l’homme et les rayonnements ionisants - accueil - irsn · homme et l’environnement sont...

1 1 Des programmes pour améliorer la radioprotection 2

1.1 Programme ENVIRHOM 4Influence de la chronicité d'une exposition sur le comportement et la toxicité des radionucléides

1.2 ŒDIPE 10Un outil de simulation de la mesure anthroporadiamétrique

1.3 Épidémiologie du risque de cancer du poumon 13associé à l'exposition au radon

1.4 Radiopathologie et radioprotection 18

1.5 Avancées en dosimétrie biologique 221.6 Études de postes de travail 25

1.7 Application de la résonance paramagnétique électronique 29

1.8 SIGIS - Système d’information et de gestion de l’inventaire des sources de rayonnements ionisants

1.9 Intercomparaison de dosimètres passifs 30

1.10 EURADOS - Groupe européen de dosimétrie du rayonnement

1.11 SISERI - Système d’information de la surveillance 31de l’exposition aux rayonnements ionisants

1.12 Le Comité d'éthique - Bilan 2004

1.13 En quelques dates - Thèses soutenues 32Situation des auteurs dans l’organigramme de l’IRSN

L’homme et lesrayonnements ionisants

flashinfoflashinfoflashinfoflashinfoflashinfoflash

Le rapport scientifique et technique 2005 de l’Institut constitue une synthèse des travaux scientifiques qui ont franchi en 2004-2005 une étape marquante dans leur déroulement. Cet ouvrage n'aurait pu être réalisé sans le concours du Comité éditorial, ainsi que celui des chercheurs et des experts qui ont consacré leur temps et leur énergie à la rédaction et à la mise au point de ces articles. Qu'ils soient tous remerciés pour leur contribution.

Le rapport scientifique et technique 2005 comporte en tout 6 fascicules, il est imprimé sur papier couché sans chlore, 100 % recyclable et biodégradable avec des encres végétales.

IRSN - Rapport scientifique et technique 2005 1

1L’homme et lesrayonnements ionisants

Des programmes pouraméliorer la radioprotection

homme et l’environnement sont exposés en permanence aux sources de rayonnements

ionisants, qu’elles soient naturelles ou artificielles. Aux expositions chroniques viennent

s’ajouter des expositions ponctuelles dont la plupart sont consécutives à des incidents ou

accidents survenus lors d’activités nucléaires ou reçues par des patients dans le cadre de

traitements médicaux.

Les expositions chroniques dues à des contaminations internes répétées, bien qu’elles soient

permanentes et affectent tous les organismes vivants, souffrent d’un déficit de connaissances scientifi-

ques, notamment sur le devenir des radionucléides dans l’organisme, leur dosimétrie et leurs effets bio-

logiques. Ceci est d’autant plus dommageable que la radioprotection de l’homme repose pour l’essentiel

sur la connaissance des expositions ponctuelles élevées et que la radioprotection de l’environnement est

en gestation. Le fort engagement de l’IRSN dans le domaine des expositions chroniques internes vise à

pallier ce manque et à améliorer in fine le système de radioprotection. Les trois premiers sujets présen-

tés correspondent à des actions lancées et développées au cours de ces dernières années, qui confortent

l’Institut dans sa position internationale.

Le programme ENVIRHOM, lancé en 2001, a pour originalité de mettre en œuvre une approche expé-

rimentale commune dans les domaines de l’environnement et de la santé, l’objectif étant une meilleure

évaluation des conséquences sur l’homme et les écosystèmes d’une exposition chronique aux radionu-

cléides. Les premiers résultats de ces recherches ciblées sur l’uranium sont présentés.

L’évaluation par anthroporadiamétrie de la contamination interne de personnes ayant incorporé

des radionucléides est délicate dès lors que les rayonnements émis sont de faible énergie ou fortement

absorbés dans les tissus humains. Un étalonnage de l’installation d’anthroporadiamétrie où s’effectue la

mesure de l’activité incorporée est toujours nécessaire. L’outil de simulation ŒDIPE est conçu pour amé-

liorer cet étalonnage.

