pour la machine ExAblate Neuro a été obte-nue fin 2012. Depuis, deux études de précision [1, 2] ainsi que les premiers résultats avec suivi clinique dans la ma-ladie de Parkinson [10] et dans le trem-blement essentiel [5] ont été publiés. L’expérience ainsi réunie à Soleure avec plus de 200 lésions réalisées, reste à ce jour la plus large au niveau international. La précision du ciblage contrôlée pour chaque traitement se situe au niveau submillimétrique.Deux événements sur toute l’expérience sont à rapporter. Premièrement, un dépassement de l’effet thermique hors de la cible, dû soit à une mauvaise foca-lisation soit à une anomalie vasculaire, a entraîné un déficit sensitif léger et tran-sitoire au niveau de la lèvre inférieure. Deuxièmement, un saignement dans la cible, résorbé spontanément, a eu lieu

durant la première étude à Zürich en 2009, en lien probable avec le dépasse-ment de 60 °C au foyer [9]. L’introduction d’un détecteur de cavitation ainsi que le maintien des températures de soni-cation en dessous de 60 °C font depuis lors partie de la routine et aucun autre événement hémorragique n’a eu lieu. A noter que toutes les lésions pratiquées ont été contrôlées par MR en postopé-ratoire immédiat et à distance.Notre approche a débouché au fils des évidences cliniques et physiopatholo-giques à des cibles épargnantes pour le système thalamocortical, comme le fais-ceau pallidothalamique dans la maladie de Parkinson, le faisceau cérébellotha-lamique dans le tremblement essentiel et le noyau Central Latéral du thalamus médian dans les douleurs neuropa-thiques (ill. 2).Les résultats dans le traitement des dou-leurs neuropathiques chroniques et ré-sistantes aux traitements conservateurs ont été publiés en 2009 et 2012 [9, 12] et démontrent un soulagement doulou-reux de 50–60 % en moyenne à une année de suivi. Ces résultats obtenus dans un groupe de patients particuliè-rement difficiles correspondent aux sé-ries publiées par le passé en utilisant la

73


radiofréquence dans la même cible [7, 8], avec cependant une forte diminu-tion des risques opératoires encourus. L’amélioration globale des symptômes estimée par les patients dans la maladie

de Parkinson, 3 mois après opération du premier côté (le côté dominant) a été rapportée dans une première série [10] et était de 56.7 %, avec amélioration de l’UPDRS de 60.9 % en moyenne. De plus, une diminution des dyskinésies de 87 % a été observée. Les résultats de suivi dans la même cible en utilisant la ra-diofréquence ont été présentés dans le passé [3]. Notre expérience actuelle confirme ces résultats et sera publiée ultérieurement.Une série de 21 patients opérés pour un tremblement essentiel (3 d’entre eux traités des deux côtés) [5] a montré une réduction du tremblement de 78 % après un côté opéré et à un suivi d’une année. Avec cette approche épargnant le tha-lamus moteur, les patients traités bila-téralement n’ont pas eu à souffrir des déficits neurologiques classiquement associés aux thalamotomies bilatérales, avec le potentiel d’amener un change-ment de paradigme dans la neurochirur-gie fonctionnelle.Au niveau international, différents pro-jets sont en cours, principalement en Amérique du Nord, Japon, Corée du Sud et Israël [14–17], avec des résultats de thalamotomies publiés dans les trem-blements essentiel et parkinsonien.

Ill. 2: IRM réalisées 2 jours après le trai-

tement avec différentes lésions ainsi que

leur oedème périlésionnel

thalamotomie bi-latérale au niveau du noyau Central Latéral du thala-mus médian dans un cas de douleurs neuropathiques

tractotomie cérébel-lothalamique dans le tremblement essentiel

tractotomie pal-lidothalamique dans la maladie de Parkinson

74


Argument de réversibilité L’argument de la réversibilité a été probablement le facteur clé dans l’avè-nement de la stimulation cérébrale profonde depuis les années 90. Cet argument semble parfaitement en ac-cord avec le caractère fort complexe, essentiel et délicat des structures et des fonctions cérébrales. A y regarder de plus près, un désir de réversibilité n’est jamais le désir du patient, et de savoir que les symptômes à contrôler réappa-raissent dès que la stimulation est inter-rompue, n’est ni encourageant ni rassu-rant. Du côté du neurochirurgien, une connaissance suffisante de la pathophy-siologie en question et une technique apportant une précision suffisante et un profil de risques bas devraient amener à proposer un traitement définitif.

