Méthodes d’expérimentation non animale - La marche à suivre

Rapport sur une conférence scientifique de la Commission européenne

organisée les 6 et 7 décembre 2016 à The Egg, Bruxelles, Belgique

Rapport élaboré par Mark Cronin

MARS 2017

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Clause de non-responsabilité - Les opinions exprimées reflètent exclusivement celles de l’auteur et ne

constituent pas la position officielle de la Commission européenne. Le présent document vise à

présenter fidèlement le contenu des présentations, débats, questions et affiches de la conférence

scientifique, ainsi que l’activité la concernant sur les médias sociaux.

ISBN 978-92-79-65840-2

DOI 10.2779/373944

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1. Introduction

Le présent rapport résume les débats de la conférence scientifique «Non-Animal Approaches - The

Way Forward» (Méthodes d’expérimentation non animale - La marche à suivre) organisée à Bruxelles,

Belgique, les 6 et 7 décembre 2016. La Commission européenne a organisé cette conférence

scientifique afin de faire participer la communauté scientifique et les parties prenantes concernées à

un débat sur la manière de tirer profit des avancées de pointe en recherche biomédicale et dans

d’autres domaines de la recherche sur la mise au point de l’expérimentation non animale

scientifiquement fondées (alternatives aux expérimentations animales).

Cette conférence a été annoncée dans la communication de la Commission européenne du

3 juin 2015 répondant à l’initiative citoyenne européenne «Stop Vivisection» et est l’une des quatre

actions mises sur pied pour contribuer à l’objectif final de mettre progressivement fin aux

expérimentations animales. «Stop Vivisection» est la troisième initiative citoyenne européenne à

avoir été présentée à la Commission européenne, en l'occurrence le 3 mars 2015. Elle a été signée par

1,17 million de citoyens. Cette initiative demandait à la Commission «d’abroger la directive

2010/63/UE relative à la protection des animaux utilisés à des fins scientifiques et de présenter à la

place une nouvelle proposition de directive visant à mettre fin à l’expérimentation animale, en

rendant obligatoire, pour la recherche biomédicale et toxicologique, l’utilisation de données

pertinentes pour l’espèce humaine».

La directive 2010/63/UE vise à moderniser et à continuer d’harmoniser les règles régissant

l’utilisation des animaux dans l’Union, conformément aux normes mondiales les plus sévères, et

améliore ainsi considérablement le bien-être des animaux utilisés dans le cadre de la recherche et de

l’expérimentation scientifiques. La directive 2010/63/UE énonce que l’objectif final est l’élimination

progressive de l’expérimentation animale, mais elle reconnaît que l’utilisation d’animaux reste

nécessaire pour parvenir à la réalisation de cet objectif. Les nouvelles règles ont fermement ancré les

«trois R» dans la législation de l’Union, à savoir l’obligation, dans la mesure du possible, de remplacer,

de réduire et d'améliorer (en anglais Replace, Reduce and Refine) l’utilisation des animaux. En

conséquence, les études expérimentales sur les animaux devraient être soit remplacées par des

méthodes ne recourant pas à l’utilisation d'animaux, soit adaptées afin de réduire le nombre

d’animaux nécessaires, ou encore être plus pointues afin de limiter la douleur et la souffrance

ressenties par les animaux et d’améliorer leur bien-être. Si une méthode de remplacement

permettant d'atteindre un objectif de recherche est disponible, la directive rend son utilisation

obligatoire.

Cette conférence scientifique a réuni des délégués de 23 pays différents, d’Europe et d’au-delà, ainsi

qu’un large éventail de disciplines et de secteurs scientifiques présentant des compétences dans la

recherche ayant recours à l’expérimentation animale et/ou des approches de substitution n’utilisant

pas d’animaux. Les avantages et les limites actuels de différents modèles (de substitution) ont été

examinés et une réflexion a été menée sur la façon d’améliorer la qualité et la valeur prédictive des

modèles employés dans la recherche, y compris des méthodes visant à accélérer les méthodes de

substitution non animales. Tout en abordant chacun des «trois R», la conférence visait principalement

à déterminer la valeur des méthodes faisant appel ou non aux animaux et la manière dont la science

peut progresser en matière de remplacement.

Les participants ont pu débattre et proposer des recommandations relatives à la validité des modèles

animaux actuels dans différents secteurs à la Commission européenne, à la communauté scientifique

et à d’autres parties prenantes; discuter de l’état actuel et des perspectives des méthodes

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d’expérimentation non animale dans différents domaines de recherche et d’essai; discuter des

technologies et des méthodes les plus prometteuses qui laissent envisager une réduction significative

et un remplacement massif des animaux dans la recherche et le développement; et discuter des

meilleures pratiques pour faire progresser l’intégrité de la recherche, les financements et les

modalités d’établissement des rapports.

Le présent rapport résume les connaissances et les opinions présentées lors de chacune des six

sessions scientifiques ainsi que les présentations en séances plénières et les conclusions. Les

présentations, débats de spécialistes, questions et commentaires sont résumés pour chaque session.

Le tout est accompagné des conclusions et recommandations générales émises à l’issue des sessions,

en l’absence toutefois de toute approbation formelle de la part des participants. Le présent rapport

s’inspire également des commentaires formulés, par exemple via Twitter. Il s’efforce de refléter les

débats de la conférence, mais ne doit pas être considéré comme un examen complet de ce domaine

scientifique ou de la législation correspondante.

2. Session nº 1 – Les expérimentations animales aujourd’hui

2.1 Introduction à la session nº 1

La session nº 1 a été l’occasion de replacer dans son contexte le sujet complexe et controversé de

l’utilisation des animaux par la science. Cela a permis d’examiner les raisons et le cadre de l’utilisation

des animaux, notamment les facteurs réglementaires et scientifiques, mais a également fait

apparaître certains aspects pour lesquels l’utilisation des animaux dans la recherche scientifique

pourrait être radicalement modifiée sans entraîner de perte d’informations, voire en fournissant dans

certains cas des informations plus pertinentes. Voici certains thèmes abordés à plusieurs reprises, de

manière plus détaillée, au cours de la conférence.

2.2 Thèmes et débats principaux de la session nº 1

La conférence scientifique a été ouverte par Karmenu Vella (commissaire européen pour

l’environnement, les affaires maritimes et la pêche). Celui-ci a mis l’accent sur les objectifs communs

de l’Europe de sauver les animaux et de promouvoir la recherche scientifique tout en préservant la

santé des êtres humains et des espèces qu’abrite l’environnement. La Commission européenne

soutient l’objectif final de mettre progressivement fin à toutes les expérimentations animales et de

les remplacer par des alternatives scientifiquement fondées. Pour ce faire, la Commission a mis en

œuvre un ensemble de directives et de dispositions réglementaires. Le principal acte législatif sur

lequel s’appuie cette conférence scientifique est la directive 2010/63/UE, mais d’autres législations

telles que le règlement REACH et celui relatif aux produits cosmétiques jouent également un rôle

important pour ce qui est de promouvoir l’élaboration d’alternatives. La Commission européenne a

également octroyé des financements au titre des programmes-cadres successifs, notamment Horizon

2020, pour soutenir l’élaboration de solutions de substitution aux expérimentations animales avec un

ensemble de projets phares en cours et achevés.

Le commissaire Vella a fait remarquer que, même si l’objectif est de remplacer l’utilisation des

animaux dans tous les domaines scientifiques, la législation de l’Union a également pour obligation de

protéger les citoyens de l’Union européenne et d’ailleurs. Il est nécessaire de garantir que cette

science est suffisamment robuste pour maintenir le même niveau de protection (ou l’améliorer) que

celui obtenu par l’utilisation des animaux. Il a été reconnu qu’un débat était nécessaire sur la manière

d’accélérer les progrès et de stimuler l’innovation pour encourager la mise en œuvre d’une science de

meilleure qualité, accompagnée de débouchés commerciaux. Certains domaines connaîtront de

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nombreuses difficultés, notamment dans le secteur pharmaceutique, pour remplacer la totalité des

expérimentations animales et le commissaire Vella a conclu en appelant la conférence scientifique à

formuler des recommandations qui contribueront à atteindre les objectifs visés.

Le besoin de remettre ouvertement en question et d’améliorer les pratiques actuelles relatives à

l’utilisation des animaux, avec le remplacement pour ultime objectif, a été relevé par plusieurs

intervenants au cours de la session nº 1. Malcolm Macleod (université d’Édimbourg, Royaume-Uni) a

présenté plusieurs exemples historiques où le traitement de maladies avait été radicalement amélioré

grâce aux expérimentations animales; il a notamment cité le traitement de la fièvre typhoïde et de la

septicémie pneumococcique ainsi que la recherche animale de base ayant mené aux greffes

d’organes, désormais devenues des pratiques routinières. Bien qu’il ait eu des réussites, il existe

également des exemples de recherche médiocre ayant recours aux animaux et des domaines où des

améliorations sont nécessaires et pourraient aisément être mises en œuvre. Par exemple, des

modèles statistiques d’expérimentations animales de mauvaise qualité pourraient entraîner de graves

biais dans les résultats et les conclusions. Certaines recherches de piètre qualité sont le résultat des

pressions exercées sur l’ensemble de la recherche scientifique, universitaire ou autre, afin de parvenir

à tout prix à des résultats significatifs permettant d’obtenir des financements supplémentaires. Il est

nécessaire d’améliorer la mise en œuvre des procédures statistiques telles que la procédure d’insu et

la randomisation des études afin de garantir l’obtention d’un maximum d’informations pertinentes à

partir des expérimentations animales. D’autres normes et critères doivent également être respectés,

comme l’application de bonnes pratiques de laboratoire (BPL) et le respect des lignes directrices

édictées, tandis qu’il est reconnu que les BPL ne suffisent pas à elles seules à garantir la validité d’une

étude. Malcolm Macleod a conclu en soulignant que des améliorations avaient eu lieu dans la

manière dont sont menées les expérimentations animales, et par conséquent dans les résultats de la

recherche scientifique au cours des dernières années, mais que ces améliorations étaient lentes.

Jarrod Bailey (Cruelty Free International, Royaume-Uni) a souligné l’importance de la pertinence et de

la fiabilité des données animales pour prédire les effets chez l’homme. Des éléments indiquent que

les chiens et les singes, bien qu’ils soient encore largement utilisés, sont des substituts

particulièrement médiocres pour juger les effets des médicaments chez l’homme. Une analyse de

données obtenues auprès de sociétés pharmaceutiques concernant les effets de médicaments sur les

chiens, les primates non humains, les souris, les rats et les lapins a été entreprise. Cette analyse a

pointé l’absence d’éléments indiquant le bien-fondé du recours aux chiens comme espèce de non-

rongeur, leur utilisation étant souvent liée à des raisons historiques telles que la commodité de cette

utilisation et leur docilité. Jarrod Bailey a décrit les résultats d’une étude portant sur plus de 2 300

médicaments commercialisés et ayant produit des données relatives à la toxicité tant pour l’homme

que pour les espèces non humaines mentionnées ci-dessus. L’analyse statistique des données a fait

apparaître la valeur prédictive limitée de l’utilisation de données animales, notamment en ce qui

concerne la prédiction de l’absence d’effets toxiques (données négatives), alors que la prédiction

d’une toxicité peut s’avérer excessive lorsque des animaux sont utilisés. Des techniques statistiques

telles que le rapport de vraisemblance ont été utiles à l’analyse des données historiques existantes et

les données analysées ont indiqué que le résultat négatif d’une expérimentation animale, notamment

sur des chiens et des singes, attribue peu de force probante aux effets chez l’homme. Jarrod Bailey a

conclu en soulignant que davantage d’examens et de recherche transparents sont nécessaires de la

part des régulateurs et de l’industrie afin de déterminer l’utilité de l’ensemble des données animales

pour prédire les effets chez l’homme.

Andrew Knight (université de Winchester, Royaume-Uni) a également exprimé des préoccupations

quant à la fiabilité de l’utilisation des données animales pour prédire des résultats chez l’homme. Les

examens systématiques et les méta-analyses révisant les conclusions d’expérimentations animales

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n’ont fait apparaître que de faibles niveaux de concordance avec des résultats cliniques chez

l’homme. Au moins cinq raisons de ce faible niveau de concordance entre les résultats chez les

animaux et l’homme ont été recensées. Ces dernières peuvent être résumées comme étant: des

différences intrinsèques aux espèces et une perte de variabilité biologique due au recours à la

sélection génétique; les environnements et protocoles stressants auxquels sont exposés les animaux

à la suite de leur captivité en laboratoire et des procédures auxquelles ils y sont soumis; le problème

des résultats faussement positifs dans les études chroniques à doses élevées chez les rongeurs;

l’utilisation d’un seul sexe; la faible qualité de la méthodologie des expérimentations animales, y

compris un plan d’étude inadapté; et le «biais de publication des résultats», qui implique que les

conclusions positives ont plus de probabilités d’être publiées. Andrew Knight a également abordé la

question des «méthodes d’enseignement humaines» considérées comme équivalentes ou

supérieures à l’utilisation des animaux dans la grande majorité des études pour la formation des

étudiants en sciences de la vie et de la santé. En outre, les méthodes pédagogiques utilisant des

animaux demandent un niveau de justification plus élevé, ces méthodes n’apportant pas de nouvelles

connaissances.

L’importance de comprendre la diversité des espèces et les différences qui les séparent, ainsi que les

questions que cela pose, ont été abordées par George Kollias (université d’Athènes, Grèce). Même s’il

est nécessaire de comprendre les différences qui séparent les espèces, la recherche animale est

toujours considérée comme essentielle pour reproduire une maladie complexe et, par conséquent,

comme une exigence fondamentale pour élaborer de nouveaux traitements pour l’homme et

comprendre de nouveaux mécanismes biologiques. Bien qu’elle soit toujours jugée comme

essentielle, davantage d’efforts doivent être fournis pour garantir une efficacité accrue de la

recherche animale. En référence aux «trois R» d’origine, George Kollias a proposé une nouvelle série

de «cinq R» pour améliorer la science animale de demain, à savoir: «Repenser, Résoudre,

Rationaliser, Ruminer, Réfléchir». Le plus important de ces éléments est probablement de réfléchir

aux expérimentations animales actuelles en vue de les améliorer et d’en tirer un maximum

d’informations. Une des clés pour y parvenir sera l’interprétation correcte des données. L’utilité des

expérimentations animales pour modéliser et comprendre les maladies humaines a été illustrée par la

modélisation réussie de l’arthrite rhumatoïde qui a utilisé la souris transgénique présentant le facteur

de nécrose tumorale humain. L’investissement dans des ressources scientifiques à grande échelle, de

haute qualité et aux normes internationales pour la modélisation de génomes mammaliens, telles

que l’infrastructure de recherche sur le territoire national, ainsi que les collaborations permettant

d’améliorer les résultats scientifiques et l’innovation pharmaceutique, ont également été considérés

comme importants.

Le débat de spécialistes était axé et s’est étendu sur de nombreuses questions concernant

notamment le besoin d’une «science de meilleure qualité». Les spécialistes se sont accordés pour dire

que, dans certains domaines de recherche, l’utilisation des animaux s’était avérée plus éthique et

efficace au cours des 20 dernières années, en grande partie grâce à la législation européenne, comme

la directive 2010/63/UE, REACH et la législation relative aux produits cosmétiques. La nécessité d’un

meilleur accès aux données existantes, notamment à travers une meilleure communication, a été

soulignée pour empêcher la répétition de données animales (ces sujets ont été plus amplement

couverts lors d’autres sessions).

Les spécialistes du panel ont indiqué que de nombreuses expérimentations animales présentaient des

lacunes et que la recherche fondamentale, reposant sur les progrès scientifiques et des éléments

scientifiquement fondés, était nécessaire pour permettre la transition vers des solutions de

remplacement dans de nombreux domaines. Les mécanismes biologiques peuvent désormais être

étudiés en dehors des expérimentations animales, y compris en travaillant avec des êtres humains sur

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des maladies dont la cause est indéterminée. Il existe néanmoins une résistance perçue au

changement, qui doit être fermement traitée, notamment pour changer certains modèles animaux de

qualité intrinsèquement mauvaise. Des possibilités de proposer des expérimentations «pertinentes

pour l’homme» existent, par exemple le recours au micro-dosage, la culture cellulaire humaine, les

cellules souches et même les organes artificiels ainsi que les mini-cerveaux, etc. La transition des

animaux à des points terminaux plus pertinents pour l’homme est importante d’un point de vue

éthique mais doit être réalisée de manière scientifique. Pour prendre cette direction, il conviendra

d’identifier les domaines pour lesquels il n’existe pas encore de substitution et d’investir dans la

recherche.

