l’ingénierie au service des biotechnologies

A3P Maroc – L’ingénierie au service des Biotechnologies

Marrakech, le 19 Juin 2014

L’ingénierie au service des Biotechnologies



Sommaire

• Introduction et perspectives

• Biotechnologie et Ingénierie

• Fonctions de production en Biotechnologie

• Fonctions « support » en Biotechnologie

• Conditions de développement de la filière

• Approche pragmatique des projets industriels

• Conclusions



1. Introduction et perspectives




A. Introduction

Depuis bien longtemps, SANTE se conjugue avec BIOTECHNOLOGIES.

Notre histoire récente a notamment vu l’essor des VACCINS :

• 1881 : Pasteur vaccine un troupeau de moutons contre le charbon

• 1885 : Pasteur vaccine un enfant contre la rage

• 1923 : Diphtérie (Ramon)

• 1927 : Tétanos (Ramon)

• 1937 : Fièvre Jaune (Theleir) et Grippe (Stalk)

• 1954 : Poliomyélite (Stalk)

• 1963 : Rougeole

• 1974 : Varicelle

• 1981 : Hépatite B

• 1985 : Méningite bactérienne (HIB)

• 2006 : Papillomavirus




Pour information, le marché des vaccins d’aujourd’hui en quelques chiffres :

• Croissance annuelle : 11,5% / an

• Chiffre d’Affaire mondial : 52 Milliards en 2016

• Acteurs du Marché (80%) : GSK, Sanofi, Merck, Pfizer & Novartis

• Des nouveaux acteurs : Chine, Inde, Corée du Sud, …

• Développement en cours (60%) : Lute contre les cancers



B. Perspectives

Les perspectives des Biomédicaments sont

gigantesques et ne peuvent pas être ignorées.

On distingue 3 grandes filières d’avenir :

- L’industrie de la cellule (culture cellulaire,

thérapie cellulaire & médecine

régénératrice),

- Les nanobiotechnologies (délivrances de

biomédicaments personnalisés à actions

ciblées)

- Les immuno-vaccins (thérapies anti-

cancer)




2. Biotechnologie et ingénierie




Une société d’ingénierie comme ERAS a vocation à accompagner et à conseiller

ses clients sur l’industrialisation de leurs projets.

A noter que la variabilité des applications biotechnologiques est de plus en plus

grande :

- Culture « BACTERIENNE » ou « EUCARYOTE »

- Equipements « INOX » ou « JETABLES »

- Cellules « ADHERENTES » ou « EN SUSPENSION »

- Types de MILIEUX à utiliser (synthétique ou sérum)

- Environnement physico-chimique (O2 / CO2, T°C, pH, Osmolarité, …)

- Mode opératoire de CROISSANCE et de REPIQUAGE

- Mode opératoire de PURIFICATION

- Types de TAMPONS à utiliser

- Mode opératoire d’INACTIVATION

- Niveau de confinement requis « BSL 2 » ou « BSL 3 »




Sur tous ces sujets, le rôle d’une société d’ingénierie est de :

- Proposer ses conseils et le benchmark associé,

- Prévoir toutes les mesures de sécurité liées aux productions envisagées,

- Satisfaire aux référentiels réglementaires visés,

- Répondre aux spécifications du procédé de fabrication,

- Aider le maître d’ouvrage dans son processus de formation et de démarrage

de ses installations.

En revanche, une société d’ingénierie n’est pas un « bailleur de licence ».



3. Fonctions de production en Biotechnologie




A. Banque de cellules et Amplification

Depuis des cellules de lignée pure (congelées ou lyophilisées), il s’agit de réaliser

les premières multiplications (bactéries ou eucaryotes) dans des conditions

idoines (milieu nutritif et environnement physico-chimique).

Ces premières opérations « ouvertes » d’USP (Upstream) sont souvent réalisées

en Classe C dans des conditions de sécurité biologique augmentées.




B. Préparation des milieux nutritifs

En préalable de la culture cellulaire, il convient de « préparer » le milieu nutritif.