1

L’homme et les rayonnements ionisants2

L’

1Le gaz radon, cancérigène pulmonaire reconnu,

est inhalé par tous les individus et en particulier

par les mineurs d’uranium. Il s’agit d’une conta-

mination interne chronique, en général de faible

niveau. Les études épidémiologiques sur le radon

visent à améliorer l’estimation du risque.

En France, elles sont toutes réalisées par l’Institut.

Au plan européen, l’Institut coordonne depuis

1999 les études cofinancées par l’Union euro-

péenne. Sont présentés ici de nouveaux éléments

permettant de quantifier la relation exposition-

réponse et de transposer les résultats des études

sur les mineurs à la population générale.

Les expositions externes concernent notam-

ment les patients soumis à des radiothérapies

externes, les victimes d’accidents radiologiques et

tous les travailleurs impliqués dans des activités

nucléaires. Les sujets présentés relèvent de trois

grandes catégories : les effets biologiques, la dosi-

métrie rétrospective et les postes de travail.

La connaissance des effets des doses élevées

est essentielle car elle oriente les stratégies théra-

peutiques. Les travaux récents de l’Institut portent

sur la brûlure et l’entérite radio-induites consécu-

tives aux doses délivrées aux tissus cutanés et

intestinaux lors de radiothérapies externes locali-

sées. Les axes de travail sont l’étude des mécanis-

mes, la recherche d’indicateurs de diagnostic et la

proposition de stratégies thérapeutiques.

La dosimétrie biologique peut permettre d’es-

timer une dose en l’absence de surveillance dosi-

métrique ou de données pour la reconstitution

physique de dose. Les résultats récents de la tech-

nique pour les expositions passées et les irradia-

tions hétérogènes fractionnées sont présentés.

L’optimisation de la radioprotection des tra-

vailleurs requiert d’étudier les postes de travail.

Plusieurs études de ce type illustrent la diversité

des situations rencontrées et le savoir-faire des

équipes de l’IRSN.

3IRSN - Rapport scientifique et technique 2005

Patrick GOURMELON, DirecteurDirection de la radioprotection

de l’homme

1.1 ProgrammeENVIRHOMInfluence de la chronicité d’uneexposition sur le comportementet la toxicité des radionucléides

Le système actuel de protection de l’homme contre les rayonnementsionisants est entre autres fondé sur le risque d’apparition de cancer radio-induit et sur l'hypothèse d’une relation linéaire sans seuil entre

la dose reçue et le risque encouru. Les coefficients de risque utilisés dans le système actuel sont issus principalement des études épidémiologiquesréalisées sur les survivants de Hiroshima et Nagasaki, qui ont été exposés à de fortes doses résultant d’une irradiation externe par des rayonnementsgamma et des neutrons. Ce mode d’exposition est très différent de celui que l’on rencontre chez les personnes contaminées qui sont, en général,exposées par irradiation chronique interne à des doses beaucoup plus faibles.La radioprotection de l’environnement apparaît au plan international commeun sujet de préoccupation plus récent. L’enjeu actuel est d’évaluer de manièrescientifique et dans la transparence le risque écologique associé aux activitésliées au cycle du combustible nucléaire dans sa globalité. Le développementd’une méthode d’évaluation du risque subi par les écosystèmes (qui fait l’objetdu projet de recherche européen ERICA, 6e PCRD), se heurte en particulier à la limitation des connaissances caractérisant les expositions et les effets surles écosystèmes et leurs différents niveaux d’organisation dans le domainedes expositions chroniques à faibles doses.

La mise en place d’un système de radioprotection de l’environnement nécessite donc, selon l’approche

actuellement privilégiée, de réaliser des extrapolations à partir des connaissances actuelles pour les appli-

quer aux conditions d’exposition à considérer. Celles-ci vont de l’individu à la population et aux niveaux

d’organisation supérieurs (communautés, écosystèmes), des fortes doses aux faibles doses, des exposi-

tions aiguës aux expositions chroniques, de l’irradiation externe à l’exposition interne. Pour améliorer

l’évaluation du risque, ces lacunes de connaissances seront progressivement comblées dans le cadre du

programme ENVIRHOM, ce qui permettra de faire évoluer les règles d’extrapolation.

