maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides

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Maladies héréditaires liées Maladies héréditaires liées au métabolisme des au métabolisme des phospholipides et des phospholipides et des sphingolipides sphingolipides SFEIMA Avril 2011

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Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides. SFEIMA Avril 2011. Structure des phospholipides et des sphingolipides. Tête hydrophile. Queues hydrophobes. Biosynthèse : principalement au niveau du RE mais également au niveau de - PowerPoint PPT Presentation

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Page 1: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides

Maladies héréditaires liées au Maladies héréditaires liées au métabolisme des métabolisme des

phospholipides et des phospholipides et des sphingolipides sphingolipides

SFEIMA Avril 2011

Page 2: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides

Structure des phospholipides et Structure des phospholipides et des sphingolipidesdes sphingolipides

Queues hydrophobes

Tête hydrophile

Biosynthèse : principalement au niveau du RE mais également au niveau de La membrane mitochondriale et du golgi

Catabolisme : au niveau du lysosome

Page 3: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides

Rôle des PL et SPL en Rôle des PL et SPL en physiologiephysiologie

• StructuralStructural

– Membranes cellulairesMembranes cellulaires

– MyélineMyéline

• Métabolisme énergétiqueMétabolisme énergétique

• Signalisation Signalisation (Ac. Archidonique, Endocannabinoïdes, PGN, LTN..)(Ac. Archidonique, Endocannabinoïdes, PGN, LTN..)

– InflammationInflammation

– ApopotoseApopotose

– Régulation du métabolisme (Acylation)Régulation du métabolisme (Acylation)

• Reconnaissance cellulaireReconnaissance cellulaire

• Transport membranaire et autophagyTransport membranaire et autophagy

Page 4: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides

Céramide

Céramide

-galactosidase

Céramide

-hexosaminidase A

Céramide

Ganglioside-neuraminidase

Céramide

-galactosidase

Céramide

-glucosidase

GM1

GM2

GM3

Glucocérébroside

Céramide

Céramide

-hexosaminidase A et B

-galactosidase

Choline-P Céramide

Choline-P

Globoside

Sphingomyélinesphingomyélinase

Céramide SO4 Arylsufatase

SO4

Galactose

Glucose

GalNac

Ac. Sialique

Maladies de surcharge Maladies de surcharge lysosomaleslysosomales

Page 5: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides

CH2-OH

CH-OH

O3P-O-CH2

3-Phosphoglycerol

CH2-O- C-

CH-OH

O

O3P-O-CH2

Lysophosphatidic acid

CH2-O- C-

O

CH2-O- C-

OO3P-O-CH2

Phosphatidic acid

CH2-O- C-

HO-CH2

O

CH2-O- C-

O

Diacylglycerol

CH2-O- C-

-C-O-CH2

O

CH2-O- C-

O

Triacylglycerol

CH2-O-P-O-CH2

O

OH

CH2-O- C-

O

CH2-O- C-

O

CH

H3N+ COO-

CH2-O- C-

O

CH2-O- C-OCH2-O-P-O-CH2

O

OH

CH2

N+ CH3

CH3

CH3

PhosphatidylcholinePhosphatidylserine

CH2-O-P-O-CH2

O

OH

CH2-O- C-

O

CH2-O- C-

O

NH3

CH2

Phosphatidylethnolamine

DHAP

Glycérol

NADH

ATP

AcetylCoA Acyltransférase

PhosphatidatePhosphatase

AcetylCoA Acyltransférase

DiacylglycérolAcyltransférase

Phosphatidylcholinesynthase

Phosphatidylsérinesynthase

PhosphatidylsérineDécarboxylase

Page 6: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides

LIPIN1LIPIN1 : Phosphatidate : Phosphatidate phosphatasephosphatase

BiochimieLIPIN1 code pour l’enzyme Phasphatidate phosphatase enzyme Mg-dépendante

Acide phosphatidic (Phosphatidate) :- Lipide de signalisation intracellulaire - Précursseur des triglycérides et phospholipides

Localisation nucléaire et membranaire- Régulation de la biosynthèse des PL et TG ;

lipogénèse et les lipoprotéines- Amplificateur de l’action des PPARa et de son

coactivateur PGC-1a

Page 7: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides

LIPIN1LIPIN1 : Phosphatidate : Phosphatidate phosphatasephosphatase

Clinique : Maladie autosomique récessive Rhabdomyolyse et myoglobinurie avant 5 ans (fièvre,

anésthésie, jeûne…), CPK

Myopathies induites par les statines29 patients avec rhabdomyolyse : 17 (59%) avec mutation LIPIN1