L’importance de procédures animales correctes a été soulignée, notamment l’application des lignes

directrices ARRIVE (Animal Research: Reporting of In Vivo Experiments –

https://www.nc3rs.org.uk/arrive-guidelines) ainsi que la bonne élaboration de rapports et la

publication des recherches (sujets débattus de manière plus détaillée lors de sessions ultérieures). Il

est important de noter que les récompenses et incitations dans le domaine de la recherche devraient

faire l’objet d'un examen, ce qui pourrait exiger un changement culturel plus profond dans la manière

dont la recherche est organisée, par exemple en rendant contraignantes les lignes directrices ARRIVE

et obligatoire la publication des résultats de recherche. Afin d’améliorer la qualité de la science, les

erreurs et bonnes pratiques pourraient être répertoriées pour accompagner la formation de la jeune

(et prochaine) génération de scientifiques.

2.3 Conclusions et recommandations de la session nº 1

Plusieurs conclusions essentielles peuvent être tirées de la session nº 1.

- D’un point de vue historique, la recherche animale est utilisée pour élaborer des traitements

efficaces de maladies et des procédures chirurgicales. À l’heure actuelle, on considère que

certaines maladies humaines complexes ne peuvent toujours être modélisées qu’en ayant

recours à des animaux. Toutefois, cette opinion n’est pas partagée par tous les spécialistes du

panel.

- D’aucuns ont indiqué qu’un équilibre était nécessaire entre, d’une part, la garantie du bien-

être et de la sauvegarde des animaux et, d’autre part, la prévention et le traitement des

maladies chez l’être humain et les espèces qu’abrite l’environnement. Cela est également

conforme aux obligations du traité sur le fonctionnement de l’UE.

- Il existe une motivation considérable pour modifier l’environnement scientifique de sorte à

accélérer les progrès dans le sens d’une culture de la recherche n’utilisant pas les animaux.

L’atteinte de cet objectif présente des avantages importants, d’un point de vue éthique et

scientifique et en termes commerciaux.

- La valeur des animaux dans de nombreux domaines de recherche scientifique fait débat,

notamment en ce qui concerne l’utilisation d’espèces de non-rongeurs dans des domaines

tels que la sécurité des produits pharmaceutiques.

- Des domaines d’amélioration dans l’utilisation d’animaux et les expérimentations animales

peuvent être identifiés et définis.

- L’inspiration, les financements et un enseignement de meilleure qualité sont des éléments

essentiels pour une science n’utilisant pas les animaux.

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La session nº 1 a abouti, entre autres, aux recommandations suivantes:

- Un investissement continu à travers des financements publics et privés dans des méthodes de

substitution non animales est nécessaire. Il convient néanmoins de vérifier que la recherche

proposée est adaptée, qu’elle concerne des domaines qui en ont besoin, qu’elle est de qualité

élevée et qu’elle est reproductible par le biais de modèles statistiques appropriés. Pour

parvenir à ces objectifs, les éléments suivants sont nécessaires:

o une analyse sérieuse des lacunes visant à déterminer les domaines dans lesquels les

solutions de substitution sont toujours absentes et la manière d’améliorer celles qui

existent déjà pour qu’elles soient adaptées à leur contexte;

o la recherche d’expérimentations plus «humaines», par exemple en utilisant des

systèmes à base de cellules humaines;

o déterminer si un examen plus rigoureux de la méthodologie par les pairs est

nécessaire avant de commencer tout projet utilisant des animaux ou de mettre au

point des solutions de substitution;

o le besoin d’appliquer systématiquement les lignes directrices ARRIVE, ainsi que

d’autres lignes directives pertinentes, afin de stimuler une culture de l’excellence

scientifique;

o des améliorations des plans d’étude et des analyses de données pour l’ensemble des

expérimentations animales ainsi que pour les expérimentations non animales;

o une approche plus harmonisée dans, par exemple, la conception, les analyses, les

statistiques et la publication;

o le besoin de publier systématiquement les résultats négatifs - en commençant par

toutes les études utilisant des animaux et financées par des fonds publics.

3. Session nº 2 – Recherche biomédicale: avantages et limites des alternatives non animales

3.1 Introduction à la session nº 2

La session nº 2 a orienté la conférence scientifique sur des exemples présentant le contexte des

alternatives et la manière dont elles sont mises en œuvre, en insistant sur les effets des substances

chimiques et des produits pharmaceutiques sur le corps. L’objectif était non seulement d’illustrer des

exemples de «réussite» dans lesquelles des technologies modernes remplacent déjà le recours aux

animaux, mais également de définir les domaines présentant des besoins pour la recherche future.

Cette session avait pour périmètre l’examen de méthodes informatiques (dites in silico), de

techniques in vitro et d’autres techniques non invasives.

3.2 Thèmes et débats principaux de la session nº 2

Le concept selon lequel les systèmes in vitro pourraient être exposés à des substances chimiques

révélant des réactions caractéristiques pouvant être liées à des résultats humains a été présenté par

Jan Hengstler (centre de recherche IfADo-Leibniz de l’université technique de Dortmund, Allemagne).

Cela a notamment été illustré par des références à des cellules hépatiques pouvant être cultivées

comme placards de cellules ou sphéroïdes. L’imagerie par microscopie biphotonique permet

aujourd’hui d’enregistrer les réactions des systèmes cellulaires. La qualité de cette imagerie suffit à

l’analyse fonctionnelle des tissus et même des mitochondries. Cette méthode offre tout un ensemble

de possibilités permettant de modéliser les effets de substances chimiques sur le foie, notamment la

capacité de prédire des composés qui inhibent ou désinhibent des enzymes hépatiques,

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l’identification des principaux métabolites d’une substance chimique et la prédiction ultime d’une

toxicité sévère. Il existe néanmoins un certain nombre de limites, notamment l’absence de micro-

vaisseaux (sinusoïdes), le tissu n’est pas lié à des cellules immunitaires circulantes, ainsi que des

limites plus larges dans la reproduction de la physiologie au niveau organique qui compliquent

globalement la prévision de la toxicité à doses répétées. Une solution à ces limites consiste à étendre

le système in vitro à des modèles in silico qui permettent des méthodes de «modélisation des

systèmes» avec des cellules et des organes artificiels. Les modèles de systèmes représentent des

modèles informatiques de tissus élaborés à partir de cycles théoriques de modélisation et validés par

des données expérimentales. L’exemple d’un nouveau concept pour traiter l’hyperammoniémie a été

présenté. Ces modèles de systèmes aboutiront finalement à proposer des modèles allant jusqu’au

niveau de l’organisme. Toutefois, plus les modèles sont complexes, plus la validation est nécessaire,

ce qui peut entraîner le besoin de tests in vivo.

Stefan Platz (AstraZeneca, Royaume-Uni) a décrit les progrès en matière de séquençage personnalisé

du génome humain, en faisant notamment référence à la découverte de nouvelles maladies cibles et

de nouveaux médicaments. Depuis le séquençage du premier génome humain en 2001, les génomes

humains peuvent à présent être individuellement séquencés à faible coût et rapidement. On a ainsi

obtenu une énorme quantité d’informations, des études d’association pangénomique ayant par

exemple identifié 24 000 polymorphismes nucléotidiques uniques associés à des traits de maladie.

Cela a eu pour résultat une augmentation du nombre de médicaments, une meilleure compréhension

et des remèdes plus efficaces, le tout mis plus rapidement à la disposition des patients et sans avoir

besoin d’animaux pour déterminer les cibles. Malgré d’importantes avancées, il reste encore

énormément à faire, notamment pour lier les changements génomiques aux conditions humaines,

alors que selon certaines estimations, l’héritabilité est actuellement très peu comprise. En matière de

découverte de médicaments, la génomique peut contribuer à l’identification de cibles

médicamenteuses innovantes liées à des mécanismes moléculaires. En matière de développement,

elle facilite les essais cliniques en sélectionnant des patients pour des thérapies qui ciblent les

mécanismes génomiques sous-jacents de maladies par le biais de biomarqueurs génomiques.

Globalement, elle permet d’accélérer la commercialisation des médicaments, en les mettant ainsi

plus rapidement à la disposition des patients concernés pour des thérapies ciblées. Deux facteurs de

complexité ont été rapportés en termes de biologie intrinsèque (à savoir la réglementation relative à

la transcription de l’ADN, la translation et les modifications post-translationnelles, etc.) et

d’informatique où davantage d’investissements sont nécessaires en matière de traitement de

données pour, par exemple, des plateformes de partage de données et l’extraction de mégadonnées.

Un travail supplémentaire devra en outre être accompli en matière d’éthique et de gouvernance vis-

à-vis des données des patients. De manière générale, la médecine translationnelle offre des

opportunités évidentes d’approfondir les connaissances d’une maladie spécifique et de développer

des modèles animaux spécifiques pour permettre l’étude de maladies, avec une utilisation plus ciblée

des expérimentations animales.

Frank Staal (université de Leyde, Pays-Bas) a présenté le potentiel de la médecine régénératrice et ses

possibles économies en animaux, en insistant notamment sur la thérapie génétique pour les troubles

aigus de l’immunité. Des modèles animaux sont utilisés pour évaluer l’efficacité des études de preuve

de principe utilisant des modèles de maladie, par exemple des souris avec des gènes inactivés

identiques aux gènes manquants ou défectueux de patients. Ces modèles sont actuellement

nécessaires, bien qu’ils utilisent de faibles quantités d’animaux une fois la souche développée. Il est

possible de proposer des alternatives à l’utilisation de grands animaux (chiens, singes) pour les essais

d’efficacité en ayant recours à la xénogreffe de cellules souches humaines chez la souris. Concernant

les études de sécurité relatives aux thérapies génétiques, la législation prévoit toujours l’utilisation

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d’animaux pour étudier les effets nocifs graves. La méthode traditionnelle pour évaluer la sécurité

consiste à greffer des cellules traitées par thérapie génétique sur des centaines de souris et à

déterminer si des maladies, comme la leucémie, font leur apparition. Il a été démontré que cette

méthode ne permettait pas de prédire des maladies humaines, qu’elle nécessitait beaucoup de temps

et de main-d’œuvre et qu’elle constituait une source de stress aigu pour les animaux de laboratoire.

En outre, les bonnes pratiques de fabrication (BPF) prévoient l’essai de lots viraux sur des souris

allaitantes et peuvent utiliser plus de 10 000 souris sans le moindre résultat positif. L’essai

d’immortalisation in vitro, ainsi que d’autres techniques in vitro, sont considérés comme des

méthodes de substitution viables, bien que des investissements importants soient nécessaires pour

optimiser ces expérimentations. Pour conclure, Frank Staal a appelé à une amélioration de la

législation et au remplacement des exigences en matière d’essais de sécurité par des alternatives

équivalentes ou meilleures, les essais actuels n’étant pas instructifs. Les procédures devraient

également être harmonisées en Europe pour mettre fin à la répétition inutile des mêmes

expérimentations animales dans différents pays.

Gerhard F. Weinbauer (Covance Drug Development, Allemagne) a présenté un large aperçu du statut

et de l’utilisation des solutions de substitution aux animaux dans la mise au point de médicaments.

Comme chacun le sait, la mise au point d’un nouveau produit pharmaceutique est un processus long,

complexe et coûteux qui repose actuellement sur l’utilisation d’animaux, aussi bien au cours des

essais d’analyse que lors des essais réglementaires de sécurité et d’efficacité. Les essais non animaux

sont déjà utilisés dès que la situation le permet. Ce processus doit continuer à accélérer le processus

de mise au point des médicaments et à réduire les coûts. Il existe plusieurs exemples de réussite dans

l’utilisation d’alternatives, et notamment dans la promotion des «trois R»: par exemple, les

microprélèvements (< 50 μl) ont entraîné une réduction d’environ 65-75 % du nombre d’animaux

(souris et rats); la réutilisation de miniporcs a entraîné une réduction supérieure à 90 % de leur

utilisation pour des expérimentations pharmacocinétiques; la réutilisation des animaux témoins est

encouragée si possible, par exemple la ligne directrice ICH S6(R1). En outre, l’industrie conteste le

besoin d’animaux «réanimés» lors des expérimentations et soutient la modification des lignes

directrices et l’amélioration des connaissances scientifiques dans la mise au point de médicaments

biologiques, ce qui a réduit l’utilisation des primates non humains (PNH) dans la sélection des

candidats pour ces médicaments. Pour REACH et d’autres applications réglementaires, des

alternatives validées existent pour la corrosion cutanée, l’irritation cutanée, l’irritation / la corrosion

oculaire aiguë et la sensibilisation cutanée. Il y a également un certain nombre d’avancées en ce qui

concerne les effets spécifiques et les applications de recherche couvrant les points terminaux de

toxicologie génétique, la cardiotoxicité et les technologies d’organe sur puce et organoïdes. À partir

de l’exemple de la toxicologie du développement et de la reproduction, il a été observé qu’il existe un

ensemble de systèmes in vitro de plus en plus utilisés (par exemple, les essais de spermatogénèse in

vitro ou les expérimentations à base de cellules souches embryonnaires). Ces systèmes n’ont

cependant pas encore pu être validés comme alternative complète aux expérimentations in vivo à des

fins réglementaires. Ces deux systèmes seront effectivement des points terminaux extrêmement

difficiles à remplacer étant donné la complexité des essais, des mécanismes et de l’interprétation des

résultats. Une récente étude a par exemple confirmé le besoin de réaliser des essais sur deux espèces

en matière de développement embryo-fœtal. Il y a en outre un nombre croissant de cas publiés

d’utilisation de PNH pour la mise au point de médicaments biologiques. Les expérimentations

animales restent donc toujours une nécessité, même s’il existe désormais différentes possibilités

d’avoir davantage recours à des alternatives, notamment pour la toxicologie d’analyse.

Le débat de spécialistes s’est étendu à des sujets essentiels concernant le recours à des alternatives

en recherche biomédicale. Du point de vue de groupes de patients européens, il a été souligné

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(malgré le désaccord de certains spécialistes du panel) que des millions de citoyens européens, en

leur qualité de patients, bénéficiaient directement de la recherche médicale – y compris celle ayant

recours aux animaux. Il existe toujours d’importants besoins médicaux non satisfaits, notamment

dans le domaine des maladies rares, des affections neurologiques telles que la maladie de Parkinson

et la démence, et des problèmes de santé mentale. Néanmoins, les patients attendent des

médicaments commercialisés plus rapidement et pouvant contribuer à la réduction des frais de santé.

Les besoins de l’industrie pharmaceutique ont été pris en considération. Malgré les besoins et les

attentes mentionnés ci-dessus, le nombre des nouveaux médicaments mis en service diminue, ce qui

traduit la nécessité d’une efficacité accrue dans la découverte et la mise au point de médicaments,

pouvant passer par des alternatives aux animaux. L’efficacité et l’augmentation du nombre de

nouveaux médicaments dépendront davantage du besoin de comprendre la biologie des maladies. En

outre, dans toutes recherches - qu’elles utilisent des méthodes d’expérimentation animale ou non

animale -, un équilibre doit être trouvé entre le risque pour le patient et la sécurité. Toute

modification des données factuelles requises pour décider des avantages et des risques des nouveaux

médicaments doit associer la communauté des patients européens. La médecine régénératrice est un

domaine potentiel de mise au point de médicaments et augmentera la durée de vie en bonne santé

des patients, bien qu’elle nécessite toujours (et parfois de manière considérable) des

expérimentations animales. Des avantages existent, mais ils peuvent s’avérer coûteux en terme

d’utilisation des animaux. Comme souligné en séance plénière, l’évaluation de la sécurité en thérapie

génétique peut être réalisée in vitro tant que les expérimentations sont planifiées avec soin.

Les principales priorités en matière de remplacement pour garantir des médicaments plus sûrs

doivent être définies. Les techniques in silico sont un des moyens d’aller de l’avant, avec les systèmes

in vitro. Néanmoins, l’utilisation d’informations émanant de systèmes in vitro doit tenir compte de la

manière dont les données peuvent être extrapolées aux humains, ce qui peut requérir des

connaissances du métabolisme et de la distribution des substances chimiques dans le corps, ainsi que

de la manière dont cela diffère dans le système in vitro. La combinaison de technologies in silico et in

vitro a été considérée comme la solution à court terme pour proposer des alternatives à des

domaines spécifiques d’utilisation des animaux, dans l’optique d’élaborer de meilleurs modèles sur le

long terme. Les futurs modèles pourraient comprendre des systèmes d’organe ou d’humain sur puce

ainsi que des systèmes microphysiologiques. Il est nécessaire d’accélérer l’acceptation réglementaire

de ces systèmes et de faciliter la validation des essais in vitro. La mise au point et la validation

d’alternatives demandera une coordination des efforts entre de nombreuses parties prenantes.