Actuellement, les situations de contamination chronique de l’homme et de l’environnement ne sont pas

correctement prises en compte dans le système de radioprotection. Le programme ENVIRHOM comprend

des recherches établies selon une approche expérimentale environnement et santé ayant pour objectif

une meilleure évaluation des conséquences, sur l’homme et les écosystèmes, d’une exposition chronique

à des radionucléides.


(1) Spéciation : espèce chimique ou forme physico-chimique d’unélément dans une matrice donnée.

(2) Eutrophisation : phénomèned’enrichissement des eauxcontinentales ou littorales en selsminéraux nutritifs (phosphates,nitrates, etc.) résultant de diversphénomènes. Se caractérisenotamment par une proliférationd’algues et de plantes supérieures.

1.1

5

De nouveaux acquis dans le domaine de la protection de l’environnement

Trois grands domaines étroitement connectés sont étudiés pour les éco-

systèmes aquatiques (eau douce et marine) et terrestres :

le comportement biogéochimique des radionucléides dans les compar-

timents «réservoirs» des écosystèmes que sont les sols et les sédiments ;

l’exposition des organismes vivants (spéciation(1), biodisponibilité,

bioaccumulation en fonction des voies de transfert et en prenant en

compte les relations trophiques) ;

les effets d’expositions chroniques à l’échelle cellulaire/tissulaire chez

un individu, et de l’individu à la population.

Une sélection de quelques résultats marquants obtenus en 2004 pour

l’uranium (VI) est présentée ci-après.

Spéciation de l’uranium en solution, biodisponibilité

et bioaccumulation dans les organismes vivants

En premier lieu, une revue exhaustive des données thermodynamiques

a été réalisée. Les estimations des incertitudes sur les constantes de for-

mation des espèces aqueuses d'uranium (VI) ont été intégrées dans une

base de données thermodynamiques et utilisées pour prédire la spécia-

tion de l'uranium en solution. À partir de ce travail de base, la modélisa-

tion de l'équilibre thermodynamique a été utilisée en tant qu'aide

à l’interprétation de la biodisponibilité de l'uranium (VI), pour un modèle

d’algue unicellulaire, une plante supérieure exposée par transfert raci-

naire et un modèle animal invertébré exposé par respiration branchiale

(bivalve) [Denison, 2004 ; Denison et Garnier-Laplace, 2005].

Prise en charge intracellulaire de l’uranium par le phytoplancton,

premier maillon des réseaux trophiques

L’internalisation de l’uranium par les cellules phytoplanctoniques est

gouvernée par l’ion uranyle UO22+. La biodisponibilité de l’uranium dimi-

nue avec la complexation en solution, c’est-à-dire en présence de ligands

inorganiques (phosphates, carbonates, hydroxydes) ou de ligands organi-

ques (EDTA, citrate). À ce processus s’ajoute une compétition entre l’ion

uranyle et d’autres cations en solution pour la complexation sur les sites

de surface membranaire. C’est ainsi que l’internalisation de l’uranium

augmente d’un facteur 4 lorsque le pH passe de 5 à 7, ce qui indique

une compétition entre l’ion H+ et l’ion uranyle (figure 1). Un modèle

de compétition de surface a donc été développé pour décrire l’influence

de cations compétiteurs (Ca2+, Mg2+, H+), et de ligands anioniques sur

les taux d’internalisation de l’uranium dans le phytoplancton, base des

réseaux trophiques aquatiques [Fortin et al., 2004]. Les conséquences

pour les communautés phytoplanctoniques dans un écosystème naturel

sont nombreuses. Par exemple, une situation d’eutrophisation(2) carac-

térisée par une concentration importante de phosphates dans le milieu

conduit à la formation de complexes phosphatés réduisant d’autant

la biodisponibilité de l’uranium pour l’algue. De même, la biodisponibilité

de l’uranium est dépendante du pH et de la dureté du milieu.