Physiopathologie Physiopathologie importante expression de LIPIN1 dans le muscle, PL plasma normalDifférentes hypothèses :

- Déficit en oxydation des AG (Rôle des TG)- Baisse de l’activité des PPARa

Page 8: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides

PLA2G6PLA2G6 : Phospholipase A2 : Phospholipase A2

signalisation: Arachidonate Phosphoinositol

Remodelage des membranes

Phospholipase A2Acyltransférase

CoA-SH

Acétyl-CoA

PLA2G6

Page 9: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides

PLA2G6PLA2G6 : Phospholipase A2 : Phospholipase A2

BiochimiePLA2G6 code pour iPLA2b enzyme PLA groupe 4, calcium dépendante, Libération des AG libres à partir des phospholipides et lysoPL membranaires :

- Rôle dans la signalisation intracellulaire : arachidonate, eicosanoïdes

- Rôle dans les processus inflammatoires- Rôle dans l’apopotose

Page 10: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides

PLA2G6PLA2G6 : Phospholipase A2 : Phospholipase A2

Clinique Autosomique récessive

-INAD : Infantile neuroaxonal dystrophy (avant 5 ans) : retard PM, Hypotonie, tetraparésie, atrophie cérébelleuse, atrophie optique, nystagmus, strabisme, Corps sphéroides, accumulation du fer dans globus pllidus et sub. Grise

-NAD atypique forme juvénile (2 à 18 ans)-Dystonie-parkinson dopa-sensible :

-absence de sphéroïdes, corps de Lewy, a-Syn, dépôts de fer inconstants, troubles psychiatriques : rigidité, dystonie, parkinson,

Physipathologie

Homéostasie et turnover des PL : accumulation anormale des PL : sphéroidesInteraction avec la calmoduline, altération des voies de signalisation

Page 11: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides

PLA2G6PLA2G6 : Phospholipase A2b : Phospholipase A2b

(A) Brain MRI of patients A, B1, and B2. (B) SPECT of patient B1. Frontotemporal lobar atrophy was evident in all 3 patients. Patient A showed iron accumulation in the substantia nigra and striatum on T2-weighted image of MRI Yoshino, Neurology. 2010

Page 12: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides

TAZTAZ : Monolysocardiolipine : Monolysocardiolipine acyltransféraseacyltransférase

CH2-O- C-

O

CH2-O- C-

OO-P-O-CH2

O

OH

O-P-O-

O

OH

Cytosine

Ribose

Citydyldiphosphatediacylglyderol

CH2-O- C-

CH2-O- C-

OO-P-O-CH2

O

OH

O

Phspatidic acid

CH2-O- C-

O

CH2-O- C-O

-CH2-O-P-O-CH2

O

OH

HO-P-O

O

OH

Phosphatidylglycerophosphate

CH2-O- C-

O

CH2-O- C-

OHO-CH2-CH-CH2-O-P-O-CH2

O

OH

OH

Phosphatidyl Glycerol

CH2

OP

O

CH2

CH

O

CO

CH2

OCO

C

O.

O.

P O

CH2

O.

CH2

CH

CH2

OCO

CO

HH

OO

--

Cardiolipin

Tafazzine

Phosphatidatecytidyltransférase

PhosphatidateGP synthase

Phosphatase

Cardiolipinesynthase

Page 13: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides

TAZTAZ : Monolysocardiolipine : Monolysocardiolipine acyltransféraseacyltransférase

BiochimieCardiolipine :

• lipide de la membrane mitochondriale, associé aux complexes impliqués dans la synthèse de l’ATP (ATP Synthase, cyt oxydase, NADH DHase).

MLCT-1:Assure la structure symétrique et la résonance électronique de la cardiolipine

• Source de protons• Neutralisation des charges négatives pendant le transfert des électrons

Page 14: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides

TAZTAZ : Monolysocardiolipine : Monolysocardiolipine acyltransféraseacyltransférase

Clinique Chromosome X récessive

Syndrome de Barth : Déficit énergétique, débute en général dans l’enfance.

- Retard staturo-pondéral- Cardiomyopathie

(dilatation biventriculaire)- Faiblesse musculaire- Neutropénie

Association fréquente avec acidurie 3-methylglutaconique et hypocholestérolémieIl existe des formes atténuées voir asymptomatiques.

PhysiopathologieAsymétrie de la CL et perte de la résonance électronique = déficit de synthèse ATPAcide méthylglutaconique proviendrait de la fuite mitochondriale de la leucine?