Même si ces types de modèles et d’alternatives sont viables, l’accent sur la biologie tissulaire devrait

être renforcé et la génétique et sa variabilité appréciées.

L’idée générale du partage des données a reçu un accueil favorable. Un exemple issu de l’industrie

(l’initiative d’innovation ouverte AstraZeneca) et offrant de nombreux avantages, y compris en

matière de repositionnement de médicaments, a été présenté. Il a été indiqué que les informations

commerciales confidentielles continuaient de constituer un goulot d’étranglement. Par exemple, un

organisme de recherche clinique signe des accords de confidentialité au moment d’entreprendre une

expérimentation, mais pourrait tenter d’utiliser les connaissances ailleurs pour réduire la dépendance

aux expérimentations animales. Il a également été observé que la liberté d’information en matière de

données animales est nécessaire pour faciliter la mise au point de modèles in silico et la validation

d’essais in vitro.

Il a été reconnu que la formation et l’éducation, qui sont des exigences légales, restent à améliorer.

Une période de formation pour tout étudiant (ou autre chercheur) utilisant des animaux devrait être

prévue et inclure un enseignement sur l’éthique et la valeur intrinsèque de la vie. Il est nécessaire de

faire appliquer les normes les plus strictes de bien-être animal. Dans le cadre du partage des données

12

et de la formation, la communication devrait être améliorée et des réunions organisées pour

transmettre les bonnes pratiques (ces questions sont abordées de manière plus détaillée dans les

sessions ultérieures).

3.3 Conclusions et recommandations de la session nº 2

Plusieurs conclusions essentielles peuvent être tirées de la session nº 2.

- La recherche biomédicale doit continuer de progresser car les méthodes actuelles pour

mettre au point de nouveaux médicaments ne suffisent pas toujours à répondre aux besoins

des patients d’accéder à des médicaments nouveaux ou améliorés à grande échelle et dans

des délais plus courts (exemples présentés: asthme, Alzheimer et cancer).

- Les modèles in silico, y compris ceux basés sur des techniques d’imagerie modernes ainsi que

les modèles de systèmes plus complexes, peuvent permettre de prédire les effets de produits

pharmaceutiques au niveau de tout l’organisme. Ces modèles nécessitent cependant

davantage de mise au point et de validation, ce qui peut impliquer l’utilisation d’informations

issues d’expérimentations in vivo.

- Alors qu’un nombre important des alternatives disponibles offre un champ d’application plus

large pour la recherche d’analyse en toxicologie et la recherche biomédicale, les possibilités

d’acceptation à des fins d’applications réglementaires sont plus faibles. La toxicité de

reproduction et de développement ainsi que les effets chroniques sont des points terminaux

difficiles à traiter avec les solutions de substitution actuelles.

- Les alternatives à court terme seront basées sur les modèles in silico et in vitro actuellement

disponibles et rapidement mis au point. Les cellules utilisées dans ces modèles devraient être

sélectionnées avec soin sur la base des caractéristiques génétiques du donneur (animal ou

humain). Les alternatives à plus long terme (pouvant nécessiter jusqu’à 20 ans pour en

permettre la validation et l’acceptation réglementaire) seront fondées sur les approches

«humain sur puce» et microphysiologiques.

- Le recours à des alternatives in vitro aux fins de l’évaluation de sécurité est possible pour les

toxicités locales les plus aiguës.

- Le séquençage du génome humain apporte un soutien à la création de nouveaux

médicaments plus efficaces. Les progrès en matière de séquençage génomique peuvent

également faciliter la mise au point de modèles animaux plus élaborés, contribuant ainsi

éventuellement à la réduction de l’utilisation globale des animaux.

- Les animaux sont toujours nécessaires dans certains domaines de la médecine

translationnelle, notamment pour déterminer l’efficacité des médicaments. Toutefois, les

animaux pourraient être remplacés par des systèmes in vitro pour l’évaluation de sécurité et

les espèces d’animaux plus grands pourraient être remplacées par l’édition ciblée de gènes,

par exemple dans une souris, afin d’obtenir des modèles plus rapides et prédictifs de

maladies humaines.

- Il existe un besoin et un souhait de mieux partager les données, de sorte à rendre

l’information et les connaissances accessibles au public. Cela éliminera toute redondance des

expérimentations animales et constitue un aspect essentiel de la conception d’alternatives. Il

y a également une volonté croissante de procéder de la sorte: une société pharmaceutique a

par exemple rendu disponibles certaines de ses données, reconnaissant ainsi que la

collaboration entre entreprises permettra d’obtenir de meilleurs résultats. Une autre

possibilité est que des données provenant d’essais cliniques, une fois comparées avec des

13

résultats d’essais précliniques, s’avéreraient particulièrement utiles pour mettre au point des

alternatives et éviter les expérimentations animales à faible valeur prédictive.

- La législation européenne doit supprimer toutes les expérimentations animales non

instructives, mais actuellement obligatoires.

- Des procédures réglementaires plus efficaces pour les essais multinationaux au sein de l’UE

s’imposent de toute urgence.

La session nº 2 a abouti, entre autres, aux recommandations suivantes:

- Un programme de recherche continu et organisé au sein de l’Europe est nécessaire pour

coordonner l’adoption à court et à plus long terme d’alternatives fondées sur des méthodes

in silico et in vitro à court terme et des approches «humain sur puce» et microphysiologiques

à plus long terme. Ce programme de recherche pourrait tirer profit d’un certain niveau de

pilotage descendant ou central plus stratégique.

- La recherche biologique fondamentale, du séquençage du génome humain à la biologie

tissulaire ou organique, ne doit pas être interrompue car elle soutiendra la mise au point plus

efficace de la prochaine génération d’alternatives aux expérimentations animales.

- Des efforts sont nécessaires pour accélérer et éventuellement simplifier le processus de

validation (également couvert lors d’une session ultérieure), ce qui amènera l’acceptation

d’alternatives et, par conséquent, une adoption plus large.

- Des ressources supplémentaires devraient être mises à disposition pour le partage de

données, y compris une amélioration de l’accès aux données confidentielles – ou la mise à

disposition des connaissances découlant de ces données. Des ressources telles que des bases

de données ADN de patients devraient être créées à des fins de recherche.

- L’éducation et la formation de tous les chercheurs utilisant des animaux sont obligatoires

dans l’UE. Il est nécessaire d’assurer la conformité afin de garantir le respect des animaux et

leur utilisation correcte et éthique.

4. Session nº 3 – Essais réglementaires avantages et limites des méthodes non animales

4.1 Introduction à la session nº 3

Pour que les solutions de substitution aux animaux soient acceptées à de nombreuses fins

réglementaires, par exemple pour l’homologation de produits pharmaceutiques ou chimiques ou

d’autres substances, elles doivent démontrer qu’elles apportent un niveau de protection au moins

équivalent, ou renforcé, par rapport à l’expérimentation animale existante. Le paradigme actuel pour

démontrer qu’une alternative peut offrir un niveau de protection équivalent à celui de l’essai original,

appelé le processus de validation, peut s’avérer être un exercice long, complexe et coûteux. La

session nº 3 a abordé l’état actuel des solutions de substitution à l’utilisation d’animaux dans les

essais réglementaires, avec des contributions d’Europe et des États-Unis, l’accent étant mis non

seulement sur la validation de nouvelles méthodes, mais aussi sur la manière dont les nouvelles

technologies peuvent rompre avec le dogme en place concernant les modalités d’essais et

d’évaluation.

14

4.2 Thèmes et débats principaux de la session nº 3

La contribution et le soutien à la validation de méthodes de remplacement apportés par le laboratoire

de référence de l’Union européenne pour les méthodes de substitution à l’expérimentation animale

(EURL ECVAM) ont été décrits par Maurice Whelan (Commission européenne, Centre commun de

recherche, Ispra, Italie). L’ECVAM a, entre autres, pour mandat de promouvoir et de valider des

méthodes de substitution, la validation étant actuellement considérée comme une étape essentielle

de l’acceptation d’une nouvelle méthode élaborée à des fins réglementaires. Pour réaliser sa mission,

l’ECVAM assume plusieurs responsabilités qui sont notamment l’apport d’orientations en matière de

recherche de méthodes alternatives; la coordination de la validation au sein de l’UE; la diffusion

d’informations relatives aux «trois R»; la coordination du dialogue entre les parties prenantes et la

promotion de l’acceptation de solutions au niveau international. En garantissant que l’acceptation

réglementaire repose sur des éléments scientifiques valables, l’EURL ECVAM joue donc un rôle

essentiel en Europe et au-delà dans le soutien à la validation d’alternatives. À l’appui de ce processus,

l’EURL ECVAM dispose d’un ensemble de comités, de forums, d’outils et de ressources en matière

d’information. Une méthode de substitution valable se doit d’être fiable et pertinente pour un

objectif défini et d’être fondée sur de solides principes scientifiques. Elle fera l’objet d’une évaluation

indépendante par les pairs visant à déterminer si ses attributs sont correctement définis, applicables,

reproductibles, prédictifs et transférables. Une fois validée par l’EURL ECVAM (et d’autres), une

méthode peut obtenir l’acceptation réglementaire au niveau international, par exemple au titre de

lignes directrices de l’Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE). De

nombreuses réussites ont été enregistrées pour ce qui est de nouvelles méthodes validées

remplaçant ou réduisant les expérimentations animales pour l’irritation et la corrosion cutanées /

oculaires, la phototoxicité, la sensibilisation cutanée, la toxicocinétique et la génotoxicité. Alors que

des méthodes différentes et plus complexes que l’ensemble d’essais in vitro d’origine sont

envisagées, notamment pour des points terminaux tels que la toxicité chronique au niveau organique,

il est nécessaire de s’éloigner du concept initial de substitution un à un. Ne serait-ce que déterminer

la fiabilité et la pertinence de telles méthodes nécessitera de nouveaux modes de pensée, par

exemple inscrire les exigences en matière d’informations dans un cadre mécanistique comme le

prévoit l’approche de la voie d’effets indésirables (AOP - adverse outcome pathway). Plusieurs

priorités ont été définies pour renforcer le processus de transition à de nouvelles méthodes issues de

la recherche grâce à la validation et en vue de l’acceptation réglementaire. Il s’agit, entre autres, de

mieux formuler globalement les problèmes, d’investir davantage dans la validation, d’établir des

plans d’étude de validation innovants, et de démontrer à un stade précoce la pertinence et l’utilité

des méthodes au cours de leur mise au point. En outre, l’acceptation de nouvelles méthodes à des

fins réglementaires tirerait profit d’une évaluation plus systématique des incertitudes ayant une

incidence sur la prise de décision, ainsi que d’une adaptation des exigences réglementaires qui les

rendrait mieux adaptées aux informations dérivées de méthodes alternatives.

La validation et la mise en œuvre de méthodes alternatives ont également été débattues du point de

vue des États-Unis par Warren Casey (Comité de coordination inter-agences pour la validation des

méthodes alternatives du programme national de toxicologie des États-Unis, Research Triangle Park,

NC, États-Unis). L’Institut national de la santé des États-Unis a présenté une perspective ambitieuse

selon laquelle les expérimentations animales concernant la sécurité des produits chimiques

susceptibles de contaminer l’environnement et celle des produits pharmaceutiques auront pour la

plupart été remplacées d’ici dix ans. Une réflexion a eu lieu sur la mise en œuvre d’une telle vision,

qui nécessitera des modifications majeures de l’environnement réglementaire. Ce changement est

nécessaire car la science actuelle est ancrée dans une culture dépendante des expérimentations

animales, tandis que les nouvelles technologies et la science progressent très rapidement. Ces

15

nouvelles technologies ne se mettront pas en œuvre toutes seules et les obstacles à leur mise en

place ne se résoudront pas d’eux-mêmes, ce qui signifie que les lignes directrices devront être

définies dans le contexte de ces nouvelles technologies. Les entraves à la mise en œuvre de nouvelles

technologies sont connues et incluent notamment:

les modèles animaux considérés comme la norme de référence (notamment pour la toxicité à

doses répétées);

une «résistance institutionnelle» due au fait que les scientifiques réglementaires ne sont pas

nécessairement réceptifs au changement; et

un besoin d’harmonisation au niveau mondial pour accepter et appliquer les nouvelles

technologies.

L’abandon progressif des modèles animaux pour les essais de toxicité nécessite une stratégie menée

par les régulateurs avec les contributions d’autres parties prenantes. Les nouvelles méthodes

présentent des opportunités importantes qui exigeront une volonté collective d’accepter le «risque

contrôlé» de leur utilisation, par opposition aux expérimentations animales traditionnelles. Des

incitations au changement doivent également être introduites, d’ordre éthique (à savoir une moindre

dépendance aux animaux) ou en termes de réduction des coûts, de pertinence humaine /

environnementale et de prévisibilité accrue. Il existe aux États-Unis une initiative pour remplacer les

animaux dans les essais de toxicité sévère d’ici 2020 ainsi qu’une proposition visant à définir une

stratégie et une feuille de route pour moderniser l’évaluation de sécurité des médicaments et des

substances chimiques aux États-Unis par l’intermédiaire du Bureau de la politique scientifique et

technologique de la Maison-Blanche.

Les conclusions d’un atelier international organisé par l’Agence de la protection de l’environnement

(EPA) des États-Unis en septembre 2016 ont été présentées par Robert Kavlock (EPA, Washington DC,

États-Unis). L’objectif de cet atelier, dans le contexte des principes de la nouvelle méthode proposés,

était de débattre des avancées et des obstacles dans l’application de nouveaux outils pour la

hiérarchisation des essais, le dépistage de substances chimiques et l’évaluation quantitative des

risques de différents niveaux de complexité. L’atelier avait également pour objet de débattre des

opportunités de renforcer la collaboration afin d’accélérer le rythme de l’évaluation des risques

associés aux substances chimiques. La nécessité de partager les données, les exigences relatives à un

système de classification des principes de la nouvelle méthode et le besoin d’études de cas

collaboratives comme preuve de concept à utiliser pour ces principes dans l’évaluation des risques

associés aux substances chimiques ont été définis comme des opportunités d’amélioration. Les

obstacles à l’acceptation des principes de la nouvelle méthode ont été présentés. Il s’agissait

notamment du fait que les expérimentations animales en laboratoire sont actuellement considérées

comme l’ultime critère de référence pour l’évaluation des risques associés aux substances chimiques,

tout en acceptant leur couverture limitée de certains problèmes de santé qui font leur apparition au

sein de la population humaine et leur manque de concordance avec l’accumulation des preuves dans

les études sur la population. Les limites éventuelles des technologies existantes constituent un

obstacle, en particulier leurs capacités métaboliques restreintes et l’absence de modèles au niveau

des systèmes. La volonté de référencer les principes de la nouvelle méthode par rapport aux

expérimentations animales en laboratoire doit obtenir réponse – la substitution un à un est peu

probable, notamment pour les points terminaux complexes. Le manque de compréhension et de

confiance à l’égard de l’application des principes de la nouvelle méthode a été signalé. Il existe en

outre différents besoins réglementaires pour la prise de décision dans différents secteurs et pays,

dont certains nécessitent des prescriptions d’essai spécifiques. Plusieurs actions ont été proposées

pour commencer à éliminer ces obstacles, certaines étant fondamentales et devant être menées en

premier afin de tirer profit d’autres activités. Ces activités comprennent la mise sur pied de

16

plateformes de données internationales pour les substances chimiques d’intérêt commun avec des

registres de données relatives aux dangers. De plus, il est nécessaire de disposer de systèmes de

classification des principes de la nouvelle méthode qui se fondent sur ces registres pour les données

de toxicité traditionnelles. Un certain nombre de mesures expérimentales ont été proposées,

notamment une série d’études de cas visant à déterminer la manière dont les principes de la nouvelle

méthode peuvent être appliqués dans un cadre réglementaire ainsi que la production de données

pour soutenir l’adoption.

Le rôle des alternatives en matière d’essais de sécurité de produits pharmaceutiques à usage humain

ou vétérinaire a été passé en revue par Jan Willem van der Laan (au nom de l’Agence européenne des

médicaments [EMA], Londres, Royaume-Uni). Les animaux sont actuellement utilisés pour les

produits pharmaceutiques à usage humain ou vétérinaire afin d’en évaluer l’efficacité et la sécurité.

