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Les Assises de la cancérologie publique 29 & 30 mars 201229 & 30 mars 2012

Thérapie Ciblée en Hématologie:Thérapie Ciblée en Hématologie: L’exemple de la

Leucémie Myéloïde Chronique

Lydia ROYLydia ROYHé t lHématologue

CHU de Poitiers

Les Assises de la cancérologie publique ‐ 29 & 30 mars 2012

Leucémie myéloïde chronique (LMC): Bases de la thérapie cibléep

Identification de la t(9;22)(Rowley)

Chromosome Philadelphie (Ph) (Nowell and Hungerford) Tyrosine kinase C-Abl (TK)

19601973

1983Caractérisation de Bcr-Abl1845 1986

Description de la LMC (JH Bennet, R Virchow)

Les Assises de la cancérologie publique ‐ 29 & 30 mars 2012Les Assises de la cancérologie publique ‐ 29 & 30 mars 2012

LMC: Bases moléculaires de la thérapie ciblée

RéparationRéparationCycle cellulaire Cycle cellulaire

BcrBcr--AblAbl ApoptoseApoptose

CytosqueletteCytosquelette SurvieSurvieAdhésionAdhésionMigrationMigration Différenciation Différenciation CSL Bcr-Abl

ProliférationProlifération


3

Historique des Traitements

Allogreffe CSH

ITK

Hydroxyurée Interféron +/-AraCInhibiteurs de

tyrosine kinase

1960 1980 19991960 1980 1999


1er inhibiteur de tyrosine kinase: l’Imatinib

Inhibiteur compétitifInhibiteur compétitifde l’ATP

D’après Holland-Frei, Cancer Medicine 2003


Conséquence sur l’évolution de la LMC

Avant 2000

Phase chronique Phase d'accélération Phase blastique

3-5 ans 12-18 mois 3-9 mois

Après 2000 (pour la majorité des patients)

Phase chronique

D'après John Goldman, Imperial college of Medicine, Hammersmith hospital, Londres, Royaume Uni

> 10 ans


Etude IRIS: Bras ImatinibSurvie globale à 8 ans (ITT) g ( )

90

100

Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462.

70

80

90

Survie globale à 8

40

50

60

live,%

93% si cause de

Survie globale à 8 ans : 85%

20

30

40Aliv 93% si cause de

décès reliée à la LMC

0

10

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108

Survival: deaths associated with CM LOverall Survival

Months Since RandomizationA 8 ans:•55% des patients encore traités dans l’essai •vs. 45% (Toxicité 5.4% & Défaut d’efficacité 13.9%)


ITKs: Amélioration de la survie

Björkholm M, et al. J Clin Oncol. 2011;29(18);2514-20


Surveillance Thérapeutique dans la LMC

Objectifs de réponse en fonction du temps définis par un consensus international d’experts

3 mois

stic 6 mois 18 mois12 mois

Dia

gnos Réponse

Cytogénétique Majeure

Réponse Cytogénétique Complète

Réponse Moléculaire Majeure

Réponse Hématologique Complète

Numération sanguine Caryotype médullaire Biologie moléculaire


Mécanismes de Résistance aux ITK


Résistance à l’Imatinib Répartition des mutations du domaine TK d’Abl

Boucle P GatekeeperDomaine

Catalytique Boucle A

100 mutations affectant plus de 70 aa% de patients avec mutations BCR ABL% de patients avec mutations BCR-ABL

• résistance primaire : ~ 30%• résistance secondaire : ~ 60%

d’après Apperley, Lancet Oncol 2007


ITK de 2ème génération: cibles et sélectivité

Imatinib (Phos IC50)

PDGFR72nM

Kit99nM

Bcr Abl192nM

Src>1000nM(Phos IC50) 72nM 99nM 192nM >1000nM

Dasatinib Src Bcr Abl PDGFR Kit(Phos IC50) 0,1nM 1,8nM 2,9nM 18nM

Nilotinib Bcr Abl PDGFR Kit Src

• Le dasatinib est l’inhibiteur “le plus puissant” de BCR-ABL.

Nilotinib(Phos IC50)

Bcr Abl19nM

PDGFR75nM

Kit209nM

Src>1000nM

• Le nilotinib est l’inhibiteur “le plus sélectif” de BCR-ABL.

Weisberg et al Cancer Cell 2004


Réponse moléculaire plus rapide avec ITK2 en 1e ligne

Etude ENESTnd: (MR 3.0)


Réponse moléculaire plus profonde avec ITK2 en 1e ligne

100

avec ITK2 en 1 ligne Etude DASISION: *≥4.5-log reduction (MR4.5)