PerspectivesLa neurochirurgie fonctionnelle a plus de 60 années d’existence. Elle a présenté au fil des années les caractéristiques d’un phénix renaissant à plusieurs re-prises de ses cendres, brillant par l’ex-traordinaire suppression de divers symptômes neurologiques délétères mais consumée par ses effets secon-daires moteurs ou cognitifs et par l’avè-

nement de traitements médicamenteux tels que la L-Dopa. Elle semble pouvoir être enfin en position d’offrir aux pa-tients souffrant de troubles de la fonc-tion cérébrale chroniques et résistants aux traitements conservateurs le cou-plage des qualités thérapeutiques es-sentielles suivantes: 1) l’efficacité, 2) l’épargne des fonctions cérébrales, 3) l’absence de troubles neurologiques iatrogènes et 4) un profil de risques bas.

Surveillance et coûtsSuite à la présentation d’un dossier par le Centre de Neurochirurgie Fonction-nelle par Ultrasons de Soleure, la Com-mission fédérale des prestations géné-rales et des principes (CFPP) de l’Office Fédéral de la Santé Publique (OFSP) a inscrit les interventions de neurochirur-gie fonctionnelle par ultrasons focalisés au registre des prestations obligatoires en juin 2015. Depuis, les patients opé-rés par cette technique font l’objet d’un registre national avec contrôles posto-pératoires à 3 mois, 1 année et 3 ans effectués par des neurologues indé-pendants.L’intervention contre les douleurs neu-ropathiques post-traumatiques, chro-niques et réfractaires aux traitements

75


conservateurs, est prise en charge par les assureurs-accident.Bien qu’une intervention intracérébrale fonctionnelle nécessite une équipe spé-cialisée et un investissement de temps pour sa planification et sa réalisation, on peut néanmoins affirmer à ce stade que les coûts engendrés par une inter-vention par ultrasons focalisés sont lar-gement réduits par rapport à la pose d’un stimulateur cérébral profond, sans compter l’absence de coûts liés au maté-riel implanté et aux diverses manuten-tions sur le long terme.

ConclusionLa Suisse est le premier pays au monde à inscrire la neurochirurgie fonctionnelle par ultrasons focalisés à haute énergie au registre des prestations de l’assu-rance obligatoire, un concentré de tech-nologie nécessitant pluridisciplinarité, rigueur, précision, expérience, ainsi qu’une intégration de la dimension hu-maine (Tab. 1).Remerciements: Nous remercions David Moser et Roxanne Jeanmonod pour la relecture du manuscrit et suggestions

Nombre d’interventions >200 cibles lors de >150 Interventions

Résultats cliniques en bref

Douleurs neuropathiques 50–60 % de soulagement douloureux global

Maladie de Parkinson Réduction de l’UPDRS: 61 %

Réduction des dyskinésies 87 %

Soulagement des symptômes décrit par le patient

57 %

Tremblement essentiel Diminution du tremblement: 78 %

Tab. 1

76


Remerciements

Nous remercions David Moser pour la relecture

du texte français.

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Biomechanik – Mehr als nur Delta-v

M. H. Muser, Dr. sc. techn.

Arbeitsgruppe für Unfallmechanik AGU

Zürich

ZusammenfassungIn der Biomechanik werden die Prinzi-pien der klassischen Mechanik auf bio-logische Systeme angewandt. Das Teil-gebiet der Trauma-Biomechanik befasst sich dabei mit mechanischen Einwirkun-gen auf den menschlichen Körper, welche Toleranzgrenzen überschreiten und so Verletzungen verursachen können. Die Biomechanik ist ein interdis-ziplinäres Gebiet, in welchem die Natur-wissenschaften und die Medizin zusam-menfliessen. Die biomechanische Begutachtung erfordert daher eine enge Zusammenarbeit von Medizinern und Naturwissenschaftlern. Vor allem nach Unfällen im Strassenverkehr nimmt die biomechanische Begutachtung heute einen festen Platz ein, wobei die Mehr-heit der Fälle im Gebiet der Halswirbel-säulen (HWS)-Beschwerden nach leich-ten (Heck-) Kollisionen angesiedelt ist. Dabei wird die «biomechanische» Be-gutachtung bisweilen auf die Frage, ob der delta-v-Wert unter- oder oberhalb eines bestimmten Toleranzintervalls lag, reduziert. Im vorliegenden Text wird auf-

