liste des tableaux liste des figures liste des...

96
Tableau I : 34 Tableau II 36 Tableau III : 52 Tableau IV: 63 Tableau V : 64 Tableau VI: 68 Tableau VII : 70 Tableau VIII : (A) 70 Tableau IX: 71 Tableau X 71 Tableau XI 72 Tableau XII 73 Tableau XIII 75 Tableau XIV 76 Tableau XV : 77 Tableau XVI 77 AYEMOU Yves Docteur en Pharmacie 1 LISTE DES TABLEAUX 3 LISTE DES FIGURES 4 LISTE DES ABREVIATIONS 5 PREMIERE PARTIE : GENERALITES 11 I- LE MEDICAMENT 12 I-1- Définitions 13 I-2- Dispositions légales pour l’octroi du visa de commercialisation des produits Pharmaceutiques en Côte d’Ivoire 14 I-3- Le médicament générique 16 II- LE CONTROLE DE QUALITE DES MEDICAMENTS 22 II-1- Définition 23 II-2- Contrôle des caractères généraux 24 II-3- Contrôle analytique 27 II-4- Contrôles galéniques et biogaléniques 33 III- LE CITRATE DE SILDENAFIL 40 III-1- Historique 41 III-2- Structure chimique 42 III-3- Propriétés physicochimiques 42 III-4- Identification et essais 43 III-5- Dosage 43 III-6- Mécanisme d’action 45 III-7- Propriétés pharmacocinétiques 45 III-8- Aspects thérapeutiques 47 DEUXIEME PARTIE : ETUDE EXPERIMENTALE 50 CADRE D'ETUDE 51 I- ECHANTILLONNAGE 52 II- MATERIEL ET METHODES 53 II-1- Matériel 54 II-2- Méthode 55 III- RESULTATS 62 III-1- Contrôle des caractères généraux 63 III-2- Contrôle analytique 65 III-3- Contrôles galéniques et biogaléniques 75 IV- DISCUSSION 80 IV-1- CONTROLE DES CARACTERES GENERAUX 81 IV-2- CONTROLE ANALYTIQUE 82 IV-3- CONTROLES GALENIQUES ET BIOGALENIQUES 85

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Tableau I : Essai d’uniformité de masse 34Tableau II : Temps de délitement exigé 36Tableau III : Présentation des échantillons 52Tableau IV: Contrôle de l’étiquetage des échantillons 63Tableau V : Caractères organoleptiques des échantillons 64Tableau VI: Etalonnage de la méthode de dosage 68Tableau VII : Répétabilité des solutions de référence de

la gamme étalon 70Tableau VIII : Répétabilité d’un échantillon du générique

(A)

70

Tableau IX: Répétabilité de l’ensemble de la procédure de

dosage d’un générique 71Tableau X : Exactitude de la méthode 71Tableau XI : Limite de détection du citrate de Sildénafil 72Tableau XII : Résultat du dosage des médicaments 73Tableau XIII : Régularité de masse des échantillons 75Tableau XIV : Résistance à la rupture des comprimés 76Tableau XV : Taux d’effritement de médicaments 77Tableau XVI : Temps de délitement des échantillons 77

SOMMAIRE

LISTE DES TABLEAUX

AYEMOU Yves Thèse de Diplôme d’Etat de Docteur en Pharmacie

1

LISTE DES TABLEAUX 3LISTE DES FIGURES 4LISTE DES ABREVIATIONS 5

PREMIERE PARTIE : GENERALITES 11I- LE MEDICAMENT 12I-1- Définitions 13I-2- Dispositions légales pour l’octroi du visa de

commercialisation des produits

Pharmaceutiques

en Côte d’Ivoire 14I-3- Le médicament générique 16II- LE CONTROLE DE QUALITE DES

MEDICAMENTS 22II-1- Définition 23II-2- Contrôle des caractères généraux 24II-3- Contrôle analytique 27II-4- Contrôles galéniques et biogaléniques 33III- LE CITRATE DE SILDENAFIL 40III-1- Historique 41III-2- Structure chimique 42III-3- Propriétés physicochimiques 42III-4- Identification et essais 43III-5- Dosage 43

III-6- Mécanisme d’action 45III-7- Propriétés pharmacocinétiques 45III-8- Aspects thérapeutiques 47

DEUXIEME PARTIE : ETUDE EXPERIMENTALE 50CADRE D'ETUDE 51I- ECHANTILLONNAGE 52II- MATERIEL ET METHODES 53II-1- Matériel 54II-2- Méthode 55III- RESULTATS 62III-1- Contrôle des caractères généraux 63III-2- Contrôle analytique 65III-3- Contrôles galéniques et biogaléniques 75IV- DISCUSSION 80IV-1- CONTROLE DES CARACTERES GENERAUX 81IV-2- CONTROLE ANALYTIQUE 82IV-3- CONTROLES GALENIQUES ET BIOGALENIQUES 85

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Tableau XVII : Cinétique de dissolution des comprimés 78

Figure 1 : Structure chimique du citrate de

Sildénafil………….......

15

Figure 2 : Chromatogramme de la substance de

référence………...

68

Figure 3 : Chromatogramme d’un

échantillon..................................

69

Figure 4 : Droite d'étalonnage du citrate de

Sildénafil……………...

77

Figure 5 : Cinétique de dissolution des comprimés A, B, C,

D........

19

9

LISTE DESFIGURES

AYEMOU Yves Thèse de Diplôme d’Etat de Docteur en Pharmacie

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AFNOR : Association Française de Normalisation

C : Celsius

CCM : Chromatographie sur Couche Mince

CLHP : Chromatographie Liquide Haute

Performance

Cl Cr : Clairance de la créatinine

Cmax : Concentration maximale capable

d’entraîner un

effet thérapeutique

CYP3A4 : Iso enzymes 3A4 du cytochrome P450

DCI : Dénomination Commune Internationale

DMSO : Diméthyle sulformamide

EDRF : Endothelium Derived Relaxing Factor

GMP c : Guanosine monophaosphate cyclique

h : Heure

IR : Infra Rouge

kp : Kilopoids

M : Molarité

mg : Milligramme

min : Minute

LISTE DESABREVIATIONS

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ml : Millilitre

mm : Millimètre

MUGEFCI : Mutuelle Générale des Fonctionnaires et

agents

de l’état de Côte d’Ivoire

N : Normalité

nm : Nanomètre

NO : Monoxyde d’azote

OMS : Organisation Mondiale de la Santé

PA : Principe Actif

PDE5 : Phosphodiestérase du type 5

Rf : Rapport frontal

Tmax : Temps maximum nécessaire pour

atteindre la

concentration plasmatique efficace

UFR : Unité de Formation de Recherche

UV : Ultra Violet

Vd : Volume de distribution

µg : Microgramme

µm : Micromètre

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INTRODUCTION

AYEMOU Yves Thèse de Diplôme d’Etat de Docteur en Pharmacie

5

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Le médicament représente une donnée socio-économique

importante pour le cadre stratégique de lutte contre la pauvreté

défini dans les pays en voie de développement. Il a été évalué

qu’environ les deux tiers des dépenses de santé des ménages,

dans les pays pauvres, sont consacrés à l’acquisition des

produits pharmaceutiques; un tiers de la population mondiale,

soit plus de deux milliards de personne, n’a pas accès aux

médicaments essentiels [24] ; [27].

Ainsi, les pouvoirs publics se sont intéressés aux

génériques afin de rendre les médicaments financièrement et

géographiquement accessibles à la majorité de la population.

Même si le médicament générique est équivalent au produit

princeps, son avantage essentiel réside dans son coût moins

élevé que le médicament princeps.

Cependant, malgré la disponibilité du médicament, ses

caractéristiques d’efficacité et de sécurité sont conditionnées

par sa qualité [5].

Or le marché des génériques, d’origine de fabrication

différente pourrait se heurter à une difficulté qui est la qualité

insuffisante de certains médicaments.

En effet, deux enquêtes menées par ReMeD en 1995 et

1997 avait montré la mauvaise qualité des médicaments en

Afrique : sur 429 médicaments analysés, 77 ont été reconnus

AYEMOU Yves Thèse de Diplôme d’Etat de Docteur en Pharmacie

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non conformes [9]. L’OMS estime pour sa part qu’un quart des

médicaments utilisés dans les pays en voie de développement

sont faux ou encore de qualité inferieure [39].

Aussi, une étude réalisée au Tchad de 1995 à 1996 sur la

qualité des médicaments génériques antituberculeux utilisés

dans le programme de lutte contre la tuberculose, a révélé dans

un même lot, la présence d’échantillons conformes et non

conformes, traduisant probablement des processus de

fabrication mal maîtrisés [40]. Plus récemment, plusieurs

études ont été réalisées en Côte d’Ivoire sur certains

médicaments commercialisés dans le circuit officiel, et plusieurs

non-conformités ont pu être mises en évidence [21].

Il apparaissait donc nécessaire de mettre en place un système

d’approvisionnement rigoureux basé sur une continuité du

système d’assurance qualité tout au long de la chaîne

pharmaceutique, depuis la fabrication des matières premières

jusqu'à l’usage rationnel du médicament auprès du patient.

Au vu de toutes ces observations, le laboratoire de Chimie

Analytique de l’UFR des Sciences Pharmaceutiques et

Biologiques, en collaboration avec la Direction de la Pharmacie

et du Médicament et le Laboratoire National de la Santé

Publique, dans le cadre des mesures de contrôle de pré et post

commercialisation qui se mettent en place en Côte d’Ivoire, a

entrepris de proposer des méthodologies d’analyses des

médicaments génériques commercialisés en Côte d’Ivoire.

Le citrate de Sildénafil est employé pour le traitement de

dysfonction érectile chez les hommes adultes. Il fait partie d’un

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groupe de médicaments appelés « inhibiteurs de la

phosphodiestérase de type 5 ». Il aide à relaxer les vaisseaux

sanguins.

Aujourd’hui, le citrate de Sildénafil est la molécule la plus

contrefaite dans le monde. Plus de 300.000 pilules de citrate de

Sildénafil contrefaits en transit illégal vers les pays de la sous-

région ont été saisis, en 2003, par les services des douanes à

l’aéroport de Roissy-Charles-de-Gaulle. [6]

Devant le danger que représente l’usage abusif des

substances médicamenteuses en général et en particulier du

citrate de Sildénafil, et face au risque sanitaire lié à l’utilisation

de médicaments de mauvaise qualité, il nous est apparu

important d’effectuer cette étude dont l’objectif général

consistera au contrôle de la qualité des produits à base de

citrate de Sildénafil commercialisés en Côte d’Ivoire.

Les objectifs spécifiques étaient de:

- Mettre au point et valider une méthode d’analyse du

citrate de Sildénafil ;

- Effectuer le contrôle de qualité de quatre médicaments à

base de citrate de Sildénafil commercialisés en Côte

d’Ivoire;

- Identifier les points de non conformité.

Cette étude comporte trois parties :

- des rappels bibliographiques qui porteront sur le

médicament ; le contrôle qualité et le citrate de

Sildénafil ;

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GENERALITES

- la partie expérimentale comprenant la méthodologie suivie

des résultats obtenus et la discussion qui en découle ;

- des recommandations et une conclusion.