Toutefois, depuis plusieurs décennies, le Conseil (anciennement la Conférence) international sur

l’harmonisation (CIH) a joué un rôle de premier plan en soutenant les «trois R» et le rôle des

alternatives pour les essais non cliniques. En outre, s’agissant des produits pharmaceutiques à usage

humain ou vétérinaire, des progrès ont été réalisés en matière de réduction des expérimentations

animales grâce à la suppression de différents tests (de sécurité et d’activité) de la pharmacopée

européenne pour les vaccins. Constitué en 2010 à titre de groupe commun pour les médicaments à

usage humain et vétérinaire, le groupe mixte d’experts sur les «trois R» de l’EMA fournit des

orientations relatives à la mise en œuvre des «trois R» pour les produits pharmaceutiques. L’EMA a

également publié des critères pour l’acceptation réglementaire d’alternatives (par exemple,

validation de méthode, mise à disposition d’informations équivalentes ou essais de médicaments en

conditions réelles) ainsi que des voies d’acceptation alternatives à travers l’application directe de

méthodes de substitution. Comme dans d’autres secteurs, l’évaluation scientifique plutôt que la

validation (à savoir éviter les discussions relatives au critère de référence) des alternatives est

considérée comme un aspect essentiel à leur mise en œuvre. Des progrès sont actuellement réalisés

au niveau de l’ICH avec la possibilité de déroger à certains tests, concernant par exemple la

carcinogénicité, pour autant que suffisamment d’informations alternatives soient disponibles.

Le débat de spécialistes s’est étendu plus en détail sur certains des sujets abordés lors des

conférences plénières. La nécessité de collaborer et la valeur ajoutée que cela apporte ont été

soulignées. La collaboration revêt plusieurs aspects. Tout d’abord, la collaboration est nécessaire au

niveau international pour garantir l’harmonisation et l’acceptation des alternatives au niveau

mondial. La collaboration est également indispensable entre les principales parties prenantes,

notamment les régulateurs et l’industrie, mais également celles à l’origine des alternatives. La

collaboration facilitera l’accélération de la validation et de l’acceptation des alternatives, tandis que

les régulateurs peuvent apporter une stimulation dans ce domaine en posant clairement les

problèmes – en se basant par exemple sur le cadre de l’AOP. Le partage de données constitue un

autre aspect de la collaboration et on a observé qu’il a lieu pour les produits pharmaceutiques à

travers l’EFPIA et différents projets de l’IMI. Au niveau mondial, la collaboration peut faciliter

l’abandon de certains essais à des fins réglementaires de la pharmacopée, y compris par exemple,

mais sans s’y limiter, le domaine des produits pharmaceutiques à usage vétérinaire.

Les spécialistes se sont accordés pour dire que les alternatives doivent être adaptées à leur contexte.

Pour les niveaux supérieurs et les points terminaux plus complexes, il est nécessaire de combiner les

éléments de preuve (en s’éloignant du paradigme de la substitution un à un) et de renforcer la

méthode par catégories afin de faciliter les références croisées comme première étape de l’utilisation

réglementaire de données émanant des principes de la nouvelle méthode.

17

Il est nécessaire de revoir les facteurs d’incertitude des données animales afin de comprendre le

risque acceptable d’utiliser des informations émanant d’alternatives en vue d’évaluer la sécurité pour

l’homme et pour l’environnement. L’application de concepts tels que le cadre de l’AOP ou une

approche fondée sur le mode d’action nécessitera que l’on définisse la manière dont l’adversité aux

niveaux moléculaire et cellulaire est liée aux niveaux de l’humain / de l’organisme et de

l’environnement. La mise en évidence au niveau moléculaire et cellulaire du déclenchement d’un

mode d’action à de faibles niveaux de concentration pourrait être matière à inquiétude, obligeant à

reconnaître que la variabilité et l’incertitude au niveau de l’organisme, de l’homme et de

l’environnement sont élevées et que, par conséquent, la définition de positifs ou de négatifs au

niveau le plus complexe ne se limite pas à un exercice purement scientifique, mais exige également

un degré élevé d’accord réglementaire. Il est néanmoins nécessaire de disposer de plus de

connaissances sur d’autres facteurs tels que l’extrapolation (QIVIVE) et l’exposition quantitatives

(cinétique) in vitro à in vivo. Le lien entre les résultats des essais in vitro et les exigences en matière

d’informations réglementaires devra être compris de manière plus précise, notamment en ce qui

concerne le risque d’une évaluation erronée de la sécurité de médicaments ou d’autres aspects. Le

concept de ce qu’est réellement une alternative acceptable pourrait devoir faire l’objet d’une

réflexion plus détaillée, nécessitant de définir clairement ce qu’est un essai réussi.

Un débat a eu lieu sur la question de savoir si des objectifs et/ou délais pour l’abandon progressif des

expérimentations animales pourraient être fixés. Une telle approche pourrait stimuler la mise au

point, l’adoption et l’acceptation d’alternatives. Toutefois, le besoin de fixer des objectifs est atténué

par la reconnaissance du fait que nous ne disposons pas à l’heure actuelle de méthodes de

substitution pour toutes les expérimentations animales et que, en raison du rythme différent de

l’évolution scientifique et technologique, arrêter une date butoir pour une science sans animaux

s’avérerait extrêmement difficile et aurait probablement une incidence socio-économique.

18

4.3 Conclusions et recommandations de la session nº 3

Plusieurs conclusions essentielles peuvent être tirées de la session nº 3.

- Les incertitudes associées aux données animales doivent être comprises, de même que le

risque acceptable ou contrôlé de recourir à des méthodes alternatives pour fournir des

informations destinées à la sécurité humaine; la reconnaissance de ces incertitudes facilitera

l’acceptation des méthodes de substitution.

- La validation de telles méthodes constitue une étape essentielle de leur acceptation à des fins

réglementaires.

- La fiabilité et la pertinence de nouvelles méthodes doivent être démontrées; alors que les

alternatives se complexifient, de nouvelles méthodes de validation pourraient s’avérer

nécessaires et reposer par exemple sur l’application de connaissances dans un contexte

d’AOP ou de mode d’action. En outre, ces nouvelles méthodes nécessiteront une mise à jour

du cadre réglementaire. Pour que la validation des méthodes de substitution soit un succès, il

est essentiel que les problèmes soient clairement posés au niveau international.

- La mise au point et la mise en œuvre d’alternatives s’éloignent du paradigme de la

substitution un à un tel qu’il existait au préalable, notamment pour les points terminaux

complexes. Des méthodes intégrées, ainsi que leur validation, utilisant des données

provenant de différentes sources en vue d’offrir une protection contre des effets indésirables

chez l’homme et sur l’environnement sont nécessaires.

- Le point de basculement vers le recours à des méthodes d’expérimentation non animale a été

franchi et il est désormais nécessaire de modifier l’environnement réglementaire pour

permettre l’introduction d’une nouvelle génération de méthodes alternatives. Ce

changement doit être mené par les régulateurs en collaboration avec l’industrie, les

universités et les autres parties prenantes. Il est nécessaire d’harmoniser tous les aspects de

la mise en œuvre de solution de substitution.

- Il est également nécessaire de faire évoluer les attentes scientifiques vis-à-vis des alternatives

ainsi que la volonté de les référencer par rapport à des données relatives à un nombre limité

d’espèces animales tout en s’efforçant de protéger l’espèce humaine et l’environnement. Le

partage de données et de connaissances animales et humaines en termes d’AOP / de mode

d’action facilitera ce processus.

- De nombreux obstacles à l’acceptation des alternatives ont été recensés et des stratégies

pour les surmonter peuvent être élaborées.

- La collaboration internationale revêt une importance capitale - toutes les activités en cours,

au niveau de l’OCDE par exemple, et l’élaboration de nouvelles études de cas sont

essentielles pour démontrer l’utilité des alternatives ainsi que pour surmonter les obstacles.

- L’industrie pharmaceutique est pionnière en la matière et souscrit pleinement au recours aux

alternatives et au concept des «trois R» lorsqu’ils peuvent déboucher sur des données et des

informations adaptées.

La session nº 3 a abouti, entre autres, aux recommandations suivantes:

- De nouvelles approches pour la validation d’alternatives complexes doivent être définies, en

s’éloignant donc du paradigme de la substitution un à un, afin de garantir l’acceptation et

l’adoption.

- Les régulateurs devraient prendre la tête des opérations tout en travaillant étroitement avec

l’industrie, les universités et les autres parties prenantes.

19

- Le processus de mise au point d’alternatives et leur validation devraient avoir pour point de

départ une définition commune des problèmes.

- Des efforts sont nécessaires pour définir, comprendre et convenir des risques acceptables à la

sécurité humaine résultant de l’utilisation de données non animales - la réglementation

pourrait par conséquent devoir être adaptée.

- Les avancées dans le domaine de l’acceptation des méthodes de substitution doivent être le

fruit d’une collaboration à plusieurs niveaux, ce qui nécessitera des ressources:

o collaboration internationale – par exemple avec l’OCDE, y compris l’UE, les États-Unis,

le Japon, etc.;

o parties prenantes – régulateurs, industrie, développeurs, etc.

- Les exigences et les implications (financières, scientifiques, niveau de protection, etc.)

relatives à la définition de dates et d’objectifs pour l’abandon progressif des

expérimentations animales devraient faire l’objet d’un examen (bien que des désaccords

aient été observés quant à l’efficacité et au caractère réaliste de tels objectifs).

- Les obstacles supplémentaires à l’acceptation des alternatives, outre ceux qui sont déjà

connus, devraient être recensés et des stratégies pour les surmonter devraient être définies.

- Un soutien devrait être apporté aux études de cas réalisées au niveau international pour

évaluer et démontrer l’acceptation de nouvelles méthodes de substitution. Dans ce contexte,

il pourrait s’avérer utile de procéder à une cartographie minutieuse des incertitudes relatives

aux expérimentations animales actuelles.

- Un système de classification in vitro basé sur un mode d’action adapté aux décisions

réglementaires, comme par exemple les classes GHS actuelles, sera nécessaire.

5. Session nº 4 – Rapport sur les actions 1 à 3 de la Commission européenne

5.1 Introduction à la session nº 4

Les progrès réalisés dans la mise en œuvre des mesures de suivi de l’initiative citoyenne européenne

(ICE) «Stop Vivisection» ont été débattus dans le cadre de la session nº 4. Quatre actions avaient été

proposées dans la réponse écrite à l’ICE, à savoir:

action 1 – Connexion des «trois R»

action 2 – Recherche d’alternatives

action 3 – Conformité et application

action 4 – Conférence scientifique

Étant donné que la conférence scientifique constituait en soi l’action 4, les activités relatives aux

actions 1 à 3 ont été débattues avec une attention spécifique accordée au partage des connaissances.

Il était déjà apparu dans le cadre des sessions nº 1 à 3 que des questions telles que le partage de

connaissances et de données jouent un rôle primordial dans la mise en œuvre d’alternatives.

5.2 Thèmes et débats principaux de la session nº 4

L’initiative citoyenne européenne a lancé un appel pour «abroger la directive 2010/63/UE», présenter

«une nouvelle proposition de directive visant à mettre fin à l’expérimentation animale» et utiliser des

«données pertinentes pour l’espèce humaine». La réponse de la Commission européenne a été

d’indiquer qu’il était trop tôt pour interdire et abroger la directive 2010/63/UE et de confirmer que la

20

directive impose le recours à des alternatives et améliore la protection des animaux devant toujours

être utilisés. La directive présente de nouveaux outils et de nouvelles structures en vue de l’objectif

final d’un remplacement total. La Commission reconnaît que les méthodes d’expérimentation

animale et non animale ont chacune leur utilité, mais aussi leurs limites, et qu’il est nécessaire de

combiner intelligemment l’ensemble des outils conformément aux «trois R». Les actions 1 à 3 de

l’initiative citoyenne européenne ont été évaluées par Susanna Louhimies (Commission européenne,

DG Environnement, Bruxelles). L’action 3 «Conformité et application» a fait l’objet d’une attention

spécifique. Il a été souligné que l’application de la directive 2010/63/UE était un processus en

plusieurs étapes impliquant la législation nationale au sein des 28 États membres de l’UE avec des

contrôles de conformité quant au caractère complet et exact de la législation; l’exigence en matière

de structures opérationnelles, y compris la mise en œuvre d’outils et d’orientations; l’application,

l’exécution et la communication de rapports; pour parvenir en fin de compte à l’évaluation de

l’expérience et à son ajustement. L’analyse de la législation sectorielle susceptible d’entraîner des

expérimentations animales afin de se conformer aux exigences en matière de données a confirmé

que la directive s’appliquait indépendamment de l’existence de toute référence directe y relative

dans la législation sectorielle. Qui plus est, cette analyse a fait apparaître le besoin d’améliorer la

communication des alternatives disponibles tant aux fabricants de substances qu’aux installations

d’essais et aux autorités compétentes chargées de l’évaluation du projet. La Commission prépare

actuellement des orientations pour répondre à ce besoin. Globalement, l’initiative citoyenne

européenne a été considérée comme un défi positif lors de la mise en œuvre de la directive

2010/63/UE, un exercice gigantesque et en plusieurs étapes. La Commission européenne examine

dans le détail les législations nationales et agit lorsque cela s’avère nécessaire pour garantir que

l’esprit de la directive est correctement mis en œuvre, les États membres jouant un rôle essentiel

dans l’application et l’exécution. La directive 2010/63/UE, dont le respect est un prérequis, est la

législation de ce type la plus rigoureuse au monde. Elle reconnaît que l’amélioration du bien-être et

de la science ne peut être véritablement atteinte qu’à travers la compétence, l’engagement, la

compassion et la collaboration.

L’action 1 de la Commission européenne en réponse à l’initiative citoyenne européenne était le

partage des connaissances relatives aux «trois R». Un examen en a été présenté par Tracey Holley

(Commission européenne, Centre commun de recherche, Ispra, Italie). À l’appui de cette action, le

JRC avait entrepris un examen visant à établir la liste des connaissances relatives aux «trois R» (en

anglais), à déterminer selon quelles modalités sont partagées ces connaissances et à définir des

opportunités pour améliorer la situation actuelle. Cet examen a été réalisé en dressant l’inventaire

des sources de connaissances et en réalisant une enquête auprès des utilisateurs de ces sources de

connaissances. On a défini une source de connaissances comme étant une entité qui crée, rassemble,

détient ou diffuse des connaissances (relatives aux «trois R»), en reconnaissant que les connaissances

sont saisies de nombreuses différentes manières – implicites ou explicites. Cet examen a identifié plus

de 800 sources de connaissances, notamment (par ordre du nombre de sources): des organisations

(par exemple industrielles, gouvernementales, etc.); des publications; des systèmes d’information

(par exemple, sites web, wikis, etc.); des programmes / subventions de recherche; des formations /

programmes pédagogiques; des experts; et des événements. Ces sources offraient une bonne

couverture de chacun des «trois R». Sur les 351 participants à l’enquête, plus de la moitié provenait

du milieu universitaire, environ un cinquième de l’industrie et légèrement moins d’agences

gouvernementales. La majeure partie des sources de connaissances étaient accessibles via des sites

web, publications, conférences, formations et autres cours. Le partage de connaissances était le

mieux perçu à travers les sites web, les contacts en face à face (caractérisés par un élément de

confiance), les publications évaluées par des pairs, l’apprentissage en ligne / libre et les mises à jour

en temps réel (par exemple, bulletins d’informations envoyés par courriel contenant des liens). Des

21

utilisateurs ont néanmoins indiqué que les ressources étaient trop nombreuses et qu’elles étaient

fragmentées, que leur conservation n’était pas optimale (et qu'elles pouvaient donc manquer de

fiabilité), et qu’elles n’étaient pas toujours bien mises en ligne et ne pouvaient donc pas être

trouvées. Ce sont les scientifiques et les chercheurs, ainsi que les régulateurs et les scientifiques

industriels, qui ont le plus bénéficié des sources de connaissances. Les étudiants, les éducateurs, les

décideurs politiques et le grand public étaient moins ciblés. Il existe un certain nombre de possibilités

pour améliorer les sources de connaissances relatives aux «trois R» et l’accès à ces sources à travers

une meilleure coordination, par exemple, du contenu et du partage de plateformes de diffusion, des

activités de sensibilisation destinées à informer les bénéficiaires et améliorer l’adoption d’un secteur

à l’autre, de l’éducation à tous les niveaux et de communication pour informer les utilisateurs des

contenus et offrir des contacts fréquents à travers des bulletins d’information, etc. Un rapport

résumant cet examen et intitulé «Accelerating Progress in the Replacement, Reduction and

Refinement of Animal Testing Through Better Knowledge Sharing» 1 a été publié par le JRC après la

conférence.