gezeigt, dass der Begutachtungspraxis durch die in der Vergangenheit erarbei-teten trauma-biomechanischen For-schungsresultate ein Fundus an Informa-tionen zur Verfügung steht, welcher zur Beantwortung auch komplexerer biome-chanischer Fragestellungen dienen kann.

RésuméLa biomécanique applique les principes de la mécanique classique sur les sys-tèmes biologiques. La section de la bio-mécanique des traumatismes se consacre aux effets mécaniques sur le corps humain qui excèdent les seuils de tolérance et risquent de provoquer des lésions. La biomécanique est un do-maine interdisciplinaire regroupant les sciences naturelles et la médecine. En conséquence, l’expertise biomécanique implique une collaboration étroite entre médecins et scientifiques. L’expertise biomécanique s’impose aujourd’hui de plus en plus dans le cas des accidents de la circulation, sachant que la majorité des cas consistent en des distorsions de la colonne cervicale (DCC) à la suite de collisions légères par l’arrière. L’exper-tise «biomécanique» est donc parfois réduite à la question de savoir si la valeur limite (Delta-V) se situe en-dessous ou

79


au-dessus d’un certain intervalle de to-lérance. Le présent article montre que les experts ont à leur disposition toute une somme d’informations résultant des recherches réalisées par le passé en bio-mécanique des traumatismes, lesquelles les aident à apporter des réponses éga-lement à des questions biomécaniques complexes.

EinleitungFür die Versicherungswirtschaft hat die biomechanische Begutachtung von Ver-kehrsunfällen in den vergangenen Jahren eine erhebliche Bedeutung erlangt. In der weitaus grössten Zahl der begutach-teten Ereignisse handelt es sich um Kol-lisionen von geringer Intensität im Stras-senverkehr, nach welchen Beschwerden im Halswirbelsäulen-Bereich (HWS) auf-traten. Diese Beschwerden können meist nicht durch diagnostische Verfahren nachgewiesen werden und stellen die Versicherer daher vor Probleme bei der Beurteilung der Kausalität und der Ad-äquanz. Im Vordergrund steht dabei meist der so genannte «delta-v»-Wert, d.h. die kollisionsbedingte Geschwindig-keitsänderung des betroffenen Fahrzeu-ges. Dieser rein technische Wert muss nun für eine biomechanische Bewertung

mit den individuellen Eigenschaften der betroffenen Person (Alter, Sitzposition, Vorschädigungen etc.) korreliert werden. Die Frage ist meist, ob die Beschwerden durch die beim Ereignis aufgetretenen Belastungen erklärt werden können oder nicht. Im Folgenden werden nun die verschie-denen für eine biomechanische Begut-achtung notwendigen Disziplinen näher erläutert. Dabei wird klar, dass biome-chanische Begutachtungen nach Unfäl-len mit Verletzungsfolge ein weitaus grös seres Feld als die Berechnung und Diskussion eines «Delta-v»-Wertes ab-decken können, und dass den an der Auf-arbeitung der Unfallfolgen Beteiligten eine Vielfalt von Möglichkeiten zur Ver-fügung steht, um die entsprechenden Sachverhalte abzuklären.