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I- LE MEDICAMENT

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I-1 DEFINITION

I-1-1 Définition du médicament en Côte d’Ivoire [31]

L’article L-511 nouveau du code de la Santé Publique

(article 1er de la loi n°65-250 du 04 Août 1965) donne la

définition officielle du médicament en Côte d’Ivoire :

« On entend par médicament, toute drogue, substance ou

composition présentée comme possédant des propriétés

curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines et

conditionnée en vue de l’usage au poids médicinal et tout

produit diététique qui renferme dans sa composition des

substances chimiques ou biologiques ne constituant pas par

elles mêmes, des aliments, mais dont la présence confère à ce

produit soit des propriétés spéciales recherchées en

thérapeutique, diététique, soit des propriétés de repas

d’épreuve ».

Les produits d’hygiène, s’ils ne contiennent pas de

substances vénéneuses, les produits utilisés pour la

désinfection des locaux et pour les prothèses dentaires, ne sont

pas considérés comme des médicaments.

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I-1-2 Définition de la spécialité pharmaceutique [30]

L’article L-601 du code de la Santé Publique définit par

spécialité pharmaceutique « tout médicament préparé à

l’avance à l’échelle industrielle, présenté sous un

conditionnement particulier, caractérisé par une dénomination

spéciale et commercialisé après une autorisation de mise sur le

marché délivrée par le Ministère chargé de la Santé».

I-2 DISPOSITONS LEGALES POUR L’OCTROI DU VISA DE

COMMERCIALISATION DES PRODUITS

PHARMACEUTIQUES

EN CÔTE D’IVOIRE [19]

L’article L-601 du code de la Santé Publique définissant la

spécialité pharmaceutique précise qu’aucune spécialité ne peut

être débitée à titre gratuit ou onéreux si elle n’a pas reçu au

préalable le visa accordé par arrêté interministériel des

Ministres chargés de la Santé et du Commerce.

Ce visa ne peut être accordé que si le fabricant justifie :

qu’il a fait procéder à la vérification de l’innocuité et de

l’intérêt thérapeutique ;

qu’il a prévu des conditions de fabrication et des

procédés de contrôle de nature à garantir la qualité du

produit.

Exigences actuelles pour l’obtention du visa en Côte

d’Ivoire

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La demande de visa doit être adressée en trois exemplaires

au Ministère chargé de la Santé. Cette demande comporte :

- La lettre du demandeur

Elle comporte : le nom et l’adresse du demandeur ou du

fabricant, le lieu de fabrication, de contrôle et de

conditionnement du médicament, la dénomination spéciale du

médicament, la composition intégrale du médicament, les

indications thérapeutiques, la forme galénique (les modes et

voies d’administrations ainsi que la contenance du ou des

modèles destinés à la vente).

- Le résumé des caractéristiques du médicament

Il comporte : la dénomination de la spécialité, la forme

pharmaceutique, la composition qualitative et quantitative en

principes actifs et constituants de l’excipient, le nom du

domicile ou siège social du demandeur, la nature du récipient,

les conditions de la délivrance au public, la durée de stabilité,

les précautions particulières de conservation, les

incompatibilités physico-chimiques, les propriétés

pharmacologiques et les aspects thérapeutiques.

- Le dossier technique

Il est destiné à montrer l’innocuité, l’intérêt thérapeutique

et la conformité à la formule annoncée. Il comprend : le résumé

du dossier, le dossier pharmaceutique (composition qualitative

et quantitative du produit, la description du mode de

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préparation, le contrôle des matières premières, produits

intermédiaires et produits finis, les essais de stabilité) le dossier

analytique, le dossier toxicologique et pharmacologique, le

dossier clinique et le bulletin d’analyse du lot de fabrication

soumis à l’enregistrement.

- Le dossier administratif

Il comporte : la preuve de l’enregistrement dans le pays

d’origine, le prix fournisseur hors taxe auquel le propriétaire

demande de céder le produit aux grossistes en Côte d’Ivoire, le

reçu de versement d’un droit d’enregistrement dont le montant

est fixé par décret.

- Les échantillons

Les documents présentés doivent être accompagnés

d’échantillons. Il faut 30 exemplaires du modèle destiné à la

vente au public par forme, par dosage et par présentation. Ces

échantillons sont désormais et obligatoirement soumis à un

contrôle pré-commercialisation (expertise analytique) [29].

Une fois le dossier constitué, une commission

d’enregistrement des médicaments présidée par le

représentant du Ministre de la Santé va statuer sur les dossiers

soumis à son examen.

Ainsi lorsque la demande a satisfait à toutes les exigences

légales et réglementaires, le visa est octroyé par arrêté conjoint

des Ministres de la Santé et du Commerce et il est individualisé

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par un numéro d’identification administrative pour une durée de

5 ans.

I-3 LE MEDICAMENT GENERIQUE

I-2-1 Définition [2]

« Un médicament générique peut être défini comme la

copie d’un médicament original dont la production et la

commercialisation sont rendues possibles par l’expiration de la

protection conférée par le brevet couvrant le principe actif

original. »

Le concept de copie est défini par les textes communautaires et

dans le droit français, par les termes de « spécialité

essentiellement similaire », c’est-à-dire présentant :

la même composition qualitative et quantitative en

principe actif,

la même forme pharmaceutique,

le cas échéant, une bioéquivalence démontrée par des

études appropriées de biodisponibilité.

I-2-2 Exigences actuelles pour l’obtention du visa pour les

médicaments

génériques en Côte d’Ivoire

Le demandeur peut être dispensé de fournir un dossier

technique et administratif complet et le dossier exigé en

pareille circonstance doit comporter les exigences minimales

suivantes :

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les résultats de l’étude de bioéquivalence ou de

biodisponibilité pour des produits dont la liste est fournie

par arrêté du Ministre chargé de la Santé ;

un dossier chimique, pharmaceutique et biologique

mentionnant la composition qualitative et quantitative des

composants, la description du mode de préparation, le

contrôle des matières premières, des produits

intermédiaires de fabrication et des produits finis, les

essais de stabilité ;

le bulletin d’analyse du lot de fabrication soumis à

l’enregistrement ;

le dossier administratif comportant la preuve de

l’enregistrement dans le pays d’origine ou à défaut tout

document émanant du demandeur justifiant l’absence

d’enregistrement ainsi que le reçu de versements des

droits d’enregistrement.

Le bulletin des contrôles pré-commercialisation (expertise

analytique).

I-2-3 Intérêt des génériques

De nombreux Etats encouragent l’utilisation des

médicaments génériques dans le but de réduire leurs dépenses

pharmaceutiques.

Parmi les 200 produits les plus vendus dans le monde, le

pourcentage de produits « génériquables » est passé de 60% en

1990 à 94 % en 1995 [23].

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L’intérêt principal des médicaments génériques réside dans leur

avantage économique. Le médicament générique est un produit

moins couteux que le médicament princeps, étant donné qu’il

ne supporte ni frais de redevance, ni dépenses de recherche.

Cela entraine une économie du coût du traitement médical du

patient puisqu’il possède la même composition en principe

actif, la même forme pharmaceutique, la même qualité de

fabrication et la même efficacité que le médicament original. De

ce fait, le médicament générique apparaît comme un élément

clé de la maîtrise des dépenses de santé [14].

I-2-4 Situation des génériques en Côte d’Ivoire

Les génériques ont fait leur entrée dans notre système de

santé financièrement déficitaire et à la faveur de la dévaluation

du franc CFA de 1994. Leur utilisation a été admise pour

améliorer l’accessibilité du médicament pour la population.

Disponibilité

La période 2003-2008 a connu une progression au niveau

de l’approvisionnement en médicaments en Côte d’Ivoire à

partir des pays africains. Cette évolution s’est faite au

détriment de la France, le pays de fabrication des médicaments,

qui représentait le quart des importations en 2003 en Côte

d’Ivoire, et n’en représente que 11% en 2008, et de l’Inde qui

représentait 18% des importations en 2003 et n’en représente

plus que 15% en 2008[4].

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Cependant, la production locale portant essentiellement

que sur des génériques ne représente que 10% des

importations [4].

Accessibilité

Les génériques ont des prix très variables. Abbey (1997),

dans une étude réalisée sur des génériques, avait noté que

pour la majorité des génériques, la différence du prix avec le

médicament de référence se situait entre 0 et 20 %. [1]

Cependant, les prix des médicaments produits localement

sont souvent inferieurs à ceux des produits identiques importés

[4]. Cela traduit une bonne compétitivité de la production

locale face à la concurrence.

Prescription et dispensation

Le taux de prescription des médicaments génériques est

faible (16%) au plan national pour un coût moyen compris entre

2815 et 4500 francs par ordonnance. [20] Plusieurs hypothèses

expliquent ce fait. Le document de politique pharmaceutique

nationale du médicament de Côte d’Ivoire, élaboré en 2008 et

validé en 2009, souligne ce point : « les prescripteurs qu’ils

soient des structures publiques ou privées ne savent pas

prescrire en DCI en raison des habitudes de prescription

résultant des acquis de la formation initiale et l’influence des

informations sur les médicaments reçues exclusivement par le

biais des visiteurs médicaux des laboratoires pharmaceutiques

[4].

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Aussi, le médecin est simplement encouragé à prescrire

des génériques sans qu’aucune contrainte ne l’y oblige. Quant

au pharmacien, il est autorisé à substituer une prescription sans

l’accord express et préalable du médecin prescripteur à

condition que ces médicaments soient bio équivalents, qu’ils

aient une composition qualitative et quantitative en principe

actif et une forme pharmaceutique identiques, et si le patient le

souhaite.

C’est donc pour exhorter les praticiens à prescrire des

ordonnances en adéquation avec les bourses des populations

que la MUGEFCI a mis à la disposition des médecins

prescripteurs le Guide des médicaments génériques

remboursables. Ce guide est un répertoire à partir duquel les

praticiens devront orienter leurs prescriptions. Il dresse une liste

de plus de 744 médicaments génériques et 2704 médicaments

de spécialité [20].

Par ailleurs, la définition du générique reste floue pour le

patient. Les quelques praticiens, arguant que ces médicaments

sont moins chers pour le même effet thérapeutique, se heurtent

a la méfiance des patients qui se résume aux interrogations

« s’agit-il vraiment du même médicament ? » ; « est-ce que le

médicament générique est de qualité ? »…

I-2-5 Problèmes posés par les génériques

Si les génériques posent des problèmes au regard de la

politique industrielle des pays dotés d’une industrie

pharmaceutique de recherche, ils posent également des

problèmes au niveau de la sécurité des patients.

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Régulièrement, des études montrent que les caractéristiques de

certains génériques ne sont pas identiques à celles du produit

initial censé avoir été copié [13].

Ainsi aux Etats – Unis, 60 % de demandes de mise sur le

marché pour les génériques sont renvoyés à cause de tests

inadéquats ou de contrôles de fabrication insuffisants.

En Grande–Bretagne, 53% de demandes d’information

complémentaires suite à des demandes d’homologation, sont

en attentes fautes d’incapacité des sociétés de génériques à

répondre aux questions posées [13].

Cependant, en Côte d’Ivoire, les informations recueillies au

niveau de la DPM mentionnent plusieurs causes de rejet des

demandes de génériques. Ce sont :

– La non-conformité du produit après l’expertise

analytique pré-commercialisation,– Le prix excessif du médicament générique,– Le non respect des lignes de production aux Bonnes

Pratiques de Fabrication édictées par l’OMS,– Les conclusions non favorables du spécialiste requis

pour émettre un avis,– L’absence d’intérêt thérapeutique,– Le conditionnement inadapté,– Les résultats des tests de bioéquivalence et/ou de

dissolution non conformes...