Le débat de spécialistes sur l’action 1 a permis de mieux comprendre le besoin de partager les

connaissances relatives aux «trois R». La mission était claire: offrir un accès simple et gratuit à la

recherche européenne (et mondiale) dans des domaines tels que les modèles in silico disponibles, les

techniques in vitro, les projets de recherche en cours, l’utilisation des animaux ainsi que les

techniques et les bases de données y relatives. Les spécialistes se sont accordés pour dire que malgré

l’existence à l’heure actuelle de certaines excellentes ressources, des moteurs de recherche plus

efficaces et une approche mieux coordonnée étaient nécessaires pour accéder à la totalité des

connaissances et des ressources disponibles. Il a été souligné qu’une masse critique était

indispensable en termes de compilation d’informations pour en faire une ressource vers laquelle les

gens se tourneraient et à laquelle ils contribueraient. Il a été proposé que la directive 2010/63/UE

prévoie la création d’un poste de responsable de l’information («information officer») dans le but

d’améliorer la compréhension des informations relatives aux «trois R» ainsi que l’accès à ces

informations.

La qualité des informations provenant des sources de connaissances doit être garantie. Cette tâche

pourrait s’avérer longue et coûteuse mais devrait impliquer l’ensemble des parties prenantes, par

exemple les scientifiques universitaires, les techniciens animaliers, les régulateurs, les décideurs

politiques et les citoyens européens. L’évaluation de la qualité pourrait faciliter le développement de

meilleures techniques alternatives et fournir des connaissances sur les ressources et les techniques

liées aux «trois R». Ces activités pourraient faciliter le partage de bonnes pratiques dans l’utilisation

des «trois R» et des animaux.

Les publications constituent également une autre possibilité de partager les bonnes pratiques. Les

publications faisant référence aux «trois R» sont rares, voire inexistantes, alors qu’elles seraient utiles

aux autres. En outre, il est nécessaire de mettre à disposition les données négatives que ce soit à

travers des publications ou des bases de données. Il a été convenu que de bonnes bases de données,

facilement accessibles, constituent un bon investissement, notamment si elles contiennent des

données non disponibles ailleurs (par exemple des données négatives). Néanmoins, il convient de

faire disparaître la mentalité de cloisonnement consistant à créer des bases de données individuelles

non interopérables. Cela reflète en partie la volonté de disposer de moteurs de recherche de

meilleure qualité et plus sophistiqués.

1 http://bookshop.europa.eu/is-bin/INTERSHOP.enfinity/WFS/EU-Bookshop-Site/en_GB/-/EUR/ViewPublication-Start?PublicationKey=LBNA28234

22

Les ressources de connaissances faciliteront également l’éducation et la formation des étudiants en

science mais aussi des scientifiques expérimentés. Les ressources pourraient être présentées sous

forme de cours, ou y être mises à disposition, dans le but d’atteindre d’abord un niveau minimum.

Certaines possibilités d’accréditation ou d’agrément bénéficieraient de la reconnaissance mutuelle de

leur réussite.

Il est reconnu que le développement des ressources de connaissances exige des investissements

considérables. La source de ces financements pourrait être publique, mais l’industrie pourrait

également contribuer à l’amélioration des informations.

En réponse à l’action 2 de l’initiative citoyenne européenne, Ruxandra Draghia–Akli (Commission

européenne, DG Recherche et innovation, Bruxelles) a décrit la recherche financée par l’UE dans le

domaine des nouvelles méthodes alternatives. La recherche s’est concentrée sur tous les aspects des

«trois R», des outils innovateurs pour les essais de sécurité à la création de bases de données, en

passant par la bio-informatique et la modélisation. Il existe aujourd’hui plusieurs flux de financement

au sein du programme Horizon 2020 de la Commission européenne, allant des grands projets de

collaboration aux subventions en faveur des petites entreprises et des programmes de formation

Marie Curie. De 2006 à 2016, dans le cadre des 6e et 7e programmes-cadres et d’Horizon 2020, plus

de 400 millions d’euros de financements de l’UE ont été alloués à environ 100 projets différents

concernant des alternatives. Parmi les exemples significatifs de projets financés par l’UE, on compte

notamment Sens-it-iv (6e PC), SEURAT-1 (7e PC), EU-ToxRisk (Horizon 2020), eTox (IMI) et VAC2VAC

(IMI-2), chaque projet représentant différentes compétences et expertises. Les projets financés par

l’UE ont eu une incidence significative, alors que des projets du 7e PC et d’Horizon 2020 ont donné ou

devraient donner lieu à plusieurs nouvelles méthodes alternatives. De plus, à partir de 2017, toutes

les publications d’Horizon 2020 seront publiées en accès ouvert. Il y a toujours un décalage dans la

mise en œuvre de méthodes nouvelles issues de financements de l’UE à cause du long délai

nécessaire entre la mise au point des méthodes, leur validation et l’acceptation réglementaire.

Néanmoins, on commence déjà à observer une incidence réglementaire de projets du 6e PC pour des

points terminaux toxicologiques moins complexes. Les projets IMI et IMI-2 ont également aidé les

sociétés pharmaceutiques à travailler avec des entreprises privées et des universités au

développement de méthodes relatives aux «trois R» dans le domaine de la sécurité des médicaments

et de l’essai en lots de vaccins. L’UE finance également l’EURL ECVAM au JRC avec un budget annuel

de 6,5 millions d’euros. En vingt-cinq ans d’activité, l’ECVAM a validé plus de 50 méthodes de

substitution, dirigé l’élaboration de 14 lignes directrices et documents d’orientation de l’OCDE relatifs

à des méthodes alternatives, et compilé plus de 300 descriptions de méthodes dans la base de

données DB-ALM. La recherche menée par l’UE dans le domaine des alternatives et des essais de

sécurité humains a été qualifiée d’«ouverte». Elle comprend la «science ouverte» qui vise à élargir les

connaissances scientifiques, notamment pour les points terminaux complexes, et à améliorer les

outils et à en découvrir de nouveaux. L’«innovation ouverte» soutient les alliances stratégiques avec

des secteurs industriels, la participation des régulateurs et l’engagement de PME partenaires. Enfin, la

politique d’«ouverture au monde» encourage la collaboration avec le programme Tox21 aux États-

Unis, sensibilise d’autres pays et promeut la recherche menée par l’UE comme figure de proue au

niveau mondial. Il a été souligné pour conclure que l’action 2 de la communication de la Commission

sur l’initiative citoyenne européenne «Stop Vivisection» a été accomplie, la Commission continuant

de soutenir la mise au point, la validation et la mise en œuvre de méthodes de substitution à des fins

réglementaires et de recherche.

23

5.3 Conclusions et recommandations de la session nº 4

Plusieurs conclusions essentielles peuvent être tirées de la session nº 4.

- L’initiative citoyenne européenne a été considérée comme un défi positif. Elle a attiré les

regards sur les alternatives aux expérimentations animales et a mis l’accent sur leur adoption

et leur utilisation conformément à la directive 2010/63/UE.

- La Commission européenne déploie des efforts considérables pour garantir que la législation

nationale dans les États membres respecte la directive 2010/63/UE. La mise en œuvre de la

législation est une tâche complexe et en plusieurs étapes. Les États membres sont

responsables de l’exécution, mais bénéficient néanmoins du soutien étroit de la Commission

lorsque la situation le demande.

- Un examen des sources de connaissances relatives aux «trois R» a compilé plus de 800

ressources de différents types.

- Il existe des possibilités évidentes d’améliorer les ressources actuelles de connaissances

relatives aux «trois R» en termes d’accès et d’utilisation à travers la mise à disposition

d’installations de recherche appropriées et d’une meilleure assurance de la qualité. Bien que

les ressources internet soient bien utilisées, de nombreux utilisateurs des «trois R» préfèrent

les rencontres en face à face, par exemple lors d’ateliers et de conférences.

- L’amélioration de l’accès aux ressources de connaissances relatives aux «trois R» présenterait

de nombreux avantages, comme par exemple:

o offrir un accès facile à la recherche européenne (et mondiale);

o partager les bonnes pratiques dans l’utilisation d’alternatives et de techniques

animales;

o soutenir l’éducation et la formation;

o sensibiliser les utilisateurs et les parties prenantes.

- La publication des techniques relatives aux «trois R» et des données négatives présente des

avantages manifestes.

- Il est aujourd’hui nécessaire d’améliorer la sensibilisation des principales parties prenantes,

notamment de la communauté ne disposant pas de formation scientifique.

- L’amélioration des ressources de connaissances relatives aux «trois R» sera onéreuse. À

l’heure actuelle, il n’existe pas de plan précis pour le financement de ces améliorations.

- Au cours des dix dernières années, des financements importants alloués par l’UE dans le

cadre des 6e et 7e PC et d’Horizon 2020 ont débouché sur des méthodes alternatives qui

auront une incidence réglementaire.

- L’UE finance l’EURL ECVAM, qui a joué un rôle essentiel dans la mise au point et la validation

de nouvelles alternatives.

- Les financements de l’UE soutiennent la science ouverte, l’innovation ouverte et l’ouverture

au monde.

La session nº 4 a abouti, entre autres, aux recommandations suivantes:

- La Commission européenne devrait continuer à jouer son rôle qui est de contrôler la

conformité à la directive 2010/63/UE et de promouvoir encore plus le recours aux méthodes

non animales dès que la situation le permet, tout en rappelant qu’il s’agit d’une exigence

juridique. Il convient d’examiner la manière dont les «trois R» pourraient être davantage

encouragés via la directive 2010/63/UE, en recourant par exemple à des responsables de

l’information dédiés.

24

- L’accès aux sources de connaissances devrait être amélioré par une meilleure coordination de

leurs pourvoyeurs et une communication plus efficace de leur existence. Une attention

accrue devrait également être accordée à l’assurance de la qualité du contenu.

- Un soutien devrait être apporté aux événements de diffusion, tels que les conférences et

ateliers, afin d’améliorer la sensibilisation, notamment des non scientifiques.

- Il conviendrait d’envisager une exigence de publier les méthodes relatives aux «trois R»

lorsque la situation le permet, ce qui pourrait être inclus dans les conventions de

financement.

- Une assistance devrait être apportée en vue de la compilation et de la publication, le cas

échéant, des données négatives. Les bases de données d’informations interopérables

constituent une méthode qui mériterait d’être examinée.

- Une stratégie de financement visant à promouvoir les sources de connaissances relatives aux

«trois R» et leur accès devrait être mise au point, accompagnée des engagements de la

Commission européenne et de l’industrie privée.

6. Session nº 5 – Recherche responsable

6.1 Introduction à la session nº 5

La recherche visant à trouver de nouvelles méthodes et à améliorer les expérimentations animales

est essentielle au développement de la science. La session nº 5 a couvert des sujets essentiels à la

pratique de la science et à la communication de ses résultats, en insistant sur l’évaluation de la

sécurité et les procédures médicales.

6.2 Thèmes et débats principaux de la session nº 5

La session a été ouverte par Julie Girling (membre du Parlement européen pour l’Angleterre du sud-

ouest et Gibraltar) qui a indiqué que la législation européenne doit être conçue en fonction des

exigences des citoyens. Julie Girling a déclaré qu’elle était opposée aux souffrances inutiles des

animaux et qu’elle soutenait l’élaboration de politiques sur la base de données scientifiques ainsi que

la mise en œuvre complète de la législation relative aux produits cosmétiques. Il existe des obstacles

reconnus à l’utilisation meilleure et plus large d’alternatives aux expérimentations animales,

notamment des déficits de connaissances et un manque de mise en commun des informations, qui

empêchent l’industrie et d’autres chercheurs de prendre connaissance des alternatives. Le Parlement

européen a adopté un projet pilote visant à promouvoir le recours aux alternatives aux

expérimentations animales grâce à la mise à disposition de davantage de ressources pour les

initiatives de diffusion et de formation. Il a été reconnu que, bien que l’Union européenne finance la

recherche dans le domaine des alternatives, ces financements pourraient être augmentés et être

aussi davantage accordés au niveau national. Des agences européennes s’efforcent de promouvoir les

alternatives, comme par exemple l’Agence européenne des produits chimiques (ECHA) qui propose

des orientations concernant les alternatives régulièrement mises à jour et révisées; le Partenariat

européen pour la promotion des méthodes de substitution à l'expérimentation animale défend les

principes des «trois R» au niveau européen en réunissant des principales parties prenantes et en

permettant l’échange d’idées et de méthodes. Les progrès seront rendus possibles grâce à une

recherche responsable fondée sur des faits exacts, précis et fiables, ainsi qu’à une prise de décisions

adaptée sur la base de données scientifiques.

25

Des aspects relatifs à l’augmentation de la valeur et à la réduction du gaspillage dans la recherche

expérimentale, axés sur l’utilisation des animaux, ont été présentés par Malcolm Macleod, au nom

d’Ulrich Dirnagl (hôpital universitaire de la Charité de Berlin, Allemagne), qui n’a pas pu assister à la

conférence. Il est reconnu qu’il existe des préoccupations croissantes et de haut niveau quant à la

reproductibilité des résultats scientifiques obtenus à partir d’expérimentations animales. De

nombreuses conclusions de recherches publiées seraient en effet erronées. Les raisons qui expliquent

nombre de ces problèmes sont liées à la conception même des expérimentations et à leur validité

interne intrinsèque. Il existe plusieurs biais (biais de sélection, biais de performance et de détection,

biais d’attrition) auxquels de meilleurs modèles expérimentaux et rapports permettront de remédier.

Par exemple, une étude réalisée sur de petits groupes revêt une puissance statistique faible qui peut

entraîner de nombreux faux positifs ainsi qu’une exagération des résultats et effets apparents. Une

solution à certains de ces problèmes, notamment pour la recherche préclinique, est la répétition dans

le cadre d’essais multicentriques correctement conçus. La validité externe des recherches peut être

améliorée en enrichissant l’hétérogénéité des échantillons. Ainsi qu’il a été observé lors d’autres

sessions, le biais de publication constitue un problème du fait que seuls les résultats les plus

«encourageants» peuvent être publiés, rendant invisibles d’autres données utiles. Une politique de la

science ouverte fondée sur le principe consistant à assurer la disponibilité de données exploitables et

réutilisables (Find, Access, Interoperate, Reuse - FAIR) est essentielle pour garantir la disponibilité et

la transparence des données, et les rendre ainsi davantage susceptibles d’être reproduites. La liste de

contrôle des lignes directrices ARRIVE (NC3Rs) devrait être appliquée afin d’encourager une science

meilleure et responsable ainsi qu’une normalisation et une authentification améliorées des lignées

cellulaires et des anticorps. Les récompenses et les incitations octroyées aux scientifiques

(universitaires) favorisent également la publication de résultats significatifs et sont, dans certains cas,

exagérées.

D’autres points concernant les modèles expérimentaux ainsi que l’analyse et le compte-rendu des

recherches animales ont été soulevés par Vicky Robinson (National Centre for the Replacement,

Refinement and Reduction of Animals in Research [NC3Rs], Londres, Royaume-Uni). Une analyse à

grande échelle, menée par le NC3Rs, de recherches financées par des fonds publics au Royaume-Uni

et aux États-Unis a fait apparaître des preuves significatives de la mauvaise qualité de modèles

expérimentaux, d’analyses statistiques et de rapports relatifs à des études utilisant des animaux. Ces

facteurs contribuent à rendre la recherche non reproductible et peu fiable, ce qui entraîne un

gaspillage d’animaux. Afin d’améliorer les processus liés aux rapports concernant la recherche

scientifique de manière transparente et globale, le NC3Rs a publié les lignes directrices ARRIVE en

2010. L’objectif de ces lignes directrices est d’améliorer les processus liés aux rapports sur la

recherche in vivo – en garantissant la reproductibilité et en évitant d’utiliser inutilement des animaux.

Les lignes directrices ARRIVE proposent une liste de contrôle de 20 points, contenant les informations

essentielles nécessaires à la description complète et transparente d’une analyse. Elles peuvent

s’appliquer à la rédaction ou à la révision d’articles, de thèses de doctorat, etc., mais aussi apporter

une aide lors de la conception d’expérimentations. Ces lignes directrices ont été traduites dans

plusieurs langues. En plus d’avoir été largement adoptées et d’avoir bénéficié d’un large soutien, les

lignes directrices ARRIVE ont été avalisées par plus de 1 000 revues en plus des principaux bailleurs de

fonds de la recherche et des principales universités britanniques. Afin de faciliter l’utilisation et de

l’adoption continues des lignes directrices ARRIVE, un essai contrôlé et randomisé analysant l’effet de

la conformité obligatoire aux lignes directrices ARRIVE sur la qualité des rapports est actuellement

mené, parallèlement à une enquête visant à recueillir les opinions de la communauté de recherche.

Le NC3Rs a également mis au point un outil en ligne appelé «Experimental Design Assistant» (EDA)

qui est destiné aux chercheurs pour améliorer la conception des expérimentations animales. Il a été

mis au point par des experts en modèles expérimentaux et en statistiques et par des développeurs de

26

logiciels spécialisés en intelligence artificielle. L’EDA a pour vocation de servir d’«assistant personnel

en statistique» utilisant de l’intelligence artificielle intégrée pour contribuer à la conception

d’expérimentations. Il fournit un retour d’informations essentiel sur le plan d’expérimentation,

propose des méthodes d’analyse compatibles avec la conception et contribue à la prise de décisions

bien étayées vis-à-vis du modèle expérimental. L’EDA est accompagné de tutoriels et compte

actuellement plus de 2 000 utilisateurs inscrits. Il pourrait également constituer une ressource utile à

l’évaluation des demandes de financement.