BiomechanikIm Fachgebiet der Biomechanik geht es darum, die Prinzipien der klassischen Mechanik auf biologische Systeme an-zuwenden. Am menschlichen Körper schliesst dies mehrere Teilgebiete wie zum Beispiel Sport-Biomechanik, Pro-thetik oder die Trauma-Biomechanik ein. Das letztgenannte Gebiet beschäftigt sich mit mechanischen Einwirkungen auf

80


den menschlichen Körper, welche spezi-fische Toleranzkriterien überschreiten und somit zu Verletzungen führen kön-nen. Die dokumentierte Geschichte der Trauma-Biomechanik beginnt bereits vor über 200 Jahren, als man die Commotio cerebri mit strukturellen Schädigungen wie Mikroblutungen oder Schädigungen der Hirnsubstanz zu erklären versuchte. Ende des 19. Jahrhunderts stellte Otto Messerer erste Untersuchungen zur Fes-tigkeit von menschlichen Knochen an und begann auch, spezifische Bruchmuster den entsprechenden Einwirkungen wie Zug-, Druck- oder Scherkräften und Bie-gemomenten zuzuordnen. Die Trauma-Biomechanik, wie wir sie heute verste-hen, entstand während des Zweiten Weltkrieges, als Forscher Unfälle vor al-lem im Bereich der Militärfliegerei zu analysieren begannen. In den folgenden Jahren wurden z. B. Belastungen auf den Körper bei Schleudersitz-Auslösungen oder beim Start von bemannten Raketen analysiert. Bedingt durch den stetig zu-nehmenden Strassenverkehr und die da-mit verbundene Zunahme von Unfällen begann sich der Fokus aber bald auf Anwendungen in der automobilen Si-cherheit zu verschieben. In den frühen sechziger Jahren begann man in der

Automobilindustrie, zunächst in den USA, aber auch in Deutschland, erste Crash-tests durchzuführen, in erster Linie, um die Fahrzeugstrukturen zu testen. Erste Sicherheitsgurte wurden in Fahrzeuge eingebaut, und es zeigte sich die Not-wendigkeit, Belastungen auf menschli-che Körperteile im Crash zu messen. Dazu wurden Testpuppen entwickelt, welche den menschlichen Körper so ge-nau wie möglich nachbilden sollen, ohne jedoch im Crashtest Schaden zu nehmen. Die Interpretation der so gewonnenen Messdaten erforderte aber auch die Er-arbeitung von sogenannten Toleranzkri-terien, also Belastungsgrenzwerte, ober-halb welcher das Verletzungsrisiko stark zunimmt. Vonseiten der Gesetzgebung wurden diese Forschungsresultate be-reits in den siebziger Jahren aufgegriffen, als zuerst in den USA erste Gesetze in Kraft traten, welche Frontal-Crashtests mit Dummys verlangten. Nach der Ein-führung von Gurtenobligatorien entstand ein Knick in der Statistik: Seit ca. Mitte der siebziger Jahre ist die Zahl der Ver-kehrstoten in allen westlichen Industrie-nationen kontinuierlich rückläufig, ob-wohl der Verkehr bekanntlich sehr stark zugenommen hat. Zu dieser drastischen Reduktion der Verletzungsrisiken bei

81


Verkehrsunfällen haben die biomecha-nische Forschung und die daraus abge-leiteten technischen Entwicklungen ei-nen wesentlichen Beitrag geleistet.

Methoden der Trauma-BiomechanikEine der wichtigsten Methoden der Trauma-Biomechanik ist die Unfallfor-schung. Eine statistisch solide Zahlen-basis ist notwendig, um die Relevanz und die Wirksamkeit von Massnahmen zur Reduktion der Verletzungsrisiken zu bewerten. In der Schweiz werden die sta-tistischen Daten jährlich durch die Bera-tungsstelle für Unfallverhütung (bfu) in Berichten zusammengefasst, welche ei-nen Überblick über das Unfallgeschehen allgemein [1] und im Strassenverkehr [2] geben. Nach [1] wurden im Jahr 2012 in der Schweiz 339 Personen Opfer von töd-lichen Unfällen im Strassenverkehr. 100 Personen erlitten tödliche Unfälle beim Sport, die weitaus grösste Anzahl von 1881 Getöteten findet sich allerdings bei Unfällen in der Kategorie «Haus und Frei-zeit». Tendenziell gilt diese Aussage auch für die entsprechenden Zahlen von Schwer- und Leichtverletzten. Dennoch wurden und werden die weitaus grössten Anstrengungen zur Verbesserung der Si-cherheit im Strassenverkehr getroffen.