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Le contrôle qualité des médicaments porte sur le contrôle

des caractères généraux, le contrôle analytique et les contrôles

galéniques et biogaléniques.

II-1- DEFINITIONS

II- LE CONTROLE QUALITEDES MEDICAMENTS

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II-1-1- Définition de la qualité

La qualité selon l’Association Française de Normalisation

(AFNOR) est l’aptitude d’un produit ou d’un service à satisfaire

les besoins de l’utilisation [37].

Selon l'OMS, la qualité du médicament est déterminée par

son efficacité et son innocuité, en accord avec ce qui est

indiqué sur l'étiquette ou ce qui a été promu ou annoncé, et par

conformité aux spécifications concernant son identité, sa pureté

et d'autres caractéristiques [45]. Ainsi, les médicaments non

conformes sont « des produits dont la composition et les

principes ne répondent pas aux normes scientifiques et qui sont

par conséquent inefficaces et souvent dangereux pour le

patient » [46].

II-1-2- Définition du contrôle qualité [37]

Le contrôle qualité consiste à vérifier régulièrement le

niveau de la qualité des fabrications. Il se matérialise, dans le

cas des structures importantes de fabrication, par l’acceptation

ou le refus des matières premières, des produits semi - finis et

finis, l’estimation de la stabilité des fabrications, l’examen des

produits retournés et la surveillance des échantillonthèques.

II-2- CONTROLE DES CARACTERES GENERAUX [32]

Les diagnoses effectuées sur le contenu des divers

emballages d’un même lot de réception ont pour but de

s’assurer, par des méthodes suffisamment spécifiques, qu’il

s’agit de la substance annoncée par l’étiquette.

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Ces méthodes doivent être simples et d’une rapidité compatible

avec un travail en série.

Une première série d’opérations de contrôle permet de

s’assurer que le lot reçu n’a pas été l’objet d’erreur grossière

d’étiquetage lors de la manutention. Ce sont :

la vérification du libellé exact de toutes les étiquettes et

des inscriptions apposées sur les divers emballages,

l’examen des caractères organoleptiques (forme, aspect,

couleur, odeur).

II-2-1- Contrôle de l’étiquetage

Les indications suivantes doivent figurer en caractère

suffisamment lisible sur les récipients et sur le conditionnement

de la spécialité. Il s'agit de [32]:

- la dénomination commune internationale (DCI) du ou des

principes actifs, en caractère très apparent

immédiatement en dessous du nom de fantaisie lorsque la

dénomination est un nom de fantaisie;

- la forme pharmaceutique sur l'emballage extérieur;

- la composition quantitative et qualitative des principes

actifs par unité de prise ou par volume ou un poids

déterminé, en utilisant les DCI ou celle de la pharmacopée

européenne ou française;

- le mode d'administration;

- la date limite d'utilisation clairement mentionnée

accompagnée chaque fois que cela est nécessaire, de la

mention précisant la date de validité lorsque le

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conditionnement est intact ou lorsque les conditions de

conservation sont respectées;

- le nom et l'adresse du responsable de la mise sur le

marché et du fabricant;

- le numéro du lot de fabrication

- le nombre d'unité de prise ou à défaut la contenance du

récipient sur l'emballage extérieur;

- les précautions de conservation;

- le prix limite de vente;

Lorsque le principe actif appartient à une liste de substances

vénéneuses (liste I, liste II ou produits stupéfiants), il faut veiller

à ce que l'étiquette soit conforme à la législation concernant la

liste.

Une notice doit être jointe au conditionnement si les

précautions suivantes (la voie d'administration, la durée du

traitement, la posologie usuelle) ne sont pas portées sur

l'étiquette du récipient de conditionnement.

Sauf décision contraire des autorités compétentes, les

indications thérapeutiques, les contre indications, les effets

indésirables et les précautions particulières d'emploi doivent

figurer sur la notice [32].

II-2-2- Contrôle des caractères organoleptiques [38]

Le contrôle des caractères organoleptiques porte sur

l’aspect, la couleur, l’odeur et la saveur.

II-2-2-1- L’aspect

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L’aspect sera déterminé en examinant la limpidité et la

fluidité des liquides, l’homogénéité des poudres et des produits

pâteux, la forme et la dimension des cristaux pour les solides.

II-2-2-2- La couleur

L’examen de la couleur est nécessaire. En effet, certains

produits altérés peuvent être de couleur différente.

II-2-2-3- L’odeur

Elle est souvent caractéristique pour les préparations

d’origine naturelle. Une odeur anormale permet de déceler une

souillure, une altération ou une contamination.

II-2-2-4- La saveur

Le contrôle de la saveur doit être pratiqué avec

discernement surtout dans le cas des produits toxiques, à goût

très prononcé et pour les réceptions en série où la langue finit

par s’accoutumer à la saveur.

II-3- CONTROLE ANALYTIQUE [37]

L’identification et le dosage de toute molécule

médicamenteuse font appel à des procédés analytiques très

divers dont le choix n’est toujours pas aisé. En effet, la méthode

analytique à utiliser sera fonction :

De la composition du milieu

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- Dans un extrait, le principe actif est le constituant essentiel

- Dans une forme pharmaceutique, le ou les principes actifs

coexistent avec des excipients et des conservateurs

- Dans les liquides biologiques, le principe actif doit être

séparé des protéines et des composés endogènes.

Des caractéristiques de la méthode analytique

Certaines méthodes sont plus ou moins sensibles et

spécifiques. Ainsi, les méthodes titrimétriques ou

spectrophotométrique seront utilisées sur les milieux limpides

en l’absence d’interférence importante. Cependant, les

méthodes chromatographiques seront utilisées lorsqu’il y aura

lieu de séparer le principe actif des substances endogènes ou

d’autres molécules à propriétés voisines.

Des caractères de la molécule

Les caractéristiques physico-chimiques tels que le point de

fusion, le pouvoir rotatoire, les spectres d’absorption UV ou IR

peuvent aider à l’identification d’une substance.

Le caractère acide base, la volatilité, la stabilité, la polarité

permettent de mettre au point l’extraction et le dosage de la

molécule.

Les caractéristiques pharmacocinétiques de la molécule ne

sont pas à négliger pour la mise au point de son dosage dans

les liquides biologiques.

En effet, selon les médicaments, les concentrations dans le

plasma, les urines, les tissus sont très variables.

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Tous ces critères peuvent faciliter la sélection de la technique la

plus adaptée aux besoins.

II-3-1- Méthodes d’identification du principe actif [37]

II-3-1-1- Vérification de la solubilité

La Pharmacopée définit les substances selon leur solubilité

en fonction de la quantité de solvant nécessaire pour dissoudre

une partie de substance.

II-3-1-2- Point de fusion

Cette détermination ne s’applique qu’aux poudres. La

température de fusion d’une espèce chimique est une

constante caractéristique de chaque composé dont la

détermination permet de vérifier l’absence de substance

étrangère (si la substance est impure, on observe généralement

une diminution du point de fusion).

Il est déterminé pratiquement à l’aide d’un banc de Koeffer qui

présente un gradient de température linéaire de 50 à 265°C, et

une substance de référence.

II-3-1-3 Point d’ébullition

La détermination du point d’ébullition met en œuvre

l’appareil décrit à la pharmacopée pour déterminer un intervalle

de distillation.

II-3-1-4 Pouvoir rotatoire

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Le pouvoir rotatoire est la propriété que présentent

certaines substances de dévier le plan de polarisation de la

lumière. Il est déterminé à l’aide d’un polarimètre.

La pharmacopée définit l’angle de rotation optique d’un liquide,

d’une substance ou d’une solution.

Le pouvoir rotatoire est en pratique intéressant pour

l’identification des acides aminés, des sucres, des composés à

carbone asymétrique comme la Méthyl - dopa.

II-3-1-5 Indice de réfraction

L’indice de réfraction est mesuré à l’aide d’un

réfractomètre, il permet l’identification des huiles et de

nombreux liquides purs.

II-3-1-6 Densité relative

La densité relative est mesurée grâce à un densitomètre.

II-3-1-7 Indice chimique

Les indices d’acides, de peroxyde et d’insaponifiable

s’appliquent à l’identification des corps gras.

II-3-1-8 Méthodes spectrales

Lorsqu’une molécule absorbe dans l’ultra - Violet, dans le

visible, ou dans l’Infrarouge, elle devra présenter le spectre

attendu dans un solvant défini et par conséquent posséder une

ou plusieurs bandes d’absorption dont le maximum correspond

à la longueur d’onde indiquée dans la monographie.

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II-3-1-9 Méthodes chromatographiques

La chromatographie sur couche mince est une méthode

spécifique et très sensible, largement utilisée pour

l’identification des molécules. Il s’agit de comparer le

déplacement d’un échantillon à analyser en solution dans un

solvant volatil et d’un produit de référence chromatographié en

même temps.

Dans la monographie de la pharmacopée sont indiquées des

valeurs du rapport frontal (Rf) approximatives, mentionnées à

titre indicatif car la migration doit toujours être effectuée en

parallèle avec un témoin.

La chromatographie liquide haute performance est aussi utilisée

pour identifier les principes actifs.

II-3-1-10 Réactions colorés

A côté de ces techniques physiques d’identification des

principes actifs, la pharmacopée décrit des réactions colorées

d’identité des ions et des groupements fonctionnels.

Le principal inconvénient réside dans la préparation de

nombreux réactifs nécessaires et en la complexité de certaines

réactions.

II-3-2 Recherche des impuretés [37]

Après identification de la matière première, il est

nécessaire de s’assurer que celle-ci n’a pas été contaminée

(résidu de synthèse en cas de purification insuffisante, produit

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de dégradation en cas de mauvaise conservation…). Les

méthodes suivantes sont utilisées :

II-3-2-1 Chromatographie sur couche mince

Un corps pur ne donne qu’une seule tâche après

révélation. Cette méthode, très facile à mettre en œuvre,

permet la mise en évidence d’impuretés ou de produits de

dégradation.

II-3-2-2- Spectrophotométrie UV – visible

Le coefficient d’absorption spécifique est caractéristique

de la substance dans un solvant déterminé. La longueur d’onde

maximale d’absorption est retenue.

L’absorption mesurée doit être comprise entre deux limites

définies par la monographie ou la fiche technique de la matière

première.

Si le produit et les impuretés à analyser absorbent en UV,

on observe une augmentation de l’absorption en présence

des impuretés.

Si seul le produit absorbe et non les impuretés à

rechercher, le coefficient d’extinction spécifique augmente

avec le degré de purification.

Si le composé n’absorbe pas, les impuretés peuvent

absorber dans ce cas le tracé d’un spectre UV peut

présenter un intérêt.

II-3-2-3 Perte de masse à la dessiccation

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Cet essai permet de connaître le degré d’hydratation et de

mettre en évidence d’éventuel solvant volatil cristallisé avec le

produit à analyser.

C’est un critère important puisque la présence d’eau

abaisse le titre de la matière première. Elle peut être

déterminée par différentes méthodes selon les indications de

chaque monographie.

II-3-2-4 Cendres sulfuriques

Cette recherche met en évidence la quantité de matière

minérale contenue dans une substance organique.

II-3-2-5 Essais limites des métaux lourds

La pharmacopée décrit des procédés pour la recherche des

métaux lourds correspondant à un type de matière première en

fonction de son état et destinés à libérer les métaux lourds

retenus dans la matière première. Chaque monographie indique

le procédé à utiliser.

