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Signes d’appel anténataux des

Maladies Héréditaires du Métabolisme

(MHM)

Confirmation diagnostique

CPDPN Grenoble 9/12/2014

Christine Vianey-Saban, Sophie Collardeau, Raymonde Bouvier, Marie-Pierre Cordier,

Roseline Froissart, Laurent Guibaud, Monique Piraud - Groupement Hospitalier Est, Lyon

Confirmation diagnostique d’une MHM

Repose sur

Examen fœto-pathologique

Analyses biochimiques

2 C Vianey-Saban et al. - Grenoble 9 décembre 2014


Examen radiologique du fœtus

Examen du fœtus : signes non visibles à l’échographie

Examen anatomocytopathologique du fœtus et du placenta


Examen radiologique du foetus

Anomalies osseuses des MSL

Majeures dans mucolipidose de type II

Dysostoses variables Pathologies de l’acide sialique

Gangliosidose à GM1

Mucopolysaccharidoses

Hypominéralisation

Hypophosphatasie

CDG Ia

C Vianey-Saban et al. - Grenoble 9 décembre 2014 4


Mucolipidose de type II

Os longs courts et trapus, métaphyses élargies et densifiées, appositions périostées

diaphysaires, épiphyses ponctuées

Série SOFFOET: lésions identiques dans 1 cas de surcharge en acide sialique libre

(Cas du Dr Martine Bucourt, Bondy)



Galactosialidose

Epiphyses ponctuées



Verticalisation de la base du crâne

(Cas Dr Leroy, Brest)

Hypoplasie de l’étage moyen de la face,

de la partie antérieure des vertèbres

(Cas Dr Delezoïde, Paris)

Galactosialidose


Examen macroscopique du foetus

Signes non visibles à l’échographie

Ichtyose : cholestérolopathies

Syndactylie : SLO

Mamelons ombiliqués : CDG syndrome

Dysmorphie : MSL, anomalies peroxysomales

Cataracte : anomalies peroxysomales

Hépatosplénomégalie : MSL


Examen du foetus

C Vianey-Saban et al. - Grenoble 9 décembre

2014

9

Cataracte et Ichtyose

Cholestérolopathie

Conradi Hünermann

Examen du foetus


2014

10

Mamelons ombiliqués

CDG syndrome, type IA


2014

11

Examen du foetus

Dysmorphie faciale : grosse langue,

enfoncement de l’étage moyen de la face

dans un contexte d’anasarque avec ascite

MPS VII


Examen histo-pathologique

Placenta

Surcharge du syncytiotrophoblaste : pathognomonique d’une MSL (sauf Gaucher et NPC)

Fœtus

Cellules de surcharge : MSL (aspect, répartition, affinités tinctoriales varie

selon maladie)

Infiltration lipidique : oxydation mitochondriale des acides gras

Surcharge glycogénique : glycogénoses type IV et II

Confirmation des anomalies détectées à l’échographie : kystes rénaux,

anomalies cérébrales, …


Examen microscopique du placenta

Trophoblaste vacuolisé = MSL

Pathologies de l’acide sialique

Gangliosidose GM1

Mucolipidose type II

Peut se voir sur biopsie de

trophoblaste réalisée au 1er

trimestre sur nuque épaisse


Diagnostic biochimique

Indispensable pour confirmer le diagnostic

Prélèvements avant interruption de grossesse

Prélèvements après interruption


Diagnostic biochimique avant interruption

De préférence, avant interruption de grossesse

Liquide amniotique

Minimum 15 mL, à envoyer le plus rapidement possible pour mise en culture des

amniocytes et congélation du surnageant

Surnageant

Dosage de métabolites

Oligosaccharides, mucopolysaccharides, acide sialique : MSL

Acylcarnitines : déficit multiple en acyl-CoA déshydrogénases, ac. glutarique type I

7-dehydrocholestérol: Smith Lemli Opitz

Acides aminés : cystinurie

Acides organiques : ac. glutarique type I, syndrome de Barth (ac. 3-méthylglutaconique)

Mesure d’activités enzymatiques : MSL Hexosaminidase totale (gangliosidose à GM2), b-D-glucuronidase (MPS VII), a-L-fucosidase (fucosidose),

(mucolipidose II)

Amniocytes cultivés

Mesure d’activités enzymatiques (presque toutes les MHM)

Etudes en biologie moléculaire (selon résultats précédents)



Maladie Familles Cas DPN (atteints)

MPS VII 26 (31 %) 30 30 (10)

ISSD 12 13 17 (4)

Galactosialidose 12 (40 %) 12 9 (2)

Sialidose 10 11 9 (2)

Gaucher 10 (12 %) 13 17 (3)

GM1 8 (9 %) 17 8 (2)

MPS IVA 2 2

NPC 2 2

MPS VI 1 1

M LII 1 1

Wolman 1 1

TOTAL 85 94 90 (23)

Anasarque et pathologies lysosomales : étude de # 900 liquides

amniotiques 1990 – 2008 (R. Froissart, I. Maire, M. Piraud)

Diagnostic biochimique avant interruption

Sang fœtal

1 mL sur EDTA pour NFP : anémie (Pearson), lymphocytes vacuolés (MSL)

Sang sur tube sec : le plus possible ! A centrifuger rapidement, congeler

le sérum

Dosage de métabolites

Acides gras à très longue chaîne : anomalies peroxysomales

Acylcarnitines : déficits de l’oxydation mitochondriale des acides gras, ac. glutarique I

7-dehydrocholestérol : SLO, …

Activités enzymatiques sériques : MSL

Eventuellement : 5 mL sur EDTA pour extraction d’ADN


Diagnostic biochimique après interruption

Prélèvements réalisés par le foetopathologiste

Liquide d’ascite ou liquide pleural

Oligosaccharides, mucopolysaccharides, acide sialique : MSL

(Activités enzymatiques : MSL)

Tissus pour mise en culture de fibroblastes (poumon, rein, …)

Etudes métaboliques globales

Mesure d’activités enzymatiques

Extraction d’ADN pour études moléculaires


Diagnostic biochimique après interruption

Biopsies tissulaires (muscle, foie, cœur) à conserver congelées (-

80°C, azote liquide)

Mesure d’activités enzymatiques

Extraction d’ADN pour études moléculaires

Inconvénients

Pas d’orientation diagnostique possible par le dosage de métabolites (sauf

MSL sur liquides d’épanchement)

Réalisation d’investigations d’emblée coûteuses sauf si orientation très

précise par le fœto-pathologiste


Diagnostic biochimique

En cas de doute : prendre contact le plus

rapidement possible avec le biologiste spécialiste

de la MHM suspectée

Étudier la meilleure stratégie d’exploration

Il est possible de « rattraper » des situations a priori

désespérées !


Conclusion

Pourquoi est-il important de diagnostiquer une maladie héréditaire

du métabolisme ?

Dans la plupart des cas, un diagnostic prénatal est possible pour les grossesses

suivantes

et peut être réalisé sur villosités choriales en direct permettant une

interruption de grossesse avant 13 semaines, pour les MHM de mauvais pronostic

pour certaines MHM, l’évolution est favorable avec une prise en charge

adaptée (ex: cystinurie)

Perspectives

Étude rétrospective des enfants atteints de MHM diagnostiqués en post-natal

précoce : identification de nouveaux signes d’appel (?)

IRM spectroscopique fœtale : acidurie glutarique de type I (acide glutarique),

maladie de Canavan (acide N-acétylaspartique), mitochondriopathies (acide

lactique), anomalies de la synthèse de la créatine (créatine) (?)

Panel de gènes ou exome en NGS


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