Trauma-biomechanische Überlegungen fliessen dabei vor allem bei Verbesse-rungen der Fahrzeugsicherheit ein.Um Rückhaltesysteme wie Sicherheits-gurte und Airbags entwickeln zu können, müssen zunächst die in Frage kommen-den Verletzungsmechanismen eruiert werden. Danach muss den Mechanismen jeweils ein oder mehrere Toleranzkrite-rien zugeordnet werden. Dies kann ver-hältnismässig einfach sein, wenn es bei-spielsweise um eine Femur-Fraktur aufgrund eines Anpralls der Knie ans Armaturenbrett geht. In komplexeren Fällen, wie zum Beispiel der Entstehung von Hirnverletzungen, sind auch nach jahrzehntelanger Forschung immer noch Fragen hinsichtlich der Verletzungsme-chanismen offen. Dazu wurden und werden heute noch zahlreiche biomechanische Versuche mit Leichen, Leichenteilen oder auch mit Tieren durchgeführt. Bei komplexen Verletzungen wie z. B. Hirnverletzungen, Verletzungen des Thorax, der inneren Organe oder auch den eingangs zitierten HWS-Weichteilverletzungen wurden dazu über Jahrzehnte umfangreiche Forschungsarbeiten verfasst. Bei unter-kritischen Belastungen können auch Versuche mit Freiwilligen wertvolle

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Informationen liefern. Heute kommt der mathematischen Modellierung des menschlichen Körpers im Computer eine immer grösser werdende Bedeutung zu. Einerseits können so die ethisch proble-matischen Leichenversuche reduziert werden; andererseits bietet die Model-lierung im Computer aber auch die Mög-lichkeit, Belastungen des Gewebes wie Zug-, Druck-, und Scherspannungen an jeder beliebigen Stelle zu analysieren, was in realen Versuchen oft messtech-nisch unmöglich ist.

Heute können wir auf einen Fundus zu-rückgreifen, welcher für eine Vielzahl von Verletzungsmechanismen und be-troffenen Körperteilen entsprechende Toleranzkriterien zur Verfügung stellt. Deren Validierung ist aber bisweilen un-vollständig oder, wie zum Beispiel bei den Hirn- und auch den HWS-Verletzun-gen, teilweise heftig umstritten.Zu den Methoden der Trauma-Biomechanik zählt auch der Einsatz der so genannten «Dummies», also anthropomorphen Testpuppen, welche in Crashtests zur

Abb. 1: Mithilfe eines FE-Modells des menschlichen Körpers kann diese Fahrzeug-Fussgän-ger-Kollision modelliert werden. Dabei können Kraftflüsse, hier im Beckenbereich, analysiert werden, welche in einem realen Modell messtechnisch praktisch nicht erfassbar wären.

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Validierung von Sicherheitssystemen eingesetzt werden. Dummies sind aber immer für bestimmte Kollisionsarten und Verletzungsmechanismen konstruiert und können deshalb meist nur mit gröss-ter Vorsicht für die Erforschung neuer Verletzungsarten eingesetzt werden (Abb. 1).

Technische UnfallanalyseVoraussetzung für jede biomechanische Begutachtung, sei es nun nach einem Unfall im Strassenverkehr oder auch nach Ereignissen im Sport oder bei Frei-zeitbeschäftigungen, ist die Kenntnis der physikalischen Eingangsparameter. Bei Kollisionen sind dies unter anderem die Geschwindigkeiten der beteiligten Fahr-zeuge vor und nach der Kollision, die während der Kollision erfolgte Impuls-übertragung bzw. Beschleunigung und allfällige Rotationen der Fahrzeuge. Die Beteiligten werden normalerweise unmittelbar nach dem Ereignis nach die-sen Parametern befragt; es ist aber auch für technisch geschulte Personen prak-tisch unmöglich, ein Ereignis, welches in einer bis zwei Zehntelsekunden ab-läuft und meist überraschend auftritt, korrekt zu bewerten. Die Intensität einer Kollision wird von den Beteiligten meist,