Se concentrant sur les publications scientifiques, Thomas Korff (université de Heidelberg, Allemagne)

a souligné le rôle des revues scientifiques et leur influence sur la mise en œuvre des «trois R» dans les

sciences de la vie. Les résultats d’essais sont actuellement publiés dans des revues à comité de lecture

avec la volonté d’être publiés dans une revue dont le facteur d’impact serait le plus élevé possible.

Des représentants de la communauté scientifique, des réviseurs, des éditeurs et des revues

définissent ainsi ce en quoi consiste une «science de qualité». Le processus d’examen par les pairs est

essentiel, il doit permettre la communication et évaluer la solidité, y compris les références aux «trois

R». Les revues pourraient davantage influencer les méthodes expérimentales par le biais de leurs

politiques, qui devraient définir des recommandations spécifiques pour mettre en œuvre les «trois R»

dans les méthodes expérimentales (par exemple, les lignes directrices ARRIVE), mais aussi en

appliquant leurs politiques et en respectant le bien-être des animaux au cours du processus

d’examen. Il existe des exemples évidents où les «trois R» ont été considérés comme peu fiables

et/ou nécessitant validation en référence à des modèles scientifiques établis, ce à quoi il devrait être

remédié à travers de meilleurs politiques internes des revues.

Le rôle des éditeurs dans l’amélioration de la qualité de la recherche et dans la réduction du

gaspillage grâce à la recherche ouverte a été présenté par Iain Hrynaszkiewicz (Springer Nature,

Londres, Royaume-Uni). Dans la mesure où ils désirent publier de la recherche de meilleure qualité et

fiable, il est important pour les éditeurs de réduire les biais et le gaspillage dans la recherche. Ces

derniers souhaitent également soutenir la conformité avec les politiques des bailleurs de fonds, ainsi

qu’avec les politiques et la législation institutionnelles et gouvernementales. Il existe également une

volonté de réduire les biais (à savoir la non-publication de recherche) et d’augmenter la réutilisation

des contenus de la recherche. Des méthodes de publication plus innovantes sont ainsi à l’étude. Les

éditeurs n’ont aucun contrôle sur certaines sources majeures de biais, mais ils peuvent contribuer à

leur réduction à travers leurs politiques éditoriales, leurs orientations et leurs méthodes de

publication (par exemple, les lignes directrices ARRIVE). Les politiques éditoriales peuvent contribuer

à la transparence et à la réutilisation d’informations à travers l’enregistrement des études, les lignes

directrices de promotion de la transparence et de l’ouverture et la reconnaissance de l’obligation de

publier les résultats négatifs. Des progrès vers de meilleures politiques de partage des données et

leur amélioration sont en cours. Les méthodes d’édition et de publication devraient faire l’objet d’une

vérification afin de garantir la bonne mise en œuvre, par exemple, des lignes directrices ARRIVE, de

sorte que les informations essentielles fassent l’objet de rapports à des fins de qualité des données et

de reproductibilité. L’augmentation des revues à accès ouvert et une meilleure utilisation des

données à partir d’une analyse de métadonnées et de répertoires publics tels que figshare et Dryad

auront pour effet de promouvoir activement la réutilisation des recherches et pourraient réduire la

charge que représente la répétition inutile d’expérimentations animales.

Le débat de spécialistes de la session nº 5 a élargi la portée de la question de la recherche

responsable. Il a été suggéré que la Commission européenne apporte son soutien pour que 2020 soit

l’année des examens systématiques (à savoir la collecte et l’analyse critique de différents documents

de recherche). Cela favoriserait une meilleure mise en œuvre des «trois R» ainsi que la justification du

choix d’utiliser des animaux. Ces valeurs devraient être intégrées au sein de l’UE et sont déjà

27

adoptées dans les financements d’Horizon 2020. Le besoin de modèles statistiques appropriés de

toutes les expérimentations animales afin de garantir que suffisamment de données sont obtenues

pour produire des résultats utiles et significatifs a été souligné. En outre, l’accent a été mis sur la

nécessité d’une approche différente vis-à-vis de la recherche, par exemple la prise en considération

accrue de la méthode de la voie (moléculaire / biochimique) en médecine, ainsi que d’autres

expérimentations qui pourraient présenter des améliorations considérables par rapport aux modèles

animaux.

Les spécialistes se sont accordés pour dire que les bailleurs de fonds de la recherche (y compris les

programmes de financement de l’UE) doivent apporter leur soutien à l’adoption des lignes directrices

ARRIVE et de l’EDA dans la conception des expérimentations. Le Wellcome Trust (Royaume-Uni)

procède déjà de la sorte et soutient activement ses bénéficiaires de subventions dans la conduite de

recherches responsables. Les bailleurs de fonds peuvent également contribuer d’autres manières, en

encourageant par exemple le partage de données ou l’accès ouvert, qui sont essentiels pour réduire

les répétitions; c’est le cas de «Wellcome Open Research», qui propose une plateforme pour la

publication rapide et à accès ouvert de la recherche dans le cadre des projets qu’il finance, avec

examen ouvert par les pairs. Il a également été suggéré que les agences de financement retiennent

les financements des chercheurs qui ne démontrent pas le respect des exigences relatives aux «trois

R», ne suivent pas des lignes directrices telles qu’ARRIVE, ou ne rendent pas publics les résultats de

leurs recherches. Les bonnes pratiques doivent être démontrées dans le cadre de l’octroi de

subventions. Les bailleurs de fonds reconnaissent ce rôle et se sont récemment réunis pour s’engager

sur des principes communs de recherche responsable. Il a été suggéré que d’autres secteurs

pourraient en faire de même.

Les éditeurs de recherche pourraient fournir davantage d’efforts pour garantir que la recherche

menée est responsable et fait l’objet de rapports. Des spécialistes (des «trois R») doivent siéger au

sein des comités de rédaction et avoir la qualité de pairs évaluateurs. Il a été souligné qu’il était de

plus en plus difficile de trouver des pairs évaluateurs et d’obtenir des examens par les pairs en temps

opportun. Le processus d’examen par les pairs pourrait être rendu plus transparent si la

recommandation de le rendre ouvert et de mettre fin à l’anonymat des évaluateurs était suivie. Les

revues devraient appliquer les lignes directrices ARRIVE ainsi que d’autres principes similaires relatifs

aux «trois R». Les revues devraient activement œuvrer à empêcher les demandes excessives de

conclusions de recherche et devront faire preuve d’intégrité pour y parvenir.

L’incidence perçue de la recherche, ainsi que les récompenses et les incitations (par exemple,

subventions, financements) doivent être réexaminées. Les chercheurs (universitaires notamment)

sont encouragés à produire de la recherche «à forte incidence» qui n’équivaut pas nécessairement à

de la recherche de haute qualité. Les activités telles que le «Research Excellence Framework» (REF)

britannique, l’évaluation de la qualité de la recherche universitaire au Royaume-Uni, devraient être

réévaluées. Le recours à des communiqués de presse pour annoncer des résultats est lié à l’incidence

élevée de la recherche. De nombreux communiqués de presse simplifient à l’excès et exagèrent les

conclusions des recherches. Le recours à des centres de médias scientifiques nationaux spécifiques

(par exemple, le «Science Media Centre» au Royaume-Uni) est encouragé pour proposer un examen

équilibré des résultats scientifiques.

6.3 Conclusions et recommandations de la session nº 5

Plusieurs conclusions essentielles peuvent être tirées de la session nº 5.

28

- L’Union européenne encourage activement le recours à des alternatives aux

expérimentations animales, pour des raisons éthiques et scientifiques, à plusieurs niveaux,

notamment celui de la recherche fondamentale et appliquée et celui des essais, dans le cadre

d’une politique fondée sur des données scientifiques qui soit en phase avec les demandes des

citoyens.

- L’examen systématique des expérimentations animales est un outil essentiel pour apporter

une amélioration à ce domaine scientifique.

- Le gaspillage observé dans la recherche scientifique a pour résultat l’utilisation inutile

d’animaux, en raison de la mauvaise qualité des modèles statistiques des expérimentations,

et entraîne de mauvais résultats en termes de reproductibilité.

- Les biais dans les modèles expérimentaux et les rapports exagérés d’études animales ou non

animales peuvent avoir pour conséquence des résultats erronés.

- Il convient d’encourager la science ouverte, ainsi que tous les moyens de donner accès aux

données, afin de garantir la transparence des données et leur réutilisation.

- Les récompenses et les incitations dans le domaine de la recherche, comme la publication

dans des revues influentes et la poursuite des subventions de financement, sont susceptibles

d’encourager l’élaboration de rapports de conclusions de recherche volontairement trop

optimistes afin d’en démontrer l’importance.

- Les outils tels que l’EDA du NC3Rs constituent un moyen de mieux concevoir les

expérimentations utilisant des animaux.

- Les lignes directrices ARRIVE du NC3Rs peuvent grandement contribuer aux bonnes

procédures de rapport des expérimentations animales et devraient être appliquées au stade

de la conception du projet / de la proposition de subvention ainsi qu’au moment de

l’élaboration du rapport de conclusions.

- Les éditeurs soutiennent de plus en plus les principes des «trois R» ainsi que l’inclusion des

lignes directrices ARRIVE dans les politiques éditoriales. Toutefois, davantage d’évaluateurs

formés aux méthodes alternatives et à l’ouverture sont nécessaires tout au long du processus

d’analyse. En outre, une partie de la recherche relative aux «trois R» est considérée comme

peu pertinente et de piètre qualité si elle n’est pas explicitement associée à des modèles

animaux.

- Il existe de nombreux moyens qui pourraient permettre à la recherche d’être partagée de

manière ouverte, par exemple des licences communes créatives à accès ouvert.

- Les agences de financement pourraient jouer un rôle plus important et exiger des

expérimentations et des plans correctement conçus pour la publication des résultats, ainsi

que pour l’exécution de cette publication.

La session nº 5 a abouti, entre autres, aux recommandations suivantes:

- La Commission européenne devrait continuer (et augmenter) le financement de la recherche

d’alternatives dans des domaines spécifiques de la recherche fondamentale et appliquée et

dans celui des essais, qui favoriseront l’adoption et la mise en œuvre de ces alternatives.

- Toutes les agences de l’UE telles que l’ECHA, l’EMA et l’EFSA et les initiatives telles que le

Partenariat européen pour la promotion des méthodes de substitution à l'expérimentation

animale et l’IMI devraient davantage encourager l’adoption des alternatives et reconnaître

explicitement que la mise en œuvre des «trois R» constitue une exigence juridique au sein de

l’Union.

- La science doit s’efforcer de comprendre tous les éléments de biais des modèles

expérimentaux et des processus de rapport des résultats et y mettre un terme.

29

- Un modèle expérimental solide, soutenu par des outils tels que l’EDA du NC3Rs, devrait faire

partie des exigences des agences de financement.

- L’application des lignes directrices ARRIVE du NC3Rs devrait être obligatoire en ce qui

concerne la publication de résultats et devrait être une condition à l’octroi de subventions

pour l’ensemble de la recherche utilisant des animaux financée par des fonds publics.

- Davantage d’efforts devraient être consentis pour garantir que les résultats et les données

sous-jacentes sont ouvertement disponibles, en utilisant par exemple des répertoires de

données tels que le nuage européen pour la science ouverte, en donnant accès à l’ensemble

des résultats, y compris négatifs, et en permettant la réutilisation gratuite et facile des

données, notamment les résultats émanant de recherches utilisant des animaux financées

par des fonds publics.

- Les politiques éditoriales des revues devraient davantage intégrer les principes des «trois R»

en garantissant le respect des lignes directrices ARRIVE.

- Le processus d’examen par les pairs devrait être évalué pour déterminer s’il est adapté en ce

qui concerne la transparence et l’application / analyse des «trois R» et les méthodes

d’expérimentation non animale en particulier.

- Il conviendrait de réexaminer la manière dont l’incidence de la recherche est évaluée, afin de

mettre un terme à l’importance accordée à la présentation des résultats sous la forme de

«gros titres» accrocheurs et d’en garantir ainsi la qualité et la pertinence.

- 2020 devrait être proclamée «année des examens systématiques».

- Chaque État membre devrait être encouragé à disposer d’un centre de médias scientifiques

équilibré, à l’instar de celui du Royaume-Uni, qui aide la presse généraliste dans la

présentation exacte des résultats de la recherche.

7. Session nº 6 – L’avenir La marche à suivre

7.1 Introduction à la session nº 6

Pour remplacer les animaux dans les expérimentations scientifiques de manière complète et réussie,

les technologies futures et en cours de développement doivent être utilisées. Ces nouvelles

technologies peuvent tirer profit des nouveaux domaines de la science et de la compréhension. La

session nº 6 a examiné plusieurs de ces technologies sous l’angle du type d’informations qu’elles

peuvent fournir et de la manière dont ces informations peuvent être utilisées. Le but de cette session

était de déterminer comment ces techniques, et d’autres, pouvaient être mises en œuvre dans le

remplacement des animaux.

7.2 Thèmes et débats principaux de la session nº 6

La contribution potentielle de la métabolomique à l’évaluation des risques chimiques sans animaux a

été présentée par Mark Viant (université de Birmingham, Royaume-Uni). La métabolomique est une

technique fondée sur la biologie moléculaire qui permet de mesurer de manière non ciblée les

réactions métaboliques d’un système biologique (à un produit chimique). Considérée comme

importante en biologie mécanique (et donc pour comprendre les effets de l’exposition à des

substances chimiques), elle est hautement prédictive des phénotypes et des effets indésirables. La

métabolomique est fondée sur la connaissance des mécanismes de toxicité, qui est essentielle pour la

«transférabilité» dans l’évaluation des risques chimiques (c’est-à-dire pour appliquer avec succès une

30

alternative aux essais in vivo). Bien que l’AOP offre un cadre de gestion des connaissances, une

stratégie réalisable est nécessaire pour mettre sur pied de nouvelles AOP en temps opportun, de

manière rentable et en utilisant efficacement les ressources. Face au problème que pose

l’identification de mécanismes connus et inconnus, la métabolomique peut s’avérer être un outil

efficace pour découvrir des mécanismes de toxicité moléculaire, à savoir pour soutenir le

développement d’AOP, ainsi que pour découvrir des mécanismes de maladies. Mark Viant a expliqué

que les technologies de la métabolomique ont fait leurs preuves et que l’harmonisation de ces

méthodes est actuellement en cours au niveau international afin d’en faciliter l’adoption. Mark Viant

a proposé une stratégie de caractérisation des dangers pour laquelle la métabolomique non ciblée

constitue la base des connaissances mécaniques, ce qui a le potentiel de caractériser 100 000

substances chimiques relativement rapidement. La métabolomique peut être dérivée pour un

ensemble d’espèces différentes conformes aux «trois R» pour comprendre les voies en termes de

biologie de l’évolution. Plusieurs étapes sont nécessaires à la mise sur pied d’une base de

connaissances toxicologiques issues de la métabolomique (ainsi que d’autres méthodes en

«omiques»). Des lignes directrices sur l’utilisation de la métabolomique en toxicologie réglementaire

doivent encore être élaborées, par exemple par l’ECETOC ou l’OCDE. Un projet pilote de

métabolomique à une échelle suffisamment grande devrait être mené afin de faire la démonstration

de la stratégie proposée pour l’évaluation des risques. Cela nécessitera l’engagement de tous les

acteurs concernés et finira par réduire le nombre des expérimentations animales.

L’utilisation de systèmes microphysiologiques (SMP) pour résoudre les problèmes lors de l’essai de

médicaments, de substances chimiques ou d’ingrédients de produits cosmétiques (et implicitement

d’une applicabilité plus large) a été décrite par Reyk Horland (TissUse, Berlin, Allemagne). Les SMP

sont des systèmes microfluidiques de culture cellulaire capables de reproduire la biologie humaine à

la plus petite échelle biologique acceptable. Le noyau des SMP de TissUse est la technologie de la

«puce multi-organes», composée d’une puce sur une lamelle porte-objets normalisée avec une

micropompe sur puce et un rapport naturel tissu-fluide. Les cultures cellulaires sont 100 000 fois plus

petites que les organes d’origine et le prototypage de toute conception pertinente de puce est rapide.