II-3-2-6 Recherche des impuretés particulières

Certaines impuretés spécifiques à chaque matière

première peuvent être recherchées. Ce sont par exemple les

impuretés de fabrication et de dégradation. Dans chaque

monographie ou dans chaque dossier technique, des essais

particuliers pourront donc être indiqués ainsi que leurs

résultats.

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II-3-3 Méthodes de dosage

Le choix d’une méthode de dosage repose sur sa

spécificité et sa sensibilité.

II-4 CONTROLES GALENIQUES ET BIOGALENIQUES

II-4-1 Contrôles galéniques

Les comprimés, après leur fabrication, subissent toute une

série de test afin d’évaluer certaines qualités très importantes.

Ces tests sont réalisés sur des comprimés choisis de manière

aléatoire.

L’utilisation du lot des comprimés dépend des résultats

obtenus.

Ces tests galéniques comprennent le test de régularité de

masse, le test de dureté qui comprend la mesure de la

résistance à la rupture et la mesure de la friabilité.

II-4-1-1 Test de régularité de masse des comprimés [36]

Il consiste à peser individuellement vingt comprimés d’un

même lot prélevés au hasard et à en déterminer la masse

moyenne.

La masse individuelle de 2 au plus des 20 unités peut s’écarter

de la masse moyenne du pourcentage indiqué dans le tableau

ci- après mais la masse d’aucune unité ne doit s’écarter de plus

du double de ce pourcentage.

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Tableau I : Essai d’uniformité de masse

Poids moyen X (mg)Ecarts limites en pourcentage

du poids moyen (P)X ≤ 80 X ± 10 %

80 ≤ X < 250 X ± 7,5 %

X ≥ 250 X ± 5 %

II-4-1-2 Test de dureté des comprimés [36]

Il s’articule autour de deux mesures :

La mesure de la résistance à la rupture ou mesure de la charge

de

rupture

Elle se réalise en moyenne sur dix comprimés.

Les appareils utilisés sont des duromètres notamment celui de

Stockes et celui de Scheunigher.

Elle est exprimée en kilo poids (Kp). Elle doit être supérieure à 4

Kp conformément aux normes internationales.

La mesure de la friabilité des comprimés

Elle permet de déterminer la capacité pour les comprimés

de résister aux chocs. Le test est réalisé sur dix comprimés au

moyen d’un friabilisateur.

Selon la Pharmacopée, la perte de masse doit être

inférieure à 1 %.

Tx = 100 (MI – MF) / MI

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MI : Masse Initiale des comprimés

MF : Masse Finale des comprimés

II-4-2 Contrôles biogaléniques

Les tests biogaléniques comprennent le test de délitement

et le test de dissolution. Ils permettent de prévoir le

comportement du comprimé administré dans le tractus gastro-

intestinal.

II-4-2-1 Test de délitement des comprimés [8,36]

Selon la Pharmacopée, le délitement est une étape qui

précède la dissolution. L’intérêt de ce test est de savoir si le

comprimé peut se désagréger dans le tractus gastro-intestinal

dans un laps de temps convenable.

Le délitement se fait à 37°C. La pharmacopée recommande

l’application du test sur six comprimés.

Conditions opératoires :

Appareillage

L’appareil utilisé est un Délitest PHARMATEST Type PTZ

N°6027 (Allemagne). Il se compose de six tubes verticaux

solidaires les uns des autres et limités à leur partie inférieure

par une grille.

Protocole

Dans chaque tube est placé un comprimé et un disque

cylindrique plastique. L’ensemble est immergé dans un bêcher

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d’un litre et subit des mouvements verticaux à la température

de 37° C.

La désagrégation est atteinte lorsqu’il n’y a plus de résidu

sur la grille ou s’il subsiste un résidu, il est constitué seulement

par une masse molle ne comportant pas de noyau palpable ou

par des fragments d’enrobage.

Valeurs normales

Tableau II : Temps de délitement selon les normes

Types de comprimés Temps limites (minutes)

Comprimés non enrobés < 15

Comprimés effervescents < 5

Comprimés enrobés < 60

Comprimés gastro-

résistants

< 120 (dans HCL 0,1N)

< 60 (dans tampon phosphate à pH 6,8)

II-4-2-2 Test de dissolution des comprimés [8]

a- Principe

Le principe consiste à mesurer la cinétique de dissolution

d’un principe actif dans un milieu donné à partir d’une forme

galénique.

b- Conditions opératoires

Température

Les études cinétiques s’effectuent actuellement à 37±

0,5°C.

Milieu de dissolution

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Eau distillée

Elle présente des propriétés dissolvantes qui peuvent être

très différentes de celles des liquides physiologiques vis-à-vis

d’un certain nombre de substances, en particulier les composés

ioniques, pour lesquels l’influence du pH est prépondérante.

Ainsi, si la solubilité du principe actif varie peu en fonction du

pH, on utilise l’eau pure ce qui simplifie le dosage.

Solutions ioniques

Elles sont largement utilisées afin de se rapprocher des

conditions de pH rencontrées dans l’organisme :

- Les solutions acides à pH 1,2 : elles se rapprochent de la

composition du suc gastrique. Ces solutions sont utilisées

pour établir la totalité de la cinétique de dissolution

(formes à libération rapide).

- Les solutions tampons alcalines de pH compris entre 7 et

8 : elles sont utilisées pour simuler le pH intestinal afin de

tester les formes à action prolongée ou soutenue après

traitement en milieu acide.

- Les solutions tampons de pH intermédiaires compris entre

4 et 6 : elles sont utilisées pour simuler le pH duodénal

intermédiaire entre les solutions acides et alcalines.

Liquides gastrique et intestinal

Ces termes désignent des solutions acides ou alcalines qui

sont sensiblement proches des sucs physiologiques par addition

d’enzymes et éventuellement de sels biliaires.

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c- Appareillage [8]

Il existe de nombreux appareils à délitement, l’appareil à

palettes tournantes, l’appareil à panier rotatif, l’appareil de

LEVY- HAYES (méthode du bêcher), l’appareil de dialyse,

l’appareil à flux continu, etc.

Les conditions opératoires doivent être précisées. Les

principales portent sur :

- le milieu de dissolution : son volume et sa composition

(eau distillée, milieu gastrique artificiel) ;

- vitesse d’agitation des palettes ou des paniers (de 50 à

120 rotations par minute en général) ;

- le débit pour la cellule à flux continu (entre 0,3 à 3 litres

par heure) ;

- le mode de prélèvement, le nombre d’essai (généralement

6)

- l’intervalle de prélèvement

Le principe actif est dosé par une méthode analytique

appropriée.

d- Valeurs normales [8]

Elle varie selon la nature de la forme galénique et le type

d’action attendue.

Pour les formes à libération immédiate, la vitesse de dissolution

du principe actif devra être la plus rapide possible.

Par exemple 60% du principe actif doit être dissout en moins de

30 minutes.

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Au contraire, pour les formes à libération prolongée, un

étalement de la dissolution du principe actif est recherché.

III- LE CITRATE DE SILDENAFIL

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III-1 HISTORIQUE [44]

L’histoire du citrate de sildénafil commence en 1978 avec

la découverte par Robert Furchgott d’une substance dans les

cellules endothéliales qui détend les vaisseaux sanguins,

l'appelant facteur de relâchement dérivé de l'endothélium

(Endothélium-derived relaxing factor, EDRF).

Les travaux sur le EDRF ont déterminé en 1986 qu’il s’agissait

en fait l'oxyde nitrique (NO), un composé important dans de

nombreux aspects de la physiologie cardiovasculaire.

Les recherches ont permis la découverte du citrate de

sildénafil (Viagra®) par les laboratoires Pfizer et breveté en

1996. Son but premier était le traitement de l'angine de poitrine

(maladie cardiaque). Lors des études cliniques de phase 1, il fut

remarqué que l'effet sur l'angine de poitrine n'était pas celui

espéré. En revanche, un des effets secondaires observés était

que le sildénafil provoquait une érection. Pfizer décida donc de

repositionner le produit sur cette indication alors dépourvue de

médicament.

L'autorisation de mise sur le marché fut accordée en 1998

aux USA et en 1999 en Europe. Le Viagra® fut donc le premier

médicament dans le traitement de l'impuissance et fut un

immense succès commercial. La demande était telle que dans

les pays où le Viagra® n'était pas commercialisé, il se retrouva

en vente au marché noir parfois à plusieurs dizaines de fois son

prix.

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+

;

L’étude des relations structure/activité conduite a permis la

synthèse de composés de la même classe thérapeutique : le

Tadalafil (Cialis®) et le Vardénafil (Levitra®).

III-2 STRUCTURE CHIMIQUE [12]

Figure 1 : Structure chimique du citrate de Sildénafil

Le citrate de Sildénafil est le citrate de 1-[4-éthoxy-3-(6,7-

dihydro-1-méthyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-

5-yl)

phénylsulfonyl]-4-méthylpipérazine.

Sa formule brute est C22H30N6O4S-C6H8O7 et sa masse

moléculaire est de 474,6 g/mol (base) et de 666,7 g/mol (sel).

[44]

III-3 PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES [18 ; 44]

Le citrate de Sildénafil est une poudre cristalline de

couleur blanche à blanc-cassé, inodore. Il est légèrement

soluble dans l'eau, insoluble dans l’éthanol, le chloroforme,

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l’acétone, mais soluble dans le diméthyl formamide, le DMSO et

dans le méthanol. Il est soluble dans l’acide chlorhydrique dilué.

III-4 IDENTIFICATION ET ESSAIS [44]

Point de fusion : Le point de fusion du citrate de

Sildénafil est de 186-190°C.

La Chromatographie sur couche mince : le citrate de

Sildénafil est déterminé en utilisant une plaque recouverte

d’un gel de silice approprié contenant un indicateur de

fluorescence dont l’intensité est optimale à 254 nm. La

phase mobile est composée d’un mélange de 15 volumes

de chloroforme, de 3 volumes de diethylamine et de 2

volumes de méthanol. La révélation se fait à la lumière

ultraviolette à 254 nm.

L’infrarouge : le spectre d’absorption IR du citrate de

Sildénafil est concordant avec celui d’une préparation

similaire standard de travail.

III-5 DOSAGE

III-5-1- Dosage titrimétrique

Dans les formes pharmaceutiques, le citrate de Sildénafil

utilisant un mélange méthanol-eau comme solvant est dosée

soit par la soude 0,1M, soit par l’acide chlorhydrique afin de

déterminer respectivement la teneur en acide citrique et en

sildénafil base. [15].

III-5-2- Méthode spectrale

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Elle utilise le vert de bromocresol (BCG) à 415 nm et la

cyanine chromoxane R (CCR) à 460 nm. La méthode est basée

sur la formation d’un complexe binaire entre le citrate de

Sildénafil et le bromocresol (méthode A) et la cyanine

chromoxane R (méthode B) [17].

III-5-3- Méthodes chromatographiques

III-5-3-1- Méthode d'injection en écoulement FIA

La phase mobile est constituée d’une solution aqueuse de

méthanol (10%, v/v). Le phosphate 0,2 M (pH 8) est utilisé

comme tampon [3].