teilweise massiv, überschätzt. Wenn in solchen Fällen keine Anknüpfungs-punkte wie Fotografien der beschädigten Fahrzeuge vorhanden sind, besteht die Gefahr, dass die Fallführung jahrelang durch völlig falsche Voraussetzungen beeinträchtigt wird. Es ist daher von grösster Wichtigkeit, dass die Fakten ge-sichert werden, solange sie noch greifbar sind. Bei schwereren Verkehrsunfällen erreicht die Dokumentation durch die Polizei hierzulande meist einen sehr ho-hen Standard; bereits in den dreissiger Jahren hat man begonnen, Unfallstellen mit Bremsspuren und den Endlagen der Fahrzeuge fotogrammetrisch zu erfas-sen. Dabei kamen aus der Geodäsie bekannte Verfahren mit sehr hoher Ge-nauigkeit zum Einsatz. Heute werden Unfallstellen häufig mit 3-D-Scannern vermessen. In jüngerer Zeit haben nicht nur die Behörden, sondern z. B. auch Vermessungsbüros und private Gutach-ter damit begonnen, Unfallstellen mit Drohnen abzufliegen. Dieses sehr kostengünstige Verfahren bietet zwar nur quasi-zweidimensionale Informati-onen, welche aber für eine technische Unfallanalyse durchaus ausreichend sind. Wenn die Endlagen der Fahrzeuge, die vorkollisionären Spuren und die

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Kollisionsstelle bekannt sind, kann man – heute selbstverständlich mit Rechner-unterstützung – die Fahrzeuge aus den Endlagen auf die Kollisionsstelle «rück-wärtsrechnen». Man lässt also quasi den Film rückwärtslaufen, um eine Kol-lisions-Konfiguration zu erhalten, welche von der bekannten Kollisionsstelle zu den bekannten Endlagen führt. Die Rech-nung kann auch «vorwärts» erfolgen, indem man die Fahrzeuge im Computer so lange unter verschiedenen Winkeln und mit verschiedenen Geschwindigkei-ten kollidieren lässt, bis sie in die ge-nannten Endlagen auslaufen. Mit beiden Verfahren erhält man die vektoriellen Ge-schwindigkeiten vor und nach der Kolli-sion. Die Differenz aus der vektoriellen Geschwindigkeit eines Fahrzeuges vor und nach der Kollision ergibt dabei den eingangs erwähnten «Delta-v»-Wert. Dieser besteht nicht nur aus einer Ge-schwindigkeitsänderung (z. B. 10 km/h), sondern auch aus einer mit der Geschwin-digkeitsänderung verbundenen Richtung (vorwärts, rückwärts, schräg-frontal etc.), welche für die Bewegungsrichtung der Insassen während der Kollision rele-vant ist. Wenn die Endlagen der Fahrzeuge nicht bekannt sind, kann das oben genannte

Verfahren nicht angewandt werden. Wenn jedoch zumindest Informationen zu den Beschädigungen der betroffenen Fahrzeuge vorhanden sind, kann die bei der Kollision in Deformation umgesetzte Energie abgeschätzt werden (EES-Me-thode). Dadurch kann zwar die Kollision meist nicht vollständig analysiert wer-den; insbesondere können die vor der Kollision gefahrenen Geschwindigkeiten nicht bestimmt werden, sondern es wird lediglich die Geschwindigkeitsänderung berechnet. In anderen Worten bedeutet dies, dass man zwischen einer Situation, in der ein Fahrzeug mit 50 km/h auf ein anderes, ebenfalls mit 50 km/h entge-genkommendes Fahrzeug, und einer an-deren Situation, in der das erste Fahrzeug

Abb. 2: Falls die Informationen zu Endlage

und Beschädigungen der Fahrzeuge vorhan-

den sind, kann eine technische Unfallanalyse

die Abläufe vor, während und nach der Kolli-

sion erhellen.

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mit 100 km/h auf ein stehendes Fahrzeug prallt, nicht unterscheiden kann. Für die biomechanische Bewertung ist dies al-lerdings auch von untergeordneter Be-deutung, da die Insassen der beiden Fahrzeuge in beiden Situationen sehr ähnliche Belastungen erfahren. Um Re-konstruktionen nach der EES-Methode durchzuführen, benötigt man Vergleichs-material aus Referenz-Crashtests, wel-che unter kontrollierten Bedingungen durchgeführt wurden. Hierzu leistet der SVV seit Jahren wertvolle Unterstützung, indem Referenztests durchgeführt und die Resultate dem Publikum zur Verfü-gung gestellt werden ([3]) (Abb. 2).