Celui-ci est généralement constitué d’une base synthétique avec ou sans sérum

d’origine naturelle.

Cette préparation requière : pesées, formulations et filtrations stérilisantes.

En fonction du risque de contamination, elle est réalisée en Classe D ou en classe

C dans des conditions GMP conventionnelles.




C. Culture cellulaire

Les conditions des cultures cellulaires sont innombrables :

- Environnement physico-chimique,

- Milieux nutritifs délivrés en batch ou en continu (perfusion),

- Trypsination, repiquage ou transformation des cellules eucaryotes,

- Cellules adhérentes (fibres creuses ou micro-supports) ou en suspension,

- Etc.




Ce scaling-up est réalisé en enceintes closes, souvent en classe D, avec des

niveaux de sécurité biologique augmentés.

Dans le cas des « VACCINS VIRAUX », l’infection virale est réalisée à cette étape

de culture cellulaire.

N.B. : La culture sur œuf « IN VIVO » se rapproche de cette étape.




D. Récolte et séparation

A la fin de la culture, la fraction intéressante est obtenue par une ou plusieurs

techniques séparatives (centrifugation et/ou filtration profonde, …). Le produit noble

est alors stocké en attente des opérations de purification (DSP = Downstream).

L’étape de récolte est réalisée généralement en Classe D dans des conditions de

sécurité biologique augmentées.




E. Préparation des tampons

En préalable à la purification, des solutions tamponnées d’éluant ou de rinçage

sont préparées.

Ces préparations requièrent : pesées, formulations et filtrations stérilisantes.

Elles sont réalisées en classe D ou en classe C dans des conditions GMP

conventionnelles.




F. Purification

L’étape de purification est absolument spécifique à la molécule ou au groupe de

molécules recherché.

Diverses techniques existent et sont utilisées une ou plusieurs fois : précipitation,

chromatographie liquide, ultra-filtration, dia-filtration, ultracentrifugation, …

Sachant qu’il est difficile de travailler strictement en « système clos », ces

opérations sont généralement réalisées en classe C dans des conditions de

sécurité biologique augmentées.




G. Inactivation

L’étape d’inactivation consiste à retirer l’aspect VIRULENT au produit issu de la

purification.

L’inactivation peut être réalisée par exemple par traitement thermique, par

traitement chimique (pH) ou par nanofiltration.

Selon le mode opératoire, ces opérations sont réalisées soit en classe D, soit en

classe C, dans des conditions de sécurité biologique augmentées.




H. Conditionnement primaire

Souvent réalisé en condition aseptique, le conditionnement primaire est opéré

afin de conserver le produit biotechnologique en petites quantités.

Selon les cas, le produit peut être lyophilisé, mis au froid (+4°C) ou congelé.

En cas de répartition aseptique, la classe pharmaceutique est A dans B (rabs) ou

A dans C/D (isotechnie) selon des conditions GMP conventionnelles.



4. Fonctions « support » en Biotechnologie




Attention à ne pas sous-estimer les fonctions « support » qui pèsent un poids

important sur l’investissement (CAPEX) et les coûts de fonctionnement d’une unité

biotechnologique (OPEX).




A. Lavage et stérilisation

Les fonctions que l’on retrouve très fréquemment sont :

- Autoclave de décontamination (en sortie des zones sensibles),

- Evier et paillasse (nettoyage manuel)

- Machine à laver,

- Stockage des matériels propres,

- Stations CIP/SIP pour les cuves mobiles,

- Autoclave de stérilisation.




B. IPC & Laboratoire de Contrôles

Les contrôles qualité interviennent à tous les moments du cycle et permettent de

s’assurer que le lot en cours de production respecte les spécifications définies.

Ces contrôles représentent souvent plus des trois quarts du temps de

fabrication.