III-5-3-2- Dosage par chromatographie liquide haute

performance

dans les formes pharmaceutiques

Une phase mobile constituée par un mélange de 50

volumes d’acétonitrile et 50 volumes d’acétate

d’ammonium (0.2 M) préalablement ajusté à pH 7 avec

l’acide ortho phosphorique. La détection se fait dans l’UV à

240 nm [26].

Une phase mobile constituée par un mélange eau -

acétonitrile (55 : 45 v/v) et un étalon interne étant le

phénobarbital sodique, avec comme phase stationnaire en

phase inverse, une colonne C18. La détection se fait à 220

nm [10].

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dans les milieux biologiques

La phase mobile est constituée d’un mélange de 55

volumes d’acétonitrile et 45 volumes de phosphate (30mM)

avec un pH préalablement ajusté à 6 et la phase stationnaire

est une colonne inoxydable C18. La détection se fait à 230 nm.

[28].

dans les aliments et boissons

Une phase mobile constituée par un mélange acétonitrile -

phosphate (pH 3,0 ; 0,05M) (27 : 73 v/v) avec comme phase

stationnaire une colonne de Cosmosil 5 C18-AR. La détection se

fait à 290 nm [28].

III-6 MECANISME D’ACTION [43]

Le citrate de Sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif

de la phosphodiestérase du type 5 (PDE5), spécifique de la GMP

c, dans les corps caverneux ; c’est à cet endroit que la PDE5 est

responsable de la dégradation du GMPc.

Le citrate de Sildénafil accentue de manière importante les

effets relaxants du monoxyde d’azote (NO) sur ce tissu. Quand

la voie NO/GMPc est activée, comme lors d’une stimulation

sexuelle, l’inhibition de la PDE5 par le citrate de sildénafil

entraîne une augmentation des concentrations de GMPc dans

les corps caverneux. Par conséquent, une stimulation sexuelle

est nécessaire pour que le citrate de Sildénafil produise ses

effets pharmacologiques bénéfiques.

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III-7 PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES [43]

Le citrate de Sildénafil est administré par voie orale. Sa

demi-vie est de 3 à 5 heures.

III-7-1 Absorption

Le citrate de Sildénafil est rapidement absorbé. Les

concentrations plasmatiques maximales sont obtenues en 30 à

120 minutes après administration orale chez un sujet à jeun. La

biodisponibilité orale absolue est de 41% en moyenne.

Lorsque le citrate de Sildénafil est pris avec de la nourriture, la

vitesse d’absorption est diminuée, avec un allongement moyen

du Tmax de 60 minutes et une baisse moyenne de la Cmax de

29%.

III-7-2- Répartition et métabolisation

La liaison aux protéines plasmatiques est de 96%. Elle est

indépendante des concentrations médicamenteuses totales. Il

est observé une bonne diffusion du citrate de Sildénafil dans les

tissus (Vd=1051 à l’état d’équilibre).

Chez des volontaires sains recevant du citrate de Sildénafil (100

mg en dose unique), moins de 0,0002% de la dose administrée

(188 ng) se retrouvait dans l’éjaculat obtenu 90 minutes après

l’administration [20].

Le principal métabolite circulant est produit par N-

démethylation du Sildénafil. Le profil de sélectivité de ce

métabolite envers les phosphodiestérase est similaire à celui du

Sildénafil.

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III-7-3- Elimination

Le citrate de sildénafil est éliminé sous forme de

métabolites, principalement dans les fèces (environ 80% de la

dose administrée) et 13% de la dose administrée est éliminée

dans les urines.

III-8 ASPECTS THERAPEUTIQUES [43]

III-8-1- Indications

Elles sont limitées chez l’homme au traitement des

troubles de l’érection, ce qui correspond à l’incapacité d’obtenir

ou de maintenir une érection du pénis suffisante pour une

activité sexuelle satisfaisante.

Une stimulation sexuelle est requise pour que le citrate de

Sildénafil soit efficace.

III-8-2 Posologie et mode d’administration

Les comprimés sont à avaler avec un verre d’eau.

Dose usuelle

la dose usuelle est de 50mg / jour (soit un comprimé par

jour) 1h avant toute activité sexuelle. La dose maximale

est d’une administration par jour.

Ajustements de doses

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Gériatrie (patient >65ans): dose initiale de 25mg,

Maladie hépatique: dose initiale de 25mg,

Insuffisance rénale: si la clairance de la créatinine (ClCr) <

30mL/min, dose initiale de 25mg.

Avec l'utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4:

dose initiale de 25mg.

Afin de minimiser l’éventuelle survenue d’une hypotension

orthostatique, les patients sous traitement alpha bloquant

doivent être stabilisés avant d’initier un traitement par le citrate

de Sildénafil.

III-8-3 Effets indésirables

Leur incidence et leur sévérité augmentent avec les doses.

Les signes correspondent à des :

Atteintes du système nerveux: céphalée, sensations

vertigineuses;

Atteintes oculaires: troubles de la vision, chromatopsie;

Atteintes cardiaques: palpitation;

Atteintes vasculaires: rougeur de la face, hypotension,

épistaxis…;

Atteintes respiratoires: congestion nasale ;

Atteintes gastro-intestinales: dyspepsie, vomissement ;

Atteintes des organes de reproduction : priaprisme.

III-8-4 Contre indications

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Le citrate de Sildénafil est contre indiqué dans les cas

suivants :

Hypersensibilité au Sildénafil,

Administration concomitante avec des donneurs de

monoxyde d’azote ou dérivés nitrés (exemple : dérivés

imidazoles),

Sujet pour lequel l’activité sexuelle est déconseillée,

Patient ayant une perte de la vision d’un œil due à une

neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique

(NOIAN),

Insuffisance hépatique sévère, hypotension, antécédent

récent d’accident vasculaire cérébral ou d’infarctus du

myocarde et en cas de troubles héréditaires dégénératifs

connus de la rétine comme la rétinite pigmentaire.

Enfants.

III-8-5 Interactions médicamenteuses

Effets d'autres médicaments sur le sildénafil :

- Les effets sont plus marqués avec les inhibiteurs du

CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, l'érythromycine, la

cimétidine, ritonavir, saquinavir)

- La consommation de jus de pamplemousse associée à la

prise de citrate de Sildénafil augmente légèrement les

concentrations plasmatiques du Sildénafil.

- Les antiacides (hydroxyde de magnésium/hydroxyde

d'aluminium) en dose unique n'ont pas d'effet sur la

biodisponibilité du Sildénafil.

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ETUDE EXPERIMENTALE

Effets du sildénafil sur d'autres médicaments :

- L'administration concomitante de Sildénafil à des patients

prenant un traitement alpha bloquant (exemple :

prazosine, urapidil) peut entraîner une hypotension

symptomatique.

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CADRE DE L’ETUDE

Notre étude s’est déroulée de Juin 2008 à Décembre 2009.

Elle a été conduite dans les laboratoires de deux structures :

Le laboratoire de Contrôle qualité de l’unité industrielle

CIPHARM sise à Cocody Riviera Atoban, où ont été réalisés

les essais analytiques, Le laboratoire de pharmacie-galénique et de

pharmacologie de l’UFR des Sciences Pharmaceutiques et

Biologiques de l’Université de Cocody où ont été réalisés

les tests galéniques et biogaléniques.

I- ECHANTILLONNAGE

L’étude a porté sur quatre (4) médicaments à base de

citrate de Sildénafil commercialisés dans le circuit officiel durant

la période de nos travaux. Elle a concerné les médicaments

dosés à 50 mg (échantillons A, B, C, D), sous forme de

comprimés.

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Les médicaments ont été choisis après une pré-enquête

effectuée pendant le mois d’Août 2008 auprès des structures

suivantes :

- la Direction de la Pharmacie et du Médicament (DPM)

- les grossistes répartiteurs privés (COPHARMED, DPCI,

LABOREX)

- seize (16) officines de pharmacie privées

Les médicaments ont tous été achetés chez l’un des

grossistes répartiteurs : Pour chaque marque, nous avons

retenu un même lot de fabrication. Nous avons ainsi obtenu un

ensemble de quatre médicaments. La taille de l’échantillon est

de 62 comprimés soit 16 boîtes de 4 comprimés pour les

médicaments A, B, C et 62 boîtes de 1 comprimé pour le

médicament D.

Tableau III : Présentation des échantillons

Désignation

du

médicament

Numéro de lot Date

d’expiration

A 6398303 09/2010B AM 0509 C 02/2012C 1909250 04/2010D 278E8009 10/2011

II- MATERIEL ET METHODES

II-1 MATERIEL

II-1-1- Appareillage

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Les appareils utilisés sont composés de :

Un chromatographe liquide à haute performance

SHIMADZU composé de :

une pompe LC-6A

un système d’injection de 20 microlitres RHEODYNE

un détecteur UV-visible SPD-6A

un intégrateur CR-6A

une colonne en phase inverse LICHROSPHER RP 18-

AB 5µm 250×4,6 mm Cil Cluzeau

une balance SARTORIUS BP 221 S,

un agitateur magnétique BIOBLOCK SCIENTIFIC

un pHmètre HANNA HI 98150,

un dissolutest PHARMATEST Type PTW II (Allemagne),

un delitest PHARMATEST Type PTZ N°6027 (Allemagne),

un duromètre SCHLEUNIGER de type 2E/205 (Suisse),

un friabilisateur ERWEKA TA3-R n°43873 (Allemagne)

II-1-2 Verreries et accessoires

La verrerie classique de laboratoire a été utilisée.

II-1-3 Produit de référence et réactifs

II-1-3-1 Produit de référence

Le produit de référence utilisé pour l’étude est le citrate de

Sildénafil (batch n° ED0581102 ; date de fabrication : 11 /2005 ;

date de péremption : 11/2010, source : Laboratoire National de

Santé Publique).

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II-1-3-2 Réactifs

Les réactifs utilisés sont tous de qualité analytique:

- Acétonitrile pour Chromatographie Liquide (POLYCHIMIE)

- Acétate d’ammonium

- Eau distillée

Préparation de la solution d’acétate d’ammonium (pH 7.0,

0.2)

Peser 15,416 g d’acétate d’ammonium dans une fiole de

100 ml, dissoudre avec une quantité suffisante d’eau et porter

au volume avec le même solvant, homogénéiser. Ajuster le pH à

7.0 avec l’acide phosphorique (H3PO4).

II-2 METHODES

II-2-1 Contrôle des caractères généraux

II-2-1-1 Contrôle de l’étiquetage [32,38]

Il consiste à vérifier si les règles d’étiquetage (notice,

conditionnement primaire et secondaire) des médicaments sont

respectées.

II-2-1-2 Contrôle des caractères organoleptiques [38]

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Il consiste à observer la forme, l’aspect, la couleur, l’odeur

des comprimés.

II-2-2 Contrôle analytique

II-2-2-1 Mise au point de la méthode de dosage par CLHP

Elle porte essentiellement sur le choix de la longueur

d’onde, la phase stationnaire, le débit et la composition de la

phase mobile.

Le but est d’obtenir les conditions adaptées à l’analyse du

citrate de Sildénafil dans les formes pharmaceutiques.

II-2-2-2 Procédure de validation [11]

La validation d’une procédure se définit comme étant le

processus par lequel l’on établit que les caractéristiques de la

méthode correspondent à l’usage pour lequel elle est prévue.

Les critères de validation étudiés sont les suivants :

- la linéarité

- la précision

- l’exactitude

- la sensibilité

La linéarité

Définition

La linéarité est la capacité d’une méthode à fournir à

l’intérieur d’un intervalle des résultats directement

proportionnels à la concentration en substance à analyser dans

l’échantillon.