Möglichkeiten der BegutachtungDie biomechanische Begutachtung von Unfällen konzentriert sich, wie die ent-sprechende Forschung, fast ausschliess-lich auf Strassenverkehrsunfälle. Dies liegt vermutlich darin begründet, dass diese Unfälle oft mit hohen Folgekosten verbunden sind, mit entsprechendem Potenzial für juristische und versiche-rungstechnische Auseinandersetzun-gen. Die AGU führt bisweilen auch Gut-achten nach Unfällen im Sport aus; auch hier geht es jedoch meist um Fälle, bei denen mehrere Personen involviert sind, wie zum Beispiel Kollisionen im Schnee-sport oder beim Eishockey oder bei Stür-zen im Haushaltbereich mit hohen Fol-gekosten.

Abb. 3: Aufgrund der Verletzungen des Fussgängers und der Schäden am Fahrzeug können

sowohl Anprallgeschwindigkeit als auch Kollisionsort und Gehrichtung des Fussgängers rekon-

struiert werden.

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Für eine biomechanische Begutachtung müssen die technischen Informationen, also zum Beispiel die Resultate einer technischen Unfallanalyse, mit den mög-lichst zeitnah zum Ereignis erfassten me-dizinischen Informationen in Zusammen-hang gebracht werden. Die klinisch erhobenen Befunde und die von den be-troffenen Personen geklagten Beschwer-den werden dabei zusammengefasst, jedoch nicht interpretiert oder gar in-frage gestellt (Abb. 3).Aus den physikalischen Einwirkungen auf die betroffene Person einerseits so-wie den dokumentierten Verletzungsfol-gen andererseits kann dann die Beant-wortung der gutachterlichen Fragen erarbeitet werden. Zu berücksichtigen sind dabei auch die individuellen Gege-benheiten wie zum Beispiel das Alter, eventuell vorhandene degenerative Ver-änderungen der betroffenen Organe oder auch situationsspezifische Para-meter wie die Sitzposition im Fahrzeug. Anhand der folgenden Beispiele soll das Spektrum möglicher Fragestellungen il-lustriert werden.

Einfluss der SicherheitsgurteEin Kleinfahrzeug gerät infolge übersetz-ter Geschwindigkeit ins Schleudern, kommt von der Strasse ab und prallt schliesslich schrägfrontal mit der Bei-fahrertür gegen einen Baum. Die Beifah-rerin erleidet dabei ein schweres Schä-del-Hirn-Trauma (SHT) mit bleibenden Beeinträchtigungen. Aus technischer Sicht kann festgestellt werden, dass die Beifahrerin mit grosser Wahrscheinlich-keit die Sicherheitsgurte nicht getragen hat. Aus biomechanischer Sicht muss nun beurteilt werden, ob das Tragen der Sicherheitsgurte die Verletzungsfolgen verhindern oder wenigstens hätte mil-dern können. Aufgrund des Verletzungs-bildes kann geschlossen werden, dass das SHT durch einen Kopfanprall an die Seitenscheibe und danach gegen den Baum zu Stande kam, und dass sich die Beifahrerin somit relativ zum Fahrzeug vorwiegend zur Seite und weniger nach vorn bewegt haben muss. Die Sicher-heitsgurte wirken jedoch lediglich einer Bewegung nach vorne entgegen, sodass nicht damit zu rechnen ist, dass die Ver-letzungsfolgen bei getragenen Sicher-heitsgurten wesentlich anders ausgefal-len wären.

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In einem anderen Fall wird eine ebenfalls nicht angeschnallte, im Fonds sitzende Frau aus dem Fahrzeug geschleudert, weil sich das Fahrzeug überschlagen hat. Die Frau erleidet dabei mehrere Fraktu-ren der Wirbelsäule mit Paraplegie. Im Rahmen des komplexen Ablaufes wurde das Dach des Fahrzeuges im Bereich der Rücksitze eingedrückt, sodass wohl auch mit Verletzungen der Rücksitzpassagiere zu rechnen gewesen wäre, wenn die Gur-ten getragen worden wären. Aus biome-chanischer Sicht müssen nun die doku-mentierten, beim Hinausschleudern erfolgten Verletzungen hypothetischen, durch die Deformation des Daches mög-lichen Verletzungen gegenübergestellt werden. Aufgrund der Körpergrösse in Relation zum nach der Deformation noch verbleibenden Überlebensraum ergibt sich der Schluss, dass die Verletzungs-gefahr durch einen allfälligen Kopfan-prall am Fahrzeugdach wesentlich gerin-ger war als diejenige durch das Hinausschleudern.