C. Second Œuvre et HVAC Pharma

Dans les cas les plus extrêmes (BSL 3), les contraintes de second-oeuvre et

d’HVAC peuvent s’avérer coûteuses et énergivores :

- Principe des enveloppes de confinement 1, 2 et 3,

- Tout air extrait,

- Pression négative (anti GMP),

- Filtrations terminales et en reprise,

- Changement des filtres avec systèmes sécuritifs,

- Filtration des rejets gazeux,

- Extracteurs sur secourus, …




D. Utilités propres

Les utilités propres nécessaires à une unité biotechnologique sont équivalentes

à celles d’une unité pharmaceutique classique :

- Eau (Hautement) purifiée,

- E.P.P.I,

- Vapeur pure,

- Air comprimé process,

- Gaz purs, …




E. Traitement des eaux contaminées

Potentiellement virulentes, les eaux usées biologiques doivent absolument être

collectées dans des conditions de sécurité et être traitées chimiquement ou

thermiquement.

Après traitement et après contrôle, les eaux décontaminées peuvent alors être

dirigées vers le réseau de rejet public.



5. Conditions de développement de la filière



5. Conditions de développement de la filière

Les unités Biotechnologiques sont très coûteuses à construire et à valider :

- CAPEX > 300 M€ (prix en E.U pour une unité de production de vaccins avec

production du principe actif, formulation, conditionnement aseptique,

lyophilisation et packaging secondaire),

- Durée de construction et de validation > 4 ans.

Ces investissements ne peuvent donc s’imaginer que dans un environnement

tout à fait favorable basé sur :



6. Approche pragmatique des projets industriels




Dans ce chapitre, l’idée est de décrire les premiers pas « d’ingénierie » d’un

projet initié dans un environnement favorable et sur la base d’un business plan

rationnel.

A. Compétences requises

Numéro 1 = Maîtrise Biotechnologique (formation)

Numéro 2 = Connaissance forte des procédés liquides

Numéro 3 = Maîtrise des principes NEP /SEP

Numéro 4 = Compétences HVAC et Second-Œuvre Pharma (BSL 2 & BSL 3)

Numéro 5 = Maîtrise des procédures Qualité et des méthodes d’analyse

Dans ce cadre, une société d’ingénierie est le partenaire incontournable de

l’industriel pour faire de son projet un succès.




B. Une étape d’ingénierie cruciale d’un projet : la Faisabilité

Les études de faisabilité ont pour but de donner le cadre du projet, depuis l’étude

capacitaire jusqu’au premier design conduisant à une pré-implantation et à

l’établissement d’un budget et d’un planning.

Ce sont les premiers dirhams investis mais ils donnent les premières

orientations stratégiques du projet.

Le pragmatisme, la compétence multi-disciplinaire et le benchmark doivent donc

être au cœur de la réalisation de ces études.

L’étude de faisabilité permet également de mettre en évidence les faiblesses du

projet et de pouvoir ainsi échafauder des réponses appropriées.





• Esprit & Méthodologie

Le procédé doit être au cœur des préoccupations du projet industriel :







Besoins Industriels

Utilités Propres

Typologie du produit

Quantité à produire

Qualité attendue

Référentiel réglementaire







Besoins Industriels

Utilités Propres



Qualité attendue


Process de Production

Utilités Propres

Besoins Industriels

Définition du process et de ses ruptures

Choix des technologies

Stockages avancés

NEP / SEP (équipements et locaux)

Conditions environnementales







Besoins Industriels

Utilités Propres



Qualité attendue



Utilités Propres

Besoins Industriels

Fonctions « Support »


Utilités Propres

Fonctions

« Support »

Besoins Industriels

Locaux sociaux (personnels et encadrants)

Labo CQ (physico-chimie et µbio)

Activités R&D

Vestiaires / sas / bureaux de production & Q

Gestion des matériels sales / propres

Maintenance

Logistique

Stockages (échantillons, rapports de lot, stabilités, …)

Buanderie









Utilités Propres « Boîte Blanche »

Fonctions

« Support »

Besoins Industriels










Fonctions

« Support »

Utilités « Propres »

HVAC, ACP, EPU, VAP, EPPI

Besoins Industriels










Fonctions

« Support »


Utilités « Grises »

Eau

Chaud / Froid (ségrégation process / HVAC)