Page 15: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides

TAZTAZ : Monolysocardiolipine : Monolysocardiolipine acyltransféraseacyltransférase

Page 16: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides

CoA

Palmitoyl CoA

HO-CH2-CH-COO-

NH3+ +

L-Serine

D-Erythrosphingosine

Ceramide

Lactosylceramide

CoA-SHAcetylCoA CoA-SH

HO-CH2-CH-CHNH3+

OH

O

GlucoseGalactose

NAcNeu

+

-CH2-COO-NH3+

GlycineAlanine

CH3-CH-COO-

NH3+

CH3-CH-CH

NH3+

OH

CH2-CH

NH3+

OH

1-Deoxy-sphinganine1-Deoxy-methylsphinganine

CoA CoA

OH

HO-CH2-CH-CH

HN-C-

OH

AcétylCoA 2-hydroxyacétylCoA

Faty acidhydroxylase

Sérine palmitoyltransférase

DihydrocéramideSynthase Désaturase

Céramide glucosyltransférase

Lactosylcéramidesynthase

Glucosylcéramide

Glucose

GM3 synthase

O-CH2-CH-CH

HN-C-

OH

O

O-CH2-CH-CH

HN-C-

OH

OGM3

GlucoseGalactose O-CH2-CH-CH

HN-C-

OH

O

Galactose O-CH2-CH-CH

HN-C-

OH

Sulfatides

OCéramide galactosyl

transférase

Page 17: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides

SPTLC1 et 2SPTLC1 et 2 : Sérine : Sérine palmitoyltransférasepalmitoyltransféraseBiochimieSPT enzyme constitué de 2 S/U (SPTLC1 associé à SPTLC 2 ou 3).Synthèse de novo des sphingolipides

Rôle• constituants des Mb, • développement, • signalisationClinique : Autosomique dominante. Neuropathie axonale périphérique débutant à l’âge adulte. Perte de la sensibilité à la douleur et la température.

- Neuropathie sensitive héréditaire type 1- Neuropathie autonome type 1

Déficit sensitif distal, avec des atteinte variable des nerfs moteurs (légère faiblesse musculaire). Les atteintes neurologiques sont compliquées par des infections sévères, (ostéomyélite)

Page 18: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides

SPTLC1 et 2SPTLC1 et 2 : Sérine : Sérine palmitoyltransférasepalmitoyltransférase

PhysiopathologieMutations sur les s/u 1 ou 2, responsables de la perte de la spécificité de substrat.La glycine et alanine sont utilisés à la place de la sérine.Formation et accumulation de sphingolipides neurotoxiques (DSBs):• 1-déoxysphingosine • 1-déoxyméthylsphingosineLes DSBs interfèrent avec la formation des neurites sur des cellules in vitro.

Page 19: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides

FA2HFA2H : Faty acid 2-hydroxylase : Faty acid 2-hydroxylase

BiochimieLa biosynthèse de novo du céramide à partir de la sphingosine nécessite un acide gras hydroxylé par FA2H.Le céramide précurseur du galactosyl céramide et sulfatides = constituants importants de la myéline.

Clinique : maladie autosomique récessive

Début progressif dans l’enfance, mais également à l’âge adulte - Leucodystrophie, dystonie, paraparésie spastique (SPG35) - NBIA :neurodégénération avec dépôts de fer (globus pallidus)Ataxie, dystonie, dysmétrie, quadriplégie spastique avec signes pyramidaux.Nystagmus et strabisme acquis sont constants. Atrophie cérébelleuse.Pas de neuropathie périphérique.

Page 20: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides

FA2HFA2H : Faty acid 2-hydroxylase : Faty acid 2-hydroxylase

Kruer et al; Ann Neurol. 2010

Page 21: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides

FA2HFA2H : Faty acid 2-hydroxylase : Faty acid 2-hydroxylase

PhysiopathologieDéfaut de synthèse de la myéline, apoptose (voie des céramides)Présence d’homologie avec le domaine de la cytochrome B5-heme binding proteinExpliquerait les dépôts de fer.

Page 22: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides

GM3 synthase : GM3 synthase : Lactosylcéramide Lactosylcéramide 2,3 silayltransférase2,3 silayltransférase

BiochimieGM3 synthase enzyme ubiquitaire fortement exprimée dans le SNCSynthèse du ganglioside GM3 précurseur des gangliosides complexes (GM, GD et GT),Constituants importants des membranes, rôle dans la signalisation (lipid raft).

CliniqueClinique Autosomic récessive (1 seule publication avec 2 familles Amishes)Début dans les premiers jours de la vie (2 semaines – 3 mois).

- Infantile-onset symptomatic epilepsy syndromeCrises d’épilepsie toniques et cloniques, difficile à contrôler par chimio.stagnation et régression psychomotrice. Atrophie cérébrale diffuse