032%

*

0

Dasatinib 100 mg/j

Imatinib 400 mg/j

LIS ≤0

.00 Imatinib 400 mg/j

20

<24 months17%

CR

-AB

L 0

1

P=0.002

0 10 20 30 40

% B 1

0 8%

0 10 20 30 40Mois0

Hochhaus A, et al. Haematologica. 2011;96(s2):422 [abstract 1011],


Valeur prédictive de la réponse moléculaire à 3 mois

Marqueur d’évolution BCR-ABL/ABL(IS) (%) Nb de patients Probabilité à 8 ans

p<0.0001Survie globale (OS) ≤9.84

>9.8421168

p 0.000193.356.9

Survie sans ≤9 54 208p<0.0001

92 8progression (PFS) ≤9.54>9.54

20871

92.857.0

Survie sans événement (EFS) ≤9.84 211

p <0.000165.1

10%

(EFS) >9.84 66 6.9

Réponse Cytogénétique Complète (RCC) ≤8.58

>8 5816979

p<0.000199.421 7>8.58 79 21.7

Réponse Moléculaire Majeure (RMM) ≤2.81

>2.81141137

p<0.000182.521.1

Réponse Moléculaire complète (RMC) ≤0.61

>0.6157

222

p<0.000184.71.5


Marin et al. J Clin Oncol. 2012 Jan 20;30(3):232-8

ITK2: Mutations spécifiques

nilotinib dasatinib

T315I

Y253HY253HE255K/V

F359V/C/I

V299LF317L/V/I/C

Cortes J, et al. Blood. 2007; 110(12); 4005-11, Jabbour et al, Blood 2009;114(10):2037-43 Soverini et al, Blood 2009;114(10):2168-71, Hughes T, et al. J Clin Oncol. 2009;27(25):4204-10, Müller M, et al. Blood. 2009;114(24):4944-53


ITK de 3ème génération : le Ponatinib

• Concept : multiplication des contacts E it T315I

Ponatinib

• Concept : multiplication des contacts moléculaires et triple pont pour éviter T315I

Evite T315I

• Actif contre les mutants T315I

• Actif contre variants BCR‐ABL

• Autres cibles TK: FLT3 FGFR VEGFRIle315

• Autres cibles TK: FLT3, FGFR, VEGFR and PDGFR, and c‐KIT

Ponatinib

O’Hare T, et al. Cancer Cell. 2009;16:401-412

PonatinibImatinib


Ponatinib: LMC-PC Xe ligne

Etude PACE (phase II)

N (%)

Réponse Tous CohorteR/I

CohorteT315I

RCH 193/271 (92) 193/207 (93) 55/64 (86)

RCC 96/248 (39) 63/191 (33) 33/57 (58)( ) ( ) ( )

RMM 51/265 (19) 31/205 (15) 20/60 (33)

Données 02 Dec 2011 Cortes JE, et al. Blood. 2011;118 [abstract 109]


Comment éliminer les cellules souches leucémiques?

Auto-renouvellement - Induction apoptose

Cellules

- Inhiber l’auto-renouvellement - Ciblage immunitaire

CSLBCR-ABL+

souches primitives

de LMC quiescentes

Survie

quiescentes

Acti ation des CSL q iescentesInsensibilité aux ITK?

• Causes extrinsèques: Interactions avec la niche hématopoïétique Défaut immuno-surveillance

- Activation des CSL quiescentes Insensibilité aux ITK?

• Causes intrinsèques: Voies de signalisation de survie et d’auto-renouvellement

Konopleva et al. JCO 2011; 29: 591-599Lemoli et al. Blood 2009; 114: 5191-5200

Chen et al. Leukemia 2010; 24: 1545-1554Chomel et al. Oncotarget 2011; 2: 713-727

Hegde et al. Blood 2011; 118: 6909-6919Nair et al. Biochemical Pharmacology 2010; 80: 602-612


Rationnel d’association thérapeutique avec les ITKs

• Cibler la CSL: voies de signalisation intrinsèques Hedgehog Wnt Catenin • Association

“ancien traitement”+ ITKEx: IFNα, ….

Hedgehog, Wnt-Catenin,Jak2/STAT5, PP2A, MCL1, ALOX5, HDAC, SIRT1, Pml, autophagie ,

• Association “nouveau traitement” + ITK

autophagie,

• Immuno-thérapies IL1RAP WT1 nouveau traitement ITK

Ex: inhibiteurs de Smo, pioglitazone et Stat5….

IL1RAP, WT1

• Mise en cycle et mobilisation des CSL primitives

• Essais de Vaccination des CSL primitivesFCH,CXCR4, Interféron, …..

Low et al. JCO 2010; 28: 5321-5326Preudhomme et al. NEJM 2010; 363: 2511-2421

Sato et al. Nat Med 2009; 15: 696-700Essers et al. Nature 2009; 458: 904-908Batthacharya et al. Blood 2011; 118: 4179-4187


Association Imatinib et Peg‐IFNα

Etude SPIRIT

Réponse Moléculaire et durée de Peg-IFNα

% Réponse Moléculaire indétectable

Q1: 25% Pts< 4 Mo

Q2: 25% Pts

4 12 6 Mo

Q3‐4: 50% Pts

> 12 6 Mo

IM 400

et durée de Peg IFNα

< 4 Mo. 4‐12.6 Mo. > 12.6 Mo.

MMR 48% 45% 82% 41%

SMR 23% 23% 49% 19%

UMRD 8% 13% 20% 4%

Preudhomme et al. NEJM 2010; 363: 2511-2421

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Perspectives d’arrêt du traitement par ITK

Modélisation de la maladie Etude pilote STIMrésiduelle et du risque de rechute Etude pilote STIM

Proba RMC à 24 et 36 mois39% (95% CI 29 48)= 39% (95% CI 29-48)

Mahon FX, et al. Blood 2011;118:abstract 603


Conclusion

1. ITKs dans la LMC : révolution thérapeutique p q• Amélioration ++ de la survie • Maladie chroniqueq

2. Limites: insensibilité des CSL • Traitement au long cours : Compliance, Tolérance …a te e t au o g cou s Co p a ce, o é a ce• Place des associations thérapeutiques

3. Maladie résiduelle indétectable : perspective d’arrêt des ITKs3. Maladie résiduelle indétectable : perspective d arrêt des ITKs ⇒ Rémission durable pour quels patients ?

4. Augmentation de la prévalence de la maladie : approche g p ppmédico–économique


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