De manière générale, les SMP sont compatibles avec l’imagerie des tissus vivants. Les SMP de TissUse

sont passés des puces à deux organes à la mise en œuvre réussie de puces à quatre organes

comprenant, par exemple, l’intestin, le foie, la peau et le rein. La prochaine génération de SMP sera

celle de l’«humain sur puce» présentant dix organes ou plus. Les premiers prototypes d’«humain sur

puce» devraient être disponibles en 2018. Un groupe d’experts provenant d’universités, de l’industrie

et d’agences réglementaires a publié une feuille de route pour atteindre le but ultime que représente

la prise de décisions relatives à l’évaluation des dangers grâce à l’utilisation des SMP. Cela en

nécessitera l’adoption par l’industrie pour l’évaluation des modes d’action et les essais de toxicité

ainsi que les essais de sécurité systématiques, la modélisation des maladies et les essais cliniques sur

puce. La validation des SMP pour les essais de toxicité et la modélisation des maladies est un

prérequis en vue de l’acceptation réglementaire.

La question du potentiel des cellules souches humaines et des organes sur puce a été approfondie par

Christine Mummery (département médical de l’université de Leyde, Pays-Bas). Il existe trois types de

cellules souches humaines pouvant servir à diverses techniques scientifiques: cellules souches

pluripotentes, pluripotentes induites et adultes. Chaque type présente plusieurs avantages et

différentes applications possibles. Les cellules souches pluripotentes peuvent être dérivées de tissus

tels que la peau, le sang, l’urine ou les dents et être différentiées de cellules cardiaques, cérébrales,

hépatiques et pancréatiques relativement rapidement, constituant potentiellement des organoïdes

qui imitent les organes adultes. Les cellules souches pluripotentes induites (SPi) humaines et les

organoïdes adultes de cellules souches sont largement acceptés d’un point de vue éthique et

31

génétiquement identiques au donneur, capturant ainsi l’ensemble de leurs caractéristiques

génétiques. La découverte de médicaments utilise les cellules souches de manière très précoce dans

le processus de recherche; les cellules SPi pourraient permettre le développement de modèles pour

des maladies rares qui autrement ne seraient peut-être pas mis au point, par exemple des formes

rares de maladies cardiaques. S’agissant de la toxicité des médicaments, un système d’analyse

utilisant une série de micro-électrodes a été développé pour déterminer les effets de médicaments

sur des feuillets de cardiomyocytes à partir de cellules souches pluripotentes humaines. Il a été

démontré que ce système était prédictif de la cardiotoxicité et l’administration américaine chargée

des aliments et des médicaments (FDA) adoptera ce test pour évaluer la sécurité pharmacologique

des médicaments pour le cœur dans le cadre de l’initiative CiPA en 2017. D’autres applications sont

notamment des organoïdes dérivés de cellules souches comme essais in vitro destinés à évaluer

l’efficacité de médicaments contre la mucoviscidose. Les cellules souches peuvent également servir à

fournir des cellules et des tissus pour les technologies d’organes sur puce afin de faciliter l’évaluation

de modèles de maladies humaines et de la toxicité au niveau des organes humains. Ces organes sur

puce contiennent des courants «microfluidiques» imitant, par exemple, la circulation sanguine. Les

puces à double couche sont capables d’imiter la barrière hémato-encéphalique et il existe des

modèles pour les maladies pulmonaires. Les méthodes relatives au cerveau sur puce pourraient être

capables de modéliser des maladies d’origine génétique (y compris cognitives), dont la

dégénérescence des motoneurones. Bien que les cellules souches et les dispositifs d’ingénierie 2D et

3D offrent de nombreuses possibilités pour mettre au point des traitements personnalisés et des

réactions à des composés chimiques, il existe certaines limites au système actuel, notamment

l’incapacité de fournir des estimations précises en matière de pharmacocinétique, de toxicologie

reproductive sur plusieurs générations et de fertilité ou d’effets sur les facultés cognitives.

L’utilisation de techniques d’imagerie non invasives pour améliorer la science et réduire l’utilisation et

la souffrance des animaux dans la recherche fondamentale a été abordée par Tony Lahoutte (Société

européenne d’imagerie moléculaire, Bruxelles, Belgique). L’imagerie moléculaire a été définie comme

la visualisation, la caractérisation et la mesure de processus biologiques aux niveaux moléculaire et

cellulaire dans les systèmes vivants, par exemple le corps dans son ensemble. L’imagerie est de plus

en plus utilisée pour remplacer les techniques et les tests invasifs chez l’homme et les animaux; elle

présente de nombreux avantages, ne nécessite pas de procédures chirurgicales et peut être utilisée à

de nombreuses fins. Les modalités d’imagerie se sont fortement améliorées au cours des dix

dernières années, qu’il s’agisse des analyses MicroSPECT et MicroPET ou de l’IRM. Il est également

possible de procéder à une répétition de scanners non invasifs pour suivre l’évolution d’une maladie

avant et après la thérapie. L’imagerie est perçue comme un lien essentiel entre les alternatives in

vitro et les applications cliniques et couvre un éventail allant de la cellule vivante aux petits animaux

et à l’imagerie clinique moléculaire (humaine).

Le potentiel de l’approche de l’«humain physiologique virtuel» pour ce qui est de fournir des

informations concernant les maladies humaines a été présenté par Marco Viceconti (université de

Sheffield, Royaume-Uni). En référence à l’action des médicaments sur les os, ce dernier a expliqué

que l’évaluation pré-clinique sur les animaux était complexe et passait par de nombreuses

hypothèses implicites, comme par exemple que l’ovariotomie de souris femelles est un modèle

d’ostéoporose postménopausique ou que le recours à la chirurgie placebo sur le groupe témoin

pouvait «normaliser» l’effet systématique de la chirurgie. En utilisant une combinaison d’imagerie

longitudinale in vivo et de modélisation informatique spécifique aux souris, il est possible de contrôler

les modifications dans les tissus minéralisés formant le tibia de la souris et d’estimer les changements

en termes de force que cela produirait, de manière très détaillée sur tout le tibia, et dans le temps. Il

a été constaté que ces observations/prédictions améliorées réduisaient considérablement le nombre

32

d’animaux nécessaires pour parvenir à une puissance statistique identique. L’avenir de cette

technologie est l’utilisation de l’imagerie et de prédictions animales in silico spécifiques pour

remplacer des pans entiers d’une étude animale. Elle permettra également de comparer les réactions

chez les animaux et chez l’homme, puisque les mêmes méthodes d’imagerie et de modélisation

peuvent être utilisées chez les humains. Cela fournira de meilleures données et permettra par

conséquent une meilleure compréhension mécanique et une amélioration des prédictions. Les

méthodes non invasives et les technologies in silico permettent ainsi les observations sur de grands

espaces anatomiques et dans le temps, ce qui est essentiel pour une bonne interprétation des

observations. En tant que telles, les technologies in silico peuvent déclencher une «renaissance» de la

recherche biologique sur la base de l’épistémologie des sciences physiques.

Le débat de spécialistes a permis de mieux comprendre l’avenir des nouvelles technologies. Il a été

observé que la prédiction de la sécurité (d’un médicament) nécessitera de nombreux et différents

types de modèles, chacun ayant des avantages spécifiques et répondant à différentes questions. Il

sera nécessaire de rassembler l’ensemble des connaissances et des données et de mettre en place

une collaboration entre toutes les parties prenantes, par exemple l’industrie, les universités et les

patients. Les flux de financement tels que l’IMI de l’UE peuvent aider à rassembler des groupes, des

technologies et des traitements. Malgré tous les efforts actuels, un spécialiste du panel de l’industrie

pharmaceutique estimait qu’il faudrait peut-être encore des décennies avant que l’on puisse se

dispenser d’utiliser des animaux.

Il a été observé que les groupes de patients n’avaient pas réagi vigoureusement à l’initiative

citoyenne européenne, la majorité des avocats de patients concentrant leur travail sur des aspects

spécifiques aux maladies. Il est reconnu que les besoins médicaux insatisfaits sont extrêmement

nombreux, ce qui affecte les patients au sein de l’UE et les affectera dans le futur. Les maladies rares

constituent un défi permanent et l’évolution démographique soulève de nouveaux défis tels que le

vieillissement, l’obésité et la démence. Le rythme auquel la recherche peut apporter une réponse à

ces besoins peut s’améliorer avec les nouvelles technologies débattues. Les réseaux de patients

soutiennent généralement la recherche biomédicale comme outil pour résoudre le problème des

besoins médicaux insatisfaits. Ce soutien ne fera que continuer jusqu’à ce que les animaux ne soient

plus nécessaires au maintien du processus de recherche. Les patients doivent participer à toutes les

décisions relatives aux avantages et aux risques des nouveaux traitements. Dès lors qu’il est

progressivement mis un terme aux preuves basées sur l’utilisation d’animaux et que sont peu à peu

introduites les preuves basées sur les nouvelles techniques, les groupes de patients devraient être

bien informés et disposer des moyens de participer au processus.

Afin de proposer des modèles améliorés, les technologies génomiques devraient être liées aux

groupes de modélisation in silico, ce qui pourra nécessiter des financements de l’UE. Toutes les

nouvelles technologies devront démontrer à quel point elles sont solides, prédictives et fiables.

L’épistémologie des nouvelles méthodes doit être définie, ce qui fonctionne pour un type de

technologie pouvant éventuellement s’avérer inefficace pour d’autres. Concernant les financements,

il est nécessaire de continuer à financer la recherche fondamentale, ainsi que la validation et les

moyens de combiner les techniques, et de partager les données.

7.3 Conclusions et recommandations de la session nº 6

33

Plusieurs conclusions essentielles peuvent être tirées de la session nº 6.

- Il existe tout un ensemble de technologies humaines basées sur la biologie qui font davantage

progresser la science tout en soutenant le remplacement de l’utilisation des animaux dans la

recherche biomédicale.

- La métabolomique apportera des connaissances mécaniques à l’appui de la prédiction de la

toxicité des substances chimiques. Elle peut fournir des connaissances sur plusieurs espèces

sentinelles respectant les principes des «trois R».

- Les efforts en cours pour harmoniser la métabolomique amélioreront l’utilité et l’adoption de

ces méthodes.

- Les mécanismes d’action toxique peuvent être organisés au sein du cadre de l’AOP. Il existe

ici une relation potentiellement symbiotique par laquelle la métabolomique peut informer les

AOP, tandis que les AOP constituent le cadre pour organiser les données issues de la

métabolomique.

- Nous approchons de la mise au point de l’«humain sur puce», qui permettra de prédire les

effets de substances chimiques sur de multiples organes. Cela pourra servir à l’évaluation de

la sécurité, mais également à la modélisation de maladies.

- Les technologies de l’«humain sur puce» nécessitent leur adoption à plus grande échelle par

l’industrie et davantage d’avancées technologiques pour les rendre adaptées à la validation,

qui permet l’adoption réglementaire.

- Il est possible de créer des SPi pour tous les organes. En combinaison avec les technologies

d’organe sur puce et les modèles in silico, elles permettront de caractériser les maladies et de

les traiter de manière plus efficace et éthique, et pourraient constituer une solution au

manque d’investissements dans les maladies rares.

- Les SPi apporteront des solutions en matière de sécurité pharmacologique. L’initiative CiPA

de la FDA américaine utilisera la technologie SPi comme essai normalisé pour déterminer la

cardiotoxicité, mettant ainsi un terme à l’obligation des expérimentations animales pour ce

point terminal.

- Les technologies modernes d’imagerie apportent des réponses et suivent des traitements qui

n’étaient pas possibles auparavant ou nécessitaient des techniques (chirurgicales) invasives.

- Les technologies de l’imagerie peuvent être liées aux modèles in silico et fournir des données

de meilleure qualité et en temps réel pour les animaux et l’humain. Elles permettent de

mieux comprendre les mécanismes d’action et de parvenir à de bonnes prédictions des effets.

- Pour utiliser ces technologies aux fins, par exemple, de la sécurité des médicaments, une

recherche collaborative réunissant plusieurs parties prenantes sera nécessaire.

- L’intérêt principal des groupes de patients se porte sur la continuité des progrès en recherche

biomédicale. Les patients soutiennent les domaines dans lesquels l’utilisation d’animaux reste

un outil nécessaire.

- Toutes les nouvelles technologies requièrent une certaine forme de validation ou de

démonstration qu’elles sont adaptées aux fins poursuivies.

La session nº 6 a abouti, entre autres, aux recommandations suivantes:

- L’harmonisation de l’ensemble des nouvelles méthodologies est nécessaire, la

métabolomique réalise des progrès satisfaisants et pourrait servir de modèle pour soutenir

les futurs efforts d’harmonisation.

- Une évaluation à grande échelle de la métabolomique est nécessaire afin d’en démontrer

l’utilité pour identifier des mécanismes d’action relatifs à la sécurité chimique pour un certain

nombre d’espèces.

34

- Un soutien est nécessaire pour achever la mise au point de technologies telles que l’«humain

sur puce», en vue de l’adoption et de la validation par l’industrie.

- Il faut élargir l’approche de type AOP à des domaines en dehors de la toxicité réglementaire,

par exemple dans la modélisation de maladies.

- Les tissus humains devraient être rendus plus largement accessibles, un problème à traiter au

niveau de l’UE.

- Toutes les nouvelles technologies requièrent une certaine forme de validation pour

démontrer qu’elles sont adaptées aux fins poursuivies. Des efforts supplémentaires

pourraient s’avérer nécessaires pour la mise sur pied de programmes et de stratégies de

validation.

- La technologie SPi et d’autres technologies connexes devraient être développées pour

faciliter la gestion d’effets spécifiques au niveau des organes et le traitement de maladies.

- Il est nécessaire de mieux comprendre les limites des nouvelles technologies, notamment la

manière de développer les techniques à base cellulaire.

- Les groupes de patients devraient être informés des nouvelles technologies, de leurs

avantages et de leurs risques.

- Des efforts devront être déployés pour montrer comment combiner les nouvelles

technologies, par exemple pour la sécurité des médicaments, ce qui pourrait nécessiter un

nouveau mode de pensée, tant à l’égard de la technologie elle-même que par rapport aux

moyens de combiner des informations.

8. Conclusions

Plus de 320 personnes ont assisté sur place à la conférence scientifique (dont 80 % de scientifiques) et

environ 200 personnes y ont participé en ligne. Les parties prenantes représentées provenaient du

milieu universitaire et d’instituts de recherche, de l’industrie chimique, pharmaceutique et

cosmétique, de laboratoires d’essais contractuels, d’agences gouvernementales, de maisons

d’édition, d’organisations de financement, de groupes de patients, des groupes de citoyens et d’ONG

actives dans le domaine du bien-être des animaux. La forte participation démontre l’intérêt et la

motivation de toutes les tranches de la population pour un passage à une science ne faisant pas appel

à l’expérimentation animale. La conférence scientifique s’est déroulée dans un esprit de changement

positif, ouvert et constructif. Les animaux sont utilisés dans de nombreux domaines scientifiques, par

exemple la recherche fondamentale, les tests de sécurité et d’activité, la découverte de médicaments,

les dispositifs médicaux, etc., et il a été reconnu que, d’un point de vue historique, les

expérimentations animales et les informations qu’elles ont fournies ont eu une certaine valeur –

notamment dans des domaines tels que l’identification et le traitement de maladies et la

compréhension des processus biologiques. Même si des progrès considérables ont été réalisés,

d’aucuns estiment qu’il n’existe pas encore de méthodes et de technologies de substitution

adéquates dans tous les domaines pour mettre en œuvre une science sans aucune expérimentation

animale à l’heure actuelle.

La volonté d’apporter un changement dans l’utilisation des animaux par la science et de mettre un

terme aux essais inutiles et non productifs était commune à toutes les parties prenantes. La

conférence scientifique a reconnu l’opportunité, ainsi que le besoin, de changer de paradigme dans la

manière dont la science est mise en œuvre, en s’éloignant des idées arrêtées et des modes de pensée

établis. Il est reconnu que les «trois R» ainsi que le passage à des analyses sans utilisation d’animaux

auront pour résultat une science de meilleure qualité, moins onéreuse et plus réactive ainsi qu’une

35

meilleure protection de la santé humaine et des espèces animales – le besoin de changement

dépasse largement les considérations éthiques. La Commission européenne est attachée à la mise en

œuvre de politiques fondées sur des données scientifiques, y compris une science sans

expérimentation animale qui réponde aux exigences des citoyens. Des divergences apparaissent

néanmoins clairement sur le rythme attendu de changement, certaines ONG et certains groupes de

citoyens appelant à une interdiction immédiate de l’utilisation d’animaux alors que l’industrie

(notamment pharmaceutique) et les régulateurs peuvent avoir une vision à plus long terme. Les

agences gouvernementales et les régulateurs sont considérés comme essentiels pour encourager et

guider la transition rapide vers une science sans expérimentation animale, en reconnaissant le besoin

urgent d’un cadre réglementaire révisé et flexible. Il est également opportun d’envisager des délais

pour l’arrêt progressif des expérimentations animales, si possible, dans des domaines spécifiques et

pour la bonne application de la directive 2010/63/UE et de toute législation connexe.