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L’étude de la linéarité du citrate de Sildénafil a été faite sur une

gamme étalon obtenue par dilution de la solution mère de

référence. Six dilutions comprises entre 4,08 mg/l et 12,04 mg/l

ont été analysées.

Préparation de la gamme étalon

Solution de référence (10 mg/l)

Peser 10 mg de citrate de Sildénafil pur et dissoudre dans

500 µl de soude à 0,1N dans une fiole de 100 ml, compléter

avec l’eau distillée jusqu’au trait de jauge ; diluer ensuite au

1/10e la solution obtenue dans une fiole de 100 ml.

Solutions de référence diluées

Les solutions de référence diluées sont obtenues par

dilution extemporanée de la solution de référence mère.

Analyse des différentes solutions de la gamme

étalon.

Les différentes solutions diluées sont analysées. Chaque

solution est analysée trois fois. A partir des résultats obtenus,

on détermine les différents paramètres :

Coefficient de corrélation r

Coefficient de détermination r2

Equation de la droite de régression y = ax + b.

La précision

La précision ou fidélité comprend la répétabilité et la

reproductibilité. Elle traduit l’étroitesse de l’accord (degré de

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100 × σ x

dispersion) entre une série de mesures provenant de multiples

prises d’un même échantillon homogène dans des conditions

précises.

La répétabilité exprime la fidélité sous des conditions

identiques : même analyse, même équipement, même réactif,

et dans des conditions aussi stables que possible sur un

intervalle de temps court.

Répétabilité des solutions de référence

Les solutions de référence diluées du citrate de Sildénafil

sont analysées à 6 reprises puis les coefficients de variation

sont ensuite calculés.

CV = σ = écart type x = moyenne

Répétabilité sur extrait de médicament à base de citrate

de Sildénafil

Un échantillon de l’une des marques est soumis à la

procédure d’extraction. L’extrait obtenu est analysé, selon les

conditions chromatographiques retenues, à six reprises et le

coefficient de variation (CV) est calculé.

Répétabilité de la procédure d’analyse

Un échantillon de l’une des marques retenues pour l’étude

est soumis à la procédure d’extraction à six reprises. Chaque

extrait est analysé selon les conditions chromatographiques

retenues. Le coefficient de variation (CV) est ensuite calculé sur

l’ensemble des résultats obtenus.

L’exactitude

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Définition

L’exactitude exprime l’étroitesse de l’accord entre une

valeur exacte ou acceptée et la valeur (ou la moyenne des

valeurs) obtenues en appliquant la procédure d’analyse un

certain nombre de fois.

Méthode des ajouts dosés

A une quantité d’échantillon, trois ajouts à différentes

concentrations de solutions de référence (1, 2, et 3 mg/l) sont

effectués. Ces échantillons avec ajout ou sans ajout sont

analysés. Les pourcentages de récupération évaluant

l’exactitude sont calculés.

La limite de détection et limite de quantification

La limite de détection correspond à la plus petite quantité de

substance pouvant être mise en évidence dans un échantillon sans

pouvoir être quantifiée.

La limite de quantification correspond à la plus faible

concentration détectable et intégrable.

II-2-3 Contrôles galéniques et biogaléniques

II-2-3-1 Contrôles galéniques [36]

Les contrôles galéniques comprennent les tests de

régularité de masse ou uniformité de masse, le test de dureté

et le test de friabilité ou perte de masse.

II-2-3-1-1 Test de régularité de masse des comprimés

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Ce test s’est effectué sur vingt unités d’un échantillon. Ces

unités prélevées de manière aléatoire sont pesées

individuellement puis sont déterminés la masse moyenne,

l’écart type et l’intervalle de confiance.

II-2-3-1-2 Test de dureté des comprimés

Le test s’est effectué sur 10 comprimés pour chaque

échantillon. L’appareil est constitué de deux mâchoires se

faisant face, l’une se déplaçant vers l’autre. Le comprimé est

placé entre les mâchoires en tenant compte de sa forme. Au

moment de la rupture l’appareil indique la force exercée en

kilopoids (Kp).

L’appareil utilisé est un duromètre SCHLEUNIGER 2E.

II-2-3-1-3 Test de friabilité des comprimés

Le test est effectué sur 10 comprimés. Les comprimés sont

d’abord dépoussiérés, puis pesés pour avoir la masse initiale

(MI). L’appareil est constitué d’un tambour rotatif constitué d’un

polymère synthétique transparent à surfaces intérieures polies.

A chaque rotation, les comprimés roulent ou glissent et tombent

sur la paroi ou les uns sur les autres. Après traitement les

comprimés sont retirés, dépoussiérés puis pesés à nouveau

pour déterminer la masse finale (MF). L’appareil utilisé est un

friabilisateur ERWEKA TA3-R.

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II-2-3-2 Contrôles biogaléniques

II-2-3-2-1 Test de délitement des comprimés [8,36]

L’appareil utilisé est composé de six tubes verticaux. Dans

chaque tube, est placé un comprimé et un disque cylindrique

plastique. L’ensemble est immergé dans un bêcher contenant

de l’eau distillée et subit des mouvements alternatifs verticaux

à la température de 37° C.

La désagrégation est atteinte lorsqu’il n’y a plus de résidu sur la

grille ou s’il subsiste un résidu constitué seulement par une

masse molle ne comportant pas de noyau palpable ou par des

fragments d’enrobage.

Le test a été effectué sur six comprimés de chaque générique

contrôlé.

II-2-3-2-2 Test de dissolution des comprimés [7]

L’appareil de dissolution utilisé pour notre étude est

l’appareil à palette tournante. Les cuves du dissolutest sont

remplies avec 900 ml d’eau distillée et maintenues à la

température de 37°C. L’agitation se fait à 50 tours par minute.

Six comprimés de chaque échantillon sont placés dans chaque

cuve.

Des prélèvements sont effectués manuellement à l’aide d’une

seringue de 10 ml à des intervalles de 5 ; 10 ; 20 ; 30 ; 45

minutes. Chaque prélèvement est remplacé par le milieu de

dissolution pour maintenir le volume constant.

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Ces prélèvements sont dilués et dosés par chromatographie

liquide haute performance dans les mêmes conditions que le

dosage des échantillons.

Au bout de 30 min, plus de 80 % du principe actif doit être

dissout.

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III-1 CONTROLE DES CARACTERES GENERAUX

III-1-1 Contrôle de l’étiquetage

Tableau IV: Contrôle de l’étiquetage des échantillons

MédicamentsA B C DCP CS CP CS CP CS CP CS

DCI en caractère apparent + + + + + + + +Forme pharmaceutique + + + + + + + +Composition qualitative

+ + + + + + + +et quantitative du PAMode d'administration - + - + - - - -

III- RESULTATS

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Date limite d'utilisation + + + + + + + +Nom et adresse du fabricant + + + + + + + +Numéro du lot de fabrication + + + + + + + +Nombre d'unité de prise

- + - + - + - +ou contenance du récipient

Noti

ce

Voie d'administration + + + -Durée du traitement + + + +Posologie + + + +Indications + + + +Contre-indications + + + +Effets indésirables + + + +Précautions d'emploi + + + +

N.B : CS : Conditionnement Secondaire (-) : Absence de la

mention

CP : Conditionnement Primaire (+) : Présence de

la mention

Les échantillons A, C, D contrairement à l’échantillon B,

présentent sur leur étiquette un filet rouge avec une contre

étiquette rouge portant la mention « RESPECTER LES DOSES

PRESCRITES »(A), NE PAS DEPASSER LA DOSE PRESCRITE (C) et

NE PEUT ETRE OBTENU QUE SUR ORDONNANCE MEDICALE (D)

conformément à l’appartenance du citrate de Sildénafil à la liste

I des substances vénéneuses.

III-1-2 Contrôle des caractères organoleptiques

Tableau V : Caractères organoleptiques des échantillons

Médic. Saveur Aspect Couleur

A Insipide

comprimé pelliculé, en forme de losange

arrondi, il est écrit le nom du fabricant sur une

face et le sigle sur l'autre.

Bleu

B Insipide comprimé pelliculé, en forme de losange Vert

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arrondi, portant une mention sur une face

C Insipidecomprimé enrobé, en forme de triangle arrondi,

portant "50" sur une faceRouge

D Insipidecomprimé allongé, pelliculé, à bouts arrondis

Bleuil est écrit "50" sur une face

Tous les échantillons ne présentent aucun signe de

dégradation apparent. Les comprimés ne présentent pas de

goût particulier.

III-2 CONTROLE ANALYTIQUE

III-2-1 Mise au point de la méthode de dosage par

Chromatographie liquide

III-2-1-1 Conditions opératoires

La mise au point de la méthode de dosage par CLHP a été

guidée par les travaux de Massoud et Coll. [26] qui ont

travaillé sur le développement d’une méthode de

chromatographie liquide pour le citrate de Sildénafil et sa

validation dans l’analyse des médicaments.

Les conditions décrites sont les suivantes :

- Phase mobile : Acétate d’ammonium 0,2M (pH = 7,0)

Acétonitrile

(50 : 50, v / v)

- Phase stationnaire : Colonne LICHROSPHER RP 18-AB

5µm

250×4,6 mm ID

- Détection : 240 nm en UV

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Choix de la longueur d’onde

La longueur d’onde d’analyse est de 240 nm

Choix de la phase stationnaire

Nous avons utilisé une colonne similaire à celle de

Massoud et Coll. [25] de type C18 dont nous disposons au

laboratoire.

Choix de la phase mobile

L’adaptation de la méthode d’analyse pour l’optimisation

de la méthode a conduit à opter pour la composition suivante :

Acétonitrile pour CLHP……………………………………60

volumes

Acétate d’ammonium 0,2M (pH = 7,0)……………………40

volumes

Choix du débit

Le débit est de 1 ml /min

Autres paramètres

Volume d’injection………………………………………………….20

µl

Vitesse de déroulement du papier……………………2,5 mm /

min

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Figure 2 : Chromatogramme de la substance de référence à

10 µg/ml

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Figure 3 : Chromatogramme d’un échantillon A

III-2-1-2 Préparation de la gamme étalon et des échantillons

Traitement de l’échantillon

Dissoudre un comprimé dosé à 50 mg de citrate de

Sildénafil dans 50 ml de solution de soude à 0,1N dans une fiole

jaugée de 500 ml, compléter jusqu’au trait de jauge avec de

l’eau distillée homogénéiser. Filtrer et diluer ensuite le filtrat au

1/10e dans une fiole de 100 ml. La solution échantillon est

dosée à 10 mg/l de citrate de Sildénafil.

Solution de référence (10 mg/l)

Peser 10 mg de citrate de Sildénafil pur et dissoudre dans

500 µl de soude à 0,1N dans une fiole de 100 ml, compléter

avec l’eau distillée jusqu’au trait de jauge. Diluer ensuite au

1/10e la solution obtenue dans une fiole de 100 ml.

III-2-2 Validation de la méthode de dosage

III-2-2-1 Linéarité de la méthode

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Le citrate de Sildénafil de référence à été utilisé pour la

linéarité. Ce domaine de linéarité est compris entre 0, 01204

mg/ml et 0, 00408 mg/ml.