Fahrer oder BeifahrerZwei junge Männer unternehmen eine Probefahrt und wechseln sich dabei auf der Fahrerposition ab. Das Fahrzeug kommt von der Strasse ab und über-

schlägt sich danach mehrmals. Beide Personen werden aus dem Fahrzeug ge-schleudert und überleben den Unfall mit teilweise erheblichen Verletzungen; beide geben an, der jeweils andere sei gefahren. Die Sicherheitsgurte waren unbenutzt. Normalerweise können sol-che Fragestellungen spurenkundlich be-antwortet werden, im vorliegenden Fall war dies jedoch nicht möglich, weil sich die Fahrer ja abgewechselt hatten. Da beide Personen durch die Beifahrertür, welche sich im Rahmen des Ereignisses geöffnet hatte, hinausgeschleudert wur-den, und die Verletzungen der einen Per-son mit hoher Wahrscheinlichkeit einem Anprall an diese Tür zugeordnet werden können, ergibt sich, dass diese Person beim Ereignis auf dem Beifahrersitz ge-sessen haben musste.

Kollision gegen FussgängerEin Fahrzeuglenker fährt nach einem Streit absichtlich in eine Gruppe von Fussgängern. Dabei wird einer der Fuss-gänger vom Fahrzeug erfasst, erleidet aber nur leichte Verletzungen. Aufgrund der Beschädigungen des Fahrzeuges und der Endlage des Fussgängers in Bezug auf die Kollisionsstelle kann die Anprall-geschwindigkeit abgeschätzt werden;

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sie lag zwischen 40 und 50 km/h. Aus der Unfallforschung ist bekannt, dass ab ca. 40 km/h das Risiko, bei der Kollision schwere oder tödliche Verletzungen zu erleiden, stark ansteigt. Obwohl der Fussgänger nur leichte Verletzungen er-litt, muss daher davon ausgegangen wer-den, dass der Fahrzeuglenker schwere Verletzungen des Fussgängers in Kauf genommen hat.

SchlussfolgerungenBiomechanische Gutachten können auf einen umfangreichen, vor allem im Be-reich der Fahrzeugsicherheit entstande-nen Fundus abstellen, um Fragen zu be-antworten, welche weit über die oft mit diesen Gutachten verbundene Frage nach dem «Delta-v-Wert» hinausgehen. Für die Versicherungswirtschaft sind bio-mechanische Gutachten daher auch in-teressant, wenn es um die Erklärung von Verletzungsbildern, Fragen nach der Ver-wendung von Rückhaltesystemen oder auch Fragen nach dem Ereignishergang an sich geht. Die biomechanische Begut-achtung muss dabei in einem interdiszi-plinären Zusammenhang erfolgen, da die oft komplexen technischen und auch medizinischen Sachverhalte nicht von einem Naturwissenschaftler bzw. Inge-nieur, aber auch nicht von einem Medi-ziner allein interpretiert werden können.

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Literatur

1. bfu – Beratungsstelle für Unfallverhütung.

STATUS 2015: Statistik der Nichtberufs-

unfälle und des Sicherheitsniveaus in der

Schweiz, Strassenverkehr, Sport, Haus und

Freizeit. Bern: bfu; 2015. ISSN 1663-7828

2. bfu – Beratungsstelle für Unfallverhütung.

SINUS-Report 2015: Sicherheitsniveau und

Unfallgeschehen im Strassenverkehr 2014.

Bern: bfu; 2015. ISSN 1664-3496

3. http://www.agu.ch/1.0/crashtest-daten-

bank/

4. Trauma-Biomechanik – Einführung in die

Biomechanik von Verletzungen, K.-U.

Schmitt, P. Niederer, D. Cronin, M. Muser,

F. Walz, Springer Verlag/ VDI, ISBN 978-3-

642-54280-0, 2. Auflage (2014)

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