Electricité : Normal / Secouru / Ondulé

Traitement des eaux usées et biocontaminées

Besoins Industriels










Fonctions

« Support »


Utilités « Grises »

« Boîte Grise »

Besoins Industriels





• Process Flow Chart

Objectif : Déterminer les étapes principales du procédé

P-29

P-31

Culture Cellulaire Stade A

Culture Cellulaire Stade B

Culture Cellulaire Stade C

Culture Cellulaire Stade D Culture virale Stade E

RécolteChromatographieDiafiltration

Addition xxxxxxx

Ultracentrifugation UltrafiltrationRemplissage

flacons

Vers zone de stockage en attente de

formulation

USP

DSP

P-45

Inactivation





• Analyse capacitaire

Objectif : Déterminer le nombre de macro-équipements process nécessaires

pour répondre aux besoins du marché





• Concept d’implantation

Objectif : Déterminer les concepts structurants de l’unité :

- White & Dark Side,

- cuves « transdalle »,

- Niveau d’utilisation de matériels « JETABLES »,

- travail de plain-pied,

- séparation flux condi I / condi II,

- etc





• Implantation 3D

Objectif : Réaliser un travail collaboratif avec le client afin que l’implantation

réponde à ses attentes





• Rationnel GMP et impacts réglementaires

Objectif : Entériner les flux « personnels et matériels » ainsi que les

stratégies HVAC (pressions et CTA) dès la conception





• Détermination & dimensionnement des fonctions « support »

Objectif : Enumérer et calculer tous les besoins environnant les moyens de

production : AQ, CQ, IT, R&D, décontamination, gestion déchets,

buanderie, logistique, utilités grises et propres, locaux sociaux,

administration, …





• Calcul du montant d’investissement

Objectif : Calculer le TIC (Total Invesment Cost) du projet en y intégrant

coûts directs et indirects.

L’estimation très précoce du TIC permet éventuellement de faire

du « RE-ENGINEERING » ou du « PHASAGE » de projet.

k€

k€

00

Divers 0,0% 0

911889

Divers 2,5% 22

6 1155 202

764

Divers 2,5% 149

7 027

k€

Coût de gestion de projet N.A 300

Coût BE / Ingénierie N.A 500

Réglementaire & Validation (temps et matériels) N.A 250

Assurances / Contrôles Techniques / Sécurité N.A 200

Divers 10,0% 125

1 375

8 402

Inflation 2,0% 168

Imprévus 2,5% 210

8 780

Coûts Indirects

Total Coûts Indirects

Total des Coûts d'Installation

TIC en Milliers d'€(+/- 25% d'incertitude)

Selon détails décrits dans BAT-452239-01

Coût Equipements, Intégrations et UtilitésEquipements de production

Intégrations et Utilités

Total Coûts Directs

-

Nouvelles Productions Pharma

(version de base)

Coûts d'Installation

Coûts Directs

Coût InfrastructureN.A

Coût Bâtiment

Re-Engineering (si nécessaire)





• Planning

Objectif : Définir macroscopiquement les grandes phases du projet afin d’en

déduire une durée globale.

L’éventuel phasage du projet apparaît à ce niveau.



7. Conclusions



7. Conclusions

Il est certain que les biomédicaments vont révolutionner la médecine humaine

et vétérinaire.

Les biotechnologues vont donc inévitablement investir l’industrie pharmaceutique

de manière profonde.

Aucun pays ne peut rester passif vis-à-vis de cette vague et doit créer un

environnement propice à l’accueil des biotechnologies :

- Prise de conscience de toutes les communautés (scientifiques, industrielles,

gouvernementales, santé, patients)

- Conditions d’éducation favorables (universités, hôpitaux, recherche publique),

- Incitations économiques & industrielles de la part de la puissance publique,

- Réglementation compatible avec les manipulations du vivant,

- Contractualisation avec des « bailleurs de licence »,

- Partenaires fiables et compétents (sociétés d’ingénierie spécialisées,

fournisseurs dédiés, sous-traitants qualifiés).



from project to success

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