Tableau VI: Etalonnage de la méthode de dosage

Concentration (mg/ml) Surface

0,00408 309386

0,00506 369408

0,00602 451326

0,00701 520311

0,00908 679671

0,01204 899717

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0 0 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.010

100000

200000

300000

400000

500000

600000

700000

800000

900000

1000000

f(x) = 74862697.26x - 1831.19R² = 1

Concentration (mg/ml)

Surface

Figure 4: Droite d’étalonnage du citrate de

Sildénafil

Les caractéristiques de la courbe de régression sont les

suivantes :

Coefficient de corrélation : r = 0,99915

Coefficient de détermination : r² = 0,99823

Equation de la droite de régression :

Y = 74394787,67925 X + 359,1317

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X = concentration en mg/ml

Y = surface des pics chromatographique

Les coefficients de corrélation et de détermination sont proches

de 1.

III-2-2-2 Précision de la méthode

III-2-2-2-1 Répétabilité de l’analyse chromatographique

Tableau VII : Répétabilité des solutions de référence de la

gamme étalon

Concentration (mg/ml) 0,00908 0,01001 0,01106

Surfaces

675963 736414 800217673744 759870 810352678004 736664 821269686343 741928 816163691980 729132 816346684026 737194 829997

Moyenne 681676,67 740200,33 815724Ecartype 6957,60 9559,18 9168,52Coefficient de variation 1,02% 1,42% 1,23%

Tableau VIII : Répétabilité d’un échantillon du générique A

Echantillon

Marque A

(0,01mg/ml)

Concentrations

0,00955

0,009310,009560,009260,009330,00918

Moyenne 0,00936Ecartype 0,00015Coefficient de variation 1,64%

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III-2-2-2-2 Répétabilité de la procédure

Tableau IX : Répétabilité de l’ensemble de la procédure de dosage

du générique A

ESSAIS Concentration (mg/ml)Essai 1 0,00946Essai 2 0,00926Essai 3 0,00960Essai 4 0,00944Essai 5 0,00940Essai 6 0,00912Moyenne 0,00938Ecartype 0,00017Coefficient de variation 1,78%

La répétabilité des solutions de référence a donné des

coefficients de variation inférieurs à 2 %. Celle d’un échantillon

et de l’ensemble de la procédure ont donné des coefficients de

variation respectivement inférieurs à 2 % et à 5 %.

III-2-2-3 Exactitude de la méthode

Tableau X : Exactitude de la méthode

Quantité

Quantité Pourcentage dePourcentage

Surfaces moyen de

ajoutée (mg/ml) Récupérée(mg/ml)

Récupération(%)

Récupération(%)

Q1 0,00102 739251 0,00099 97,0698,04

Q1 0,00102 750733 0,00101 99,02

Q2 0,00203 814543 0,00199 98,0398,52

Q2 0,00203 821296 0,00201 99,01

Q3 0,00304 906500 0,00304 10099,835

Q3 0,00304 904762 0,00303 99,67

Les pourcentages de récupération exprimant l’exactitude

de la méthode sont compris entre 90 % et 110 %.

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III- 2-2-4 Sensibilité de la méthode

La limite de détection a été déterminée en réalisant des

dilutions successives de la solution mère de référence (mg/ml).

Tableau XI : Limite de détection du citrate de Sildénafil

La limite de détection est 0,00013 mg/ml, et la limite de

quantification est de 0,0004 mg/ml.

III-2-3 Dosage quantitatif des échantillons

Tableau XII : Teneur en citrate de Sildénafil des médicaments

analysés

Echantillons (n=30) A B C D

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Concentration

(mg/ml) Surface0,008 5941040,0008 270250,0004 13510

0,00013 ----

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Essai 1 48,21 46,86 47,93 46,99

Essai 2 49,21 47,55 47,25 47,47

Essai 3 49,12 47,04 46,36 47,45

Essai 4 49,38 48,05 47,88 46,84

Essai 5 48,64 47,75 46,04 46,40

Essai 6 49,36 46,51 45,16 47,21

Essai 7 47,19 48,76 47,92 47,25

Essai 8 49,61 47,81 48,87 46,34

Essai 9 49,24 46,39 49,57 46,29

Essai 10 49,00 47,54 48,09 47,04

Essai 11 49,06 48,24 48,63 46,55

Essai 12 48,86 47,93 48,72 48,35

Essai 13 48,95 48,83 49,49 46,58

Essai 14 49,04 48,40 48,84 47,53

Essai 15 48,92 47,43 47,77 46,74

Essai 16 48,97 48,61 46,45 47,00

Essai 17 49,11 47,92 46,57 47,47

Essai 18 48,86 46,99 46,36 47,20

Essai 19 49,00 47,23 48,75 46,43

Essai 20 49,05 48,15 48,84 47,41

Essai 21 48,86 47,88 47,25 47,21

Essai 22 49,02 47,53 48,84 46,40

Essai 23 48,93 47,20 47,16 47,02

Essai 24 48,96 46,36 47,88 47,15

Essai 25 49,07 47,95 49,25 47,03

Essai 26 48,72 48,33 47,81 46,63

Essai 27 47,98 47,33 46,57 46,49

Essai 28 49,31 48,12 48,29 46,79

Essai 29 49,72 47,89 48,31 47,29

Essai 30 49,02 48,39 47,88 48,68

Moyenne 48,95 47,70 47,82 47,04

Ecart type 0,47 0,67 1,11 0,55

Quantité de citrate de Sildénafil déclarée 50 mg

Intervalle de conformité à 5 % [47,5 - 52,5]

Pour l’intervalle de conformité de ± 5%, seuls les

comprimés D ont une teneur moyenne en citrate de Sildénafil

non conforme. [36]

III-3 CONTROLES GALENIQUES ET BIOGALENIQUES

III-3-1 Contrôles galéniques

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III-3-1-1 Régularité de masse des échantillons

Tableau XIII : Régularité de masse des échantillons

Echantillon A B C D1 259,3 253,8 286,7 245,52 266,5 251,5 289,1 246,43 261,0 272,8 288,6 261,64 262,5 264,4 295,4 251,75 269,4 264,6 293,0 248,86 264,6 259,2 283,5 257,57 259,7 265,0 281,7 259,58 266,1 265,1 286,1 255,19 263,2 256,1 292,5 259,410 267,6 273,0 288,0 266,611 263,3 263,1 298,0 255,612 269,4 272,5 283,1 256,213 264,2 249,3 283,4 251,714 265,6 254,8 286,5 247,515 267,5 257,8 292,2 253,916 264,1 254,6 283,1 257,317 262,7 256,3 293,2 263,718 258,4 260,5 285,2 250,419 268,3 271,3 283,9 248,020 265,2 259,6 296,1 252,2

Moyenne (mg) 264,4 261,3 288,5 254,4

Ecart type (mg) 3,2 8,6 5,0 6,8

Ecarts limites [251,2 -

277,6]

[248,2 -

274,4]

[274,1 -

302,9]

[241,7 -

267,1]Acceptables (mg)

Les masses moyennes étant supérieures à 250 mg, les

écarts de masse considérés sont donc de ± 5% [36]. Pour

chaque spécialité, tous les comprimés analysés ont une masse

comprise dans l’écart limite acceptable : les échantillons ont

tous une régularité de masse conforme.

III-3-1-2 Dureté des comprimés

Tableau XIV : Résistance à la rupture des comprimés

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Echantillons A B C D1 9,2 9,5 4,2 3,42 7,9 19,2 9,2 4,83 9,8 8,5 10 104 8,3 14,9 6,1 5,45 8,7 14,1 6,9 5,26 9 13,9 5,5 3,27 7,9 12,4 6,7 68 9,3 13 8 6,69 8,6 11,7 7,3 7,610 8 18,4 8,4 6Moyenne

(Kp) 8,67 13,56 7,23 5,82Norme > 4 Kp

Tous les comprimés ont une résistance à la rupture

supérieure à 4 Kp, donc conforme à la norme.

III-3-1-3 Friabilité des médicaments

Tableau XV : Taux de friabilité de médicaments (en %)

Echantillons A B C DMasse initiale

(g)2,9975 2,726 3,166 2,643

Masse finale

(g)2,9974 2,7257 3,157 2,632

Pourcentages(

%)0,01 0,03 0,9 1,1

Norme ≤ 1%

Des quatre échantillons soumis à notre étude, les lots A, B,

C ont un taux de friabilité inferieur à 1%, donc conforme à la

norme. Cependant, le pourcentage de friabilité du lot D n’est

pas conforme à la norme car étant supérieur à 1 %.

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III-3-2 Contrôles biogaléniques

III-3-2-1 Délitement des comprimés

Tableau XVI : Temps de délitement des échantillons

Temps

(min)

T1 T2 T3 T4 T5 T6

Temps

moyen NormeEchantillons

A 33 s 34 s

1 min

6 s

1 min

9 s

1 min

15 s

1 min

5 s 57 s Comprimés

B

1 min

24 s

1 min

8 s

1 min

34 s

2 min

5 s

2 min

9 s

1 min

31 s

1 min

39s enrobés

C 24 s 31 s 34 s

1 min

9 s

1 min

10 s 37 s 44 s < 60min.

D 16 s 24 s 28 s 32 s 32 s 30 s 27 s

Tous les échantillons analysés ont un temps moyen de

délitement inférieur à 2 minutes, donc conforme aux normes.

III-3-2-2 Dissolution des comprimés

Tableau XVII : Dissolution des comprimés

Mar

queA B C D

Temps

Quantité

moyenne

dissoute

(mg)%

Quantit

é

moyenn

e

dissout

e (mg)

%

Quantit

é

moyenn

e

dissout

e (mg)

%

Quantit

é

moyenn

e

dissout

e (mg)

%

5 minutes 24,65 49,3 23,14 46,28 32,96 65,91 36,91 73,8110

minutes 42,98

85,9

5 42,97 85,93 36,12 72,23 39,27 78,5320

minutes 44,84

89,6

8 45,07 90,13 40,7 81,4 43,12 86,2430

minutes 48,2

96,3

9 48,28 96,55 45,49 90,98 43,64 87,2745 36,84 73,6 42,45 84,89 43,04 86,08 42,39 84,77

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minutes 8

5 10 20 30 450

20

40

60

80

100

120

Echantillon A

Echantillon B

Echantillon C

Echantillon D

Temps en minute

Pourcentage (%)

Figure 5: Cinétique de dissolution des comprimés des marques

A, B, C et D

Tous les comprimés ont un temps de dissolution conforme,

avec plus de 80% de principe actif dissout au bout de 30

minutes.

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IV-1 CARACTERES GENERAUX

IV-1-1 Contrôle de l’étiquetage

IV- DISCUSSION

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Le contrôle de l’étiquetage des échantillons a permis de

constater plusieurs insuffisances :

Le mode d’administration n’est mentionné ni sur les

conditionnements primaires ni sur les conditionnements

secondaires des échantillons C et D. Ce même constat sur

l’absence des informations relatives au mode

d’administration a été fait lors de l’étude réalisée par

Koué [24] qui a travaillé sur le contrôle de qualité des

médicaments à base de Ciprofloxacine. Son étude a révélé

que le mode d’administration de 3 des 8 produits analysés

était inconnu.

Le nombre d’unité de prise n’est pas mentionné sur les

conditionnements primaires de tous les échantillons. Mais

cette absence est compensée par l’inscription sur les

conditionnements secondaires de chaque marque.

Les échantillons B ne portent aucune inscription montrant

l’appartenance du citrate de Sildénafil à la liste I des

substances vénéneuses.