Il existe une vision mondiale pour la mise en œuvre des «trois R» et toutes les parties prenantes dans

le monde, comme par exemple l’Europe, les États-Unis, le Japon et d’autres, doivent collaborer pour

progresser. Ces progrès nécessiteront une communication et une harmonisation efficaces,

éventuellement à travers des organismes tels que l’OCDE, la CIH/VICH et l’OMS. Il apparaît désormais

clairement que les obstacles à la mise en œuvre d’alternatives doivent être identifiés et supprimés.

L’accès aux données et des dispositions adaptées au partage des données sont nécessaires pour

soutenir les progrès en direction d’une science sans expérimentation animale. Le concept de «science

ouverte» doit faire partie des fondements de la science sans animaux.

La conférence scientifique a permis d’apprendre que de nombreuses technologies sont actuellement

maîtrisées et peuvent être exploitées pour fournir des informations équivalentes aux données

animales, et dans de nombreux cas meilleures et plus pertinentes. Il est absolument nécessaire de

garantir la qualité des données et des informations obtenues grâce à ces technologies, qui devront

être validées et utilisées de manière adéquate. La validation de techniques alternatives pourrait

nécessiter des méthodes nouvelles et originales, qui dépasseront le paradigme réglementaire actuel

et mèneront à l’adoption des nouvelles méthodes par l’industrie et à leur acceptation par les

régulateurs.

Certains estiment que certaines études animales et cliniques historiques ont été mal réalisées et qu’il

est nécessaire de disposer de modèles statistiques adéquats de toutes les expérimentations afin de

garantir la pertinence des résultats et la disparition des biais. L’examen ouvert et systématique de

toutes les propositions d’expérimentations animales est encouragé dès la phase de propositions de

projets impliquant des essais. Il est essentiel que les essais fassent l’objet de rapports adaptés et

l’application des lignes directrices, telles qu’ARRIVE, devrait devenir pratique courante. Des

possibilités existent pour promouvoir de nouvelles normes de publication pour garantir un examen

par les pairs adéquat et la fin des biais de publication. Il conviendrait de saisir d’autres nouvelles

opportunités, telles que les répertoires ouverts, pour publier l’ensemble des données, y compris les

résultats négatifs et les informations de soutien des essais, afin que les informations puissent être

réutilisées et ne soient pas perdues. À l’appui du partage des données, de nouvelles dispositions

informatiques pourraient être nécessaires et des bases de données interopérables seront

indispensables pour permettre un accès facile à toutes les données.

Il existe un besoin continu d’éducation et de formation dans tous les aspects des trois R et de la

science sans expérimentation animale; cela est nécessaire à tous les niveaux, qu’il s’agisse d’étudiants

scolaires et d’universitaires ou de chercheurs confirmés dans les laboratoires industriels et extérieurs.

La diffusion adéquate et complète des connaissances sera essentielle pour y parvenir. À cet effet, il

faudra promouvoir les nouvelles techniques et méthodes et sensibiliser aux ressources grâce à des

36

ressources internet bien conçues et à des installations de recherche bien coordonnées où toutes les

informations seront accessibles. Il est également nécessaire d’informer et d’éduquer plus

efficacement le public, notamment dans le cadre de conférences scientifiques, et de maintenir un

dialogue ouvert et constructif entre les parties prenantes.

Les financements et investissements dans les «trois R» à partir de sources publiques et privées sont

reconnus; par le biais des programmes-cadres jusqu’à Horizon 2020 compris, l’Union européenne a

soutenu les progrès et la recherche dans ce domaine, ainsi que la recherche qui donne la priorité aux

nouvelles technologies humaines basées sur la biologie ne faisant pas référence aux «trois R».

Néanmoins, une meilleure coordination stratégique de l’effort de recherche au sein de l’UE et des

États membres est nécessaire pour accélérer la découverte et éviter la répétition des efforts. À

l’avenir, de tels financements seront nécessaires dans les principaux domaines stratégiques.

L’investissement dans le développement des «trois R» grâce aux nouvelles technologies et au partage

des données de la validation à l’acceptation nécessitera une coordination aux niveaux national,

européen et international.

Pour conclure, cette conférence scientifique a présenté de bonnes perspectives de progrès

significatifs vers une science sans expérimentation animale, tout en montrant que de nombreuses

parties prenantes et disciplines devront œuvrer de concert pour l’acceptation de méthodes plus

éthiques et pertinentes dans les domaines de la science expérimentale en médecine et de

l’évaluation de la sécurité.

37

Annexe 1. Intervenants et panélistes de la conférence

Elke Anklam (Commission européenne, Centre commun de recherche) Jarrod Bailey (Cruelty Free International, Royaume-Uni) Daniel Calleja Crespo (Commission européenne, DG Environnement) Warren Casey (NTP Interagency Center for the Evaluation of Alternative Toxicological Methods, États-Unis) Klaus Cussler (Institut Paul Ehrlich, Agence européenne des médicaments, branche vétérinaire, Allemagne) Gianni Dal Negro (European Partnership for Alternative Approaches to Animal Testing / GSK, Royaume-Uni) Philippe Detilleux (Sanofi, France) Ruxandra Draghia-Akli (Commission européenne DG Recherche) Richard Frackowiak (Université de Lausanne, Suisse) Julie Girling (Membre du Parlement européen, Royaume-Uni) Thomas Hartung (CAAT Europe) Jan G. Hengstler (Leibniz-Institut TU Dortmund, Allemagne) Tracey Holley (Commission européenne, Centre commun de recherche) Reyk Horland (Tissuse Berlin, Allemagne) Iain Hrynaszkiewicz (Springer Nature, Royaume-Uni) Louiza Kalokairinou (Commission européenne, DG Recherche) Robert Kavlock (Environmental Protection Agency, États-Unis) Susanne Keitel (Direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé, France) Andrew Knight (Université de Winchester, Royaume-Uni) Derek Knight (Agence européenne des produits chimiques, Finlande) George Kollias (Université d’Athènes, Grèce) Thomas Korff (Université d’Heidelberg, Allemagne) Tony Lahoutte (Société européenne d’imagerie moléculaire, Belgique) Roger le Grand (Commissariat à l’énergie atomique et aux énergies alternatives, France) Aminda Leigh (Moderators Europe, Italie) Elliott Lilley (Royal Society for the Prevention of Cruelty to Animals, Royaume-Uni) Susanna Louhimies (Commission européenne DG Environnement) Malcolm Macleod (Université d’Édimbourg, Royaume-Uni) Lindsay Marshall (Humane Society International, Royaume-Uni) Nick Meade (Patients Network for Medical Research and Health / Genetic Alliance, Royaume-Uni) Christine Mummery (Université de Leyde, Pays-Bas) Martin Paparella (Administration nationale compétente, Autriche) Stefan Platz (AstraZeneca, Royaume-Uni) Merel Ritskes-Hoitinga (SYRCLE, département médical de l’Université de Radboud, Nimègue, Pays-Bas) Vicky Robinson (NC3Rs, Royaume-Uni) Nadia Rosenthal (Imperial College, Londres, Royaume-Uni) Katrin Schütte (Commission européenne, DG Environnement) Cees Smit (European Patient Forum, Pays-Bas) Adrian Smith (Norecopa, Norvège) Frank Staal (Université de Leyde, Pays-Bas) Beth Thompson (Wellcome Trust, Royaume-Uni) Rick Thompson (Moderators Europe, Royaume-Uni) Frédérique van Acker (TRISKELION B.V., Pays-Bas) Jan-Willem van der Laan (Comité d’évaluation des médicaments / EMA, Pays-Bas) Jan van der Valk (3Rs center Pays-Bas/ ETPLAS) Karmenu Vella (Commissaire pour l’environnement, les affaires maritimes et la pêche) Mark Viant (Université de Birmingham, Royaume-Uni)

38

Marco Viceconti (Université de Sheffield, Royaume-Uni) Amalia Vlad (Commission européenne, CNECT) Gerhard F Weinbauer (Covance Early Development, Allemagne) Maurice Whelan (Commission européenne, Centre commun de recherche)

39

Annexe 2. Programme de la conférence

Conférence scientifique de la Commission européenne

Méthodes d’expérimentation non animale - La marche à suivre

6 - 7 décembre 2016

The Egg, Bruxelles

Programme de la conférence

L’objectif de la conférence est d’entamer un dialogue avec la communauté scientifique sur la manière

de tirer profit des avancées de la science pour la mise au point de méthodes d’expérimentation non

animale scientifiquement fondées et de progresser en direction de l’objectif final de mettre

progressivement fin aux expérimentations animales. La question de la validité et du rôle des modèles

animaux et des méthodes d’expérimentation non animale dans tous les domaines de la recherche et

des expérimentations sera débattue tout au long de la conférence.

La conférence comportera des débats dirigés de spécialistes, lors desquels le public pourra intervenir.

Il sera également possible de suivre la conférence en streaming sur internet et de formuler des

commentaires via Twitter (#NonAnimalScience).

Chaque session commencera par de brèves présentations d’introduction. Les débats de spécialistes

comprennent les intervenants ainsi que d’autres panélistes.

Animateurs: Rick Thompson et Aminda Leigh

Mardi 6 décembre 2016

8:15 Inscription et café d’accueil

9:00 Discours d’ouverture par Karmenu Vella (Commissaire pour l’environnement, les

affaires maritimes et la pêche)

9:15 – 11:00 Session nº 1 – Les expérimentations animales aujourd’hui - Malcolm Macleod (Université d’Édimbourg, Royaume-Uni) - La valeur de la

recherche animale aujourd’hui et demain

- Jarrod Bailey (Cruelty Free International, Royaume-Uni) - Analyse de l’utilisation de

modèles animaux pour prédire la toxicologie humaine et la sécurité des médicaments

- Andrew Knight (Université de Winchester, Royaume-Uni) - Utilisation des animaux

et alternatives dans l’enseignement des sciences de la vie et de la santé; examens

systématiques et utilité clinique pour l’homme de la recherche animale invasive

- George Kollias (Université d’Athènes, EL) - Contribution de la modélisation des

maladies à la santé humaine: l’infrastructure de recherche paneuropéenne

INFRAFRONTIER, une ressource publique pour les modèles mammaliens dans la

recherche biomédicale

Autres panélistes: Richard Frackowiak (Université de Lausanne, Suisse) Roger le Grand (CEA, Paris, France) Elliott Lilley (RSPCA, Londres, Royaume-Uni)

40

11:00 – 11:30 Pause-café 11:30 – 13:15 Session nº 2 – Recherche biomédicale: avantages et limites des alternatives non

animales

- Jan G. Hengstler (Leibniz-Institut TU Dortmund, Allemagne) – Les systèmes in silico du foie et les possibilités de l’imagerie biphotonique - Stefan Platz (AstraZeneca, Royaume-Uni) – Séquençage personnalisé du génome humain - Frank Staal (Université de Leyde, Pays-Bas) – Les «trois R» appliqués aux animaux de laboratoire pour l’expérimentation et le développement de la médecine régénératrice

- Gerhard Weinbauer (Covance, Allemagne) - Les «trois R» dans la recherche biomédicale du point de vue d’un organisme de recherche clinique Autres panélistes: Thomas Hartung (CAAT Europe) Nadia Rosenthal (Imperial College, Londres, Royaume-Uni) Cees Smit (European Patient Forum, Pays-Bas)

13:15 – 14:15 Déjeuner buffet / Observation des affiches et exposition / Lancement du livre SEURAT

2016

14:15 - 16:00 Session nº 3 – Essais réglementaires: avantages et limites des alternatives non animales

- Maurice Whelan (Centre commun de recherche) - La validation comme étape en

direction de l’acceptation réglementaire et de l’adoption des méthodes alternatives

- Warren Casey (NTP Interagency Center for the Evaluation of Alternative Toxicological Methods, États-Unis) – Définition d’un plan de mise en œuvre d’essais de toxicité au XXIe siècle: obstacles, défis et opportunités - Robert Kavlock (EPA, États-Unis) – Accélérer le rythme des évaluations de risque

chimique

- Jan-Willem van der Laan (Comité d’évaluation des médicaments / EMA, Pays-Bas) – Les «trois R» dans les tests de sécurité des produits pharmaceutiques à usage humain et vétérinaire Autres panélistes: Klaus Cussler (PEI, EMA, branche vétérinaire, Allemagne) Gianni Dal Negro (EPAA / GSK, Italie)

Susanne Keitel (DEQM, France) Derek Knight (ECHA, Finlande)

Martin Paparella (MS CA, Autriche)

16:00 - 16:30 Pause-café

16:30 – 18:30 Session nº 4 – Rapports sur les actions 1 à 3 de la Commission européenne

41

16:30 – 16:55 - Présentation des actions 1 à 3

- Action 3 – Mise en œuvre de la directive 2010/63/UE et harmonisation de la

législation sectorielle (Susanna Louhimies, DG Environnement)

16:55 – 17:20 - Action 1 – Point sur le partage des connaissances et recommandations (Tracey Holley,

Centre commun de recherche)

17:20 – 18:00 Débat de spécialistes sur le partage des connaissances Comment les enseignements et les recommandations de l’action 1 peuvent-ils être mis en pratique?

Autres panélistes: Elke Anklam (Centre commun de recherche) Elliott Lilley (RSPCA) Katrin Schütte (DG ENV) Adrian Smith (Norecopa) Jan van der Valk (3Rs center Pays-Bas/ ETPLAS) Amalia Vlad (DG CNECT)

18:00 – 18:30 - Action 2 - Recherche de l’UE dans le domaine des nouvelles méthodes alternatives (Ruxandra Draghia-Akli, DG Recherche)

18:30 – 20:00 Événement de mise en réseau / Célébration du 25e anniversaire du CEVMA

Mercredi 7 décembre 2016

8:15 Inscription et café d’accueil

9:00 Discours d’ouverture de la deuxième journée par Julie Girling, députée au Parlement européen 9:15 – 10:45 Session nº 5 – Recherche responsable

- Malcolm Macleod (Université d’Édimbourg, Royaume-Uni) – Augmentation de la valeur et réduction du gaspillage dans la recherche expérimentale - Vicky Robinson (NC3Rs, Royaume-Uni) – Conception, analyse et rapports de la recherche animale dans le cadre de la stratégie du NC3Rs et reproductibilité de la recherche

- Thomas Korff (Université d’Heidelberg, Allemagne) – Influence des revues scientifiques sur la mise en œuvre des «trois R» dans les sciences de la vie - Iain Hrynaszkiewicz (Springer Nature, Royaume-Uni) – Le rôle des éditeurs dans l’amélioration de la qualité de la recherche et la réduction du gaspillage grâce à la recherche ouverte

Autres panélistes: Louiza Kalokairinou (Commission européenne, DG Recherche) Lindsay Marshall (HSI, Royaume-Uni)

Merel Ritskes-Hoitinga (Université de Nimègue, Pays-Bas)

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Beth Thompson (Wellcome Trust, Royaume-Uni)

10:45 – 11:15 Pause-café 11:15 – 12:00 Session nº 6 – L’avenir: la marche à suivre / partie 1

- Mark Viant (Université de Birmingham, Royaume-Uni) – Comment la métabolomique peut-elle contribuer au passage à une évaluation des risques sans animaux? - Reyk Horland (Tissuse Berlin, Allemagne) - Mise au point de la puce multi-organes: vers un changement de paradigme dans la mise au point des médicaments

12:00 – 13:00 Déjeuner buffet et opportunité de mise en réseau / Observation des affiches et

exposition

13:00 – 14:30 Session nº 6 – L’avenir: la marche à suivre / partie 2

- Tony Lahoutte (Société européenne d’imagerie moléculaire, Belgique) – Utilisation

de techniques d’imagerie (non invasives) pour améliorer la science et réduire

l’utilisation et la souffrance des animaux dans la recherche fondamentale

- Christine Mummery (Université de Leyde, Pays-Bas) – Les «trois R»: les cellules

souches humaines et les organes sur puce sont-ils des alternatives? Vers une

médecine de précision dans les soins de santé de demain

- Marco Viceconti (Université de Sheffield, Royaume-Uni) – Le potentiel de l’humain

physiologique virtuel

Autres panélistes: Philippe Detilleux (Sanofi, France), Nick Meade (Patients Network for Medical Research and Health / Genetic Alliance, Royaume-Uni)

14:30 - 15:30 Discours de clôture (Daniel Calleja Crespo, DG Environnement, et modérateurs)