Il n’est pas mentionné sur la notice des échantillons D, la

voie utilisée pour l’administration des comprimés.

Ces insuffisances pourraient engendrer une mauvaise

utilisation du médicament par le patient étant donné le manque

d’informations relatives au mode et à la voie d’administration.

L’inscription à une liste n’est pas mentionnée et ces

insuffisances d’étiquetage constituent un risque pouvant

entrainer des confusions lors de l’utilisation des médicaments

[16].

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IV-1-2 Contrôle des caractères organoleptiques

L’étude des caractères organoleptiques n’a révélé aucun

signe apparent de dégradation. Tous les médicaments étaient

conformes.

Au total, au niveau des caractères généraux le

contrôle a montré qu’un (1) médicament sur quatre (4)

médicaments analysés est conforme aux normes.

Les trois autres médicaments (échantillons B, C, D)

du fait des insuffisances relevées au cours du contrôle

de l’étiquetage ne sont pas conformes aux normes.

IV-2- CONTROLE ANALYTIQUE

IV-2-1 Validation de la méthode

IV-2-1-1 Linéarité de la méthode

Les coefficients de détermination (r2 = 0,99823) et de

corrélation (r= 0,99915) sont proche de 1. Les valeurs de ces

paramètres attestent d’une bonne linéarité avec un domaine

de linéarité qui s’étend de 4,08 µg/ml à 12,04 µg/ml.

IV-2-1-2 Précision de la méthode

La répétabilité de la solution de référence donne des

coefficients de variation de 1,02% ; 1,42% et 1,23%,

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satisfaisants car la norme exige un cœfficient de variation

inférieur à 2% [44].

La répétabilité d’un échantillon A donne un coefficient de

variation de 1,64% conforme aux normes car inferieur à 2%

[44].

La répétabilité de la procédure pour six prélèvements

respectifs d’un même comprimé A donne un coefficient de

variation de 1,78% conforme aux normes car inferieur à 5%

[44]. Ces résultats sont proches de celui obtenu par

Daraghmed et coll. qui rapportent un cœfficient de variation

de 1,42 % conforme aux normes [15].

IV-2-1-3 Exactitude de la méthode

Les pourcentages de récupération de la méthode (98,04%,

98,52% et 99,83%) sont conformes à la norme car compris

entre 90 et 100%.Nos résultats sont similaires à ceux de Bulent

et coll. qui ont rapporté des valeurs de 98,3% ; 98,4% et

99,1% [10].

IV-2-1-4 Limite de détection de la méthode

La limite de détection est de 0,00013 mg/ml (soit 0,13

mg/l) dans notre étude. Cette valeur est largement supérieure à

celle de Bulent et coll. qui ont obtenu une limite de détection

de 0,015 mg/l [10].

Cependant elle reste inferieur à celle de Altiokka et coll.

qui ont obtenu une limite de détection de 0,2 mg/l [3].

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Les résultats des critères de validation justifient

l’application de cette méthode au dosage quantitatif des

médicaments à base de citrate de Sildénafil.

IV-2-2 Dosage quantitatif des échantillons

Toutes les formulations de citrate de Sildénafil ont été

analysées par chromatographie liquide.

Toutes les spécialités analysées contiennent du citrate de

Sildénafil avec une teneur moyenne comprise dans l’intervalle

de conformité sauf la marque D dont la concentration moyenne

est inferieure a la limite exigée de 50 mg ± 5%.

Le sous-dosage en principe actif (marque D) peut être cause

d’échecs thérapeutiques et peut donc entraîner une

aggravation des dysfonctionnements, augmentant ainsi le coût

des traitements.

Nos résultats diffèrent de ceux de Trefi (2007) qui a analysé

certains génériques de citrate de Sildénafil identiques à ceux de

notre étude. Il a trouvé une quantité de 50,6 mg pour la

formulation A et 53 mg pour la formulation B alors que nous

avons trouvé des quantités respectives de 48,95 mg et 47,70

mg pour les mêmes formulations [42].

Nos résultats en teneur de citrate de Sildénafil sont en accord

avec ceux rapportés par Altiokka et al. (2001) qui ont dosé le

principe actif dans les comprimés de la marque A et ont trouvé

une valeur 47,7 mg [3].

IV-3- CONTROLES GALENIQUES ET BIOGALENIQUES

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IV-3-1- Contrôles galéniques

IV-3-1-1- Régularité de masse des comprimés

Les comprimés de chaque spécialité ont une masse

individuelle qui appartient respectivement à leur intervalle de

conformité (tableau XII).

La régularité de masse des comprimés est donc conforme

à la norme. Cette conformité rassure sur la qualité de

compression des comprimés. En effet, au cours de la

compression, ces comprimés ont bénéficié d’un remplissage

satisfaisant de la trémie d’alimentation dû à une meilleure

fluidité des grains.

On se trouve ainsi à l’abri des variations importantes de

poids qui pourraient entraîner des variations de dosage (sous

ou surdosage) responsables d’échec thérapeutique, de

phénomènes de résistance ou d’apparition d’effets secondaires.

IV-3-1-2 Dureté des comprimés

Résistance à la rupture des comprimés

Tous les comprimés ont une dureté moyenne supérieure à

4 Kp. Ils sont donc conformes à la norme (tableau XIII).

Bien qu’étant conformes à la norme, les comprimés de

l’échantillon D présentent une dureté très faible. Cela pourrait

accélérer le délitement et la dissolution du comprimé malgré la

présence de l’enrobage dont l’effet recherché est une meilleure

protection du comprimé.

Mesure de la friabilité des comprimés

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L’étude de la friabilité des comprimés montre que seuls les

comprimés de l’échantillon D ont un pourcentage de friabilité

supérieur à 1 % donc non conforme à la norme (tableau XV).

La perte à l’effritement doit être inférieure ou égale à 1%

pour garantir les opérations de conditionnements et de

manipulations.

Les différences du pourcentage de friabilité observées

pourraient être dues à la qualité du diluant utilisé dans la

formulation, à la proportion de liant c’est à dire à la

concentration en solution liante qui conditionne les attractions

interparticulaires pour maintenir l’unité stable et à la

densification particulaire (réarrangement dans la structure de

l’unité galénique) [23, 26, 35].

Au plan galénique, l’étude a montré que trois (3)

médicaments sur quatre (4) analysés sont conformes aux

exigences.

Un seul médicament (échantillon D) n’est pas conforme à

la norme car il présente un pourcentage de friabilité supérieur à

1 % et une dureté limite. De ce fait, ces comprimés risquent de

se dégrader au cours du transport. Ceci pourrait entraîner à

long terme, un sous dosage du médicament responsable de

l’apparition des phénomènes d’échec thérapeutique. Aussi,

l’administration de médicaments sous dosés a pour

conséquence l’échec thérapeutique causant l’augmentation de

la morbidité et de la mortalité.

IV-3-2 Contrôles biogaléniques

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IV-3-2-1 Délitement des comprimés

Les comprimés analysés ont un temps moyen de

délitement inférieur à la norme de 60 minutes pour les

comprimés enrobés (tableau XV).

Il est important de noter que les comprimés de

l’échantillon D ont un temps moyen de délitement très court

conformément à leur dureté limite aux exigences.

Les différences de temps de délitement observées

pourraient s’expliquer par la composition des excipients

notamment les délitants (présence de dérivés de la cellulose

dans certaines formulations) qui agissent par solubilisation et

facilitent la désintégration des comprimes du comprimé au

contact des liquides du tractus gastro-intestinal [23, 26, 35].

IV-3-2-2 Dissolution des comprimés

Conformément aux normes de la pharmacopée

européenne (4ème édition), le test de la dissolution des

comprimés a montré qu’au bout des 30 minutes, tous les

comprimés ont un pourcentage de dissolution dépassant les

80% (tableau XVII, figure 5).

En effet, une dissolution supérieure à 80 % au bout de 30

minutes suppose une très bonne biodisponibilité.

Par ailleurs, les comprimés A et B présentent des courbes

de dissolution différentes de celles des comprimés C et D.

Une telle différence pourrait s’expliquer par le fait que les

comprimés des marques A et B libèrent moins de 50 % de leur

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principe actif au bout de 5 minutes. Ceci pourrait être dû à la

nature et à la qualité des excipients utilisés dans la formulation

de ces comprimés.

Ainsi, l’étude biogalénique montre que tous les

médicaments analysés sont conformes aux exigences.

Au total, au plan galénique et biogalénique, le

contrôle a montré que trois (3) médicaments sur quatre

(4) analysés sont conformes aux exigences.

Le médicament (marque D), du fait de sa dureté

limite et des insuffisances relevées au cours des tests de

friabilité, n’est pas conforme aux normes.

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RECOMMANDATIONS

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Assurer la qualité des médicaments exige un véritable

engagement des pouvoirs publics. La bonne qualité du produit

pharmaceutique dépend de la mise en place d’un cadre

institutionnel et réglementaire adapté et de la capacité de les faire

appliquer.

Au terme de notre étude, nous pouvons formuler les

recommandations suivantes :

AU MINISTERE DE LA SANTE ET DE L’HYGIENE PUBLIQUE

– Sensibiliser la population sur la qualité des génériques et leur

accessibilité.

AUX STRUCTURES DE REGLEMENTATION ET DE CONTROLE

PHARMACEUTIQUE

– Doter les structures de réglementation et de contrôle de

moyens suffisants pour assurer le contrôle systématique de

tous les médicaments commercialisés en Côte d’Ivoire, afin de

poursuivre les efforts pour l’application des contrôles post

commercialisation,

– Prendre des mesures réglementaires adéquates en cas de non-

conformité des résultats des contrôles effectués.

A LA POPULATION

Se procurer les médicaments uniquement dans les circuits

officiels notamment les officines de pharmacie, les dépôts

pharmaceutiques et les formations sanitaires publiques.

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CONCLUSION

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L’étude réalisée a permis de contribuer au contrôle des

médicaments à base de citrate de Sildénafil commercialisés en

Côte d’Ivoire. Ce contrôle a porté sur l’étude des caractères

généraux, l’étude analytique, l’étude galénique et biogalénique.

L’étude des caractères généraux a montré que sur les

quatre produits testés, un seul (marque A) est conforme aux

normes européennes.

Au niveau analytique, les paramètres de validation

déterminés ont montré que la méthode peut être appliquée au

dosage quantitatif du citrate de Sildénafil dans les

médicaments. Ainsi, le dosage de ces échantillons a révélé que

trois (3) médicaments (marque A, B et C) sur quatre (4) restent

conformes aux normes européennes.

Par ailleurs, les contrôles galéniques attestent qu’un (1)

produit (échantillon D) sur les quatre (4) testés n’est pas

conforme aux exigences. Quant aux études biogaléniques, elles

ont révélé que tous les échantillons analysés sont conforment

aux exigences de la Pharmacopée Européenne.

Au total, les médicaments à base de citrate de Sildénafil

vendus en Côte d’Ivoire et analysés au cours de notre étude

contiennent tous le principe actif.

Cependant il demeure des infractions qu’il importe de

relever telles que l’étiquetage inadéquat, la teneur en citrate de

Sildénafil et la friabilité non satisfaisante de certains des

médicaments analysés qui pourrait avoir des conséquences sur

la qualité de ces produits. De ce fait, toutes les mesures

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réglementaires doivent être mises en œuvre pour garantir la

santé des populations.

REFERENCES

BIBLIOGRAPHIQUES

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