Christelle ADAM, Sabrina BARILLET, Jean-Marc BONZOM, Victor DIAS,Magali FLORIANI, Élodie FOURNIER, Jacqueline GARNIER-LAPLACE,

Rodolphe GILBIN, Catherine PRADINES, Olivier SIMON Laboratoire de radioécologie et d’écotoxicologie

Cyrill BUSSY, Marie CLARAZ, Olivia DELISSEN, Bernadette DHIEUX,Isabelle DUBLINEAU, Sandrine FRELON, Line GRANDCOLAS, Stéphane GRISON,

Yann GUEGUEN, Pascale HOUPERT, Philippe LESTAEVEL, François PAQUET,Karine SER-LEROUX, Maâmar SOUIDI, Émilie TISSANDIE

Laboratoire de radiotoxicologie expérimentale

IRSN - Rapport scientifique et technique 2005

1.1

Figure 1 : Variation de la concentration intracellulaire en uranium d’une algueverte[u]cell après exposition de 30 minutes à une solution contenant del’uranium, en fonction de la concentration en uranium de celle-ci, pour deuxvaleurs du pH.

0

2

4

6

8

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0

[U]cell (µM.m-2)

[U]solution (µM)

pH 7pH 5

De nouveaux acquis dans le domaine de la protection de l’homme

Les expériences réalisées dans le domaine de la radioprotection de

l’homme ont pour objectif de vérifier si les données de transfert ou de

toxicité établies pour des expositions aiguës à des radionucléides sont

transposables ou non aux situations d’exposition chronique.

Le premier radioélément étudié a été l’uranium, car celui-ci peut être

présent naturellement à des concentrations élevées dans les eaux

souterraines de certaines régions comme la Finlande, le Nouveau-

Mexique (États-Unis), le Canada, etc.

Les études correspondantes ont été menées sur des rongeurs contami-

nés expérimentalement par de l’uranium ajouté à l’eau de boisson.

Elles ont été réalisées en deux parties : sur la comparaison des biocinéti-

ques, puis sur les effets biologiques de l’uranium après exposition aiguë

ou chronique.

Le premier volet décrit les aspects relatifs aux transferts : les cinétiques

générales d’accumulation et d’excrétion des radionucléides [Paquet et

al., 2005], l’influence de la spéciation sur leur absorption [Frelon et al.,

2005], les différentes voies de passage des éléments dans le tractus gas-

tro-intestinal [Dublineau et al., 2005] et leur micro-distribution après

translocation.

Le deuxième volet porte sur la toxicologie de l’uranium. Il s’est atta-

ché à décrire les effets de l’uranium sur les reins [Taulan et al., 2004],


Prise en charge de l’uranium par des modèles animaux

De la même manière, une réduction significative de l'accumulation de

l'uranium a été observée pour des branchies disséquées du bivalve d'eau

douce Corbicula fluminea lorsqu’on augmente les concentrations de citrate

et de carbonates en solution, ligands complexants de l'uranium. Des ciné-

tiques de saturation en fonction de la concentration d'uranium en solution

ont été observées à pH 5, ce qui indique que l'accumulation d'uranium est

un processus qui implique un ou plusieurs systèmes de transport trans-

membranaire.

Une modification relativement réduite de l'accumulation d'uranium a été

constatée en fonction du pH (d’un facteur 2 environ), en dépit de modi-

fications extrêmement importantes apportées à la spéciation en solution

de l'uranium sur la plage de pH étudiée (5,0 – 7,5). Différentes approches

pour la modélisation de l'accumulation d'uranium ont été testées, en pre-

nant par exemple en considération les modifications potentielles de l'ac-

tivité des systèmes de transport membranaire.

Enfin, l'effet de l'incertitude apportée par l'utilisation de la modélisation

de l'équilibre thermodynamique pour interpréter la biodisponibilité

de l'uranium (VI) a été évalué. Il a été démontré que les flux d’U(VI)

internalisés ne pouvaient être expliqués qu’à condition de prendre en

compte a minima le transport de trois espèces chimiques (ion uranyle,

complexe uranium-hydroxyde et complexe carbonaté). Une constante

cinétique d’internalisation dépendante du pH est également nécessaire

pour modéliser l’augmentation des flux internalisés en fonction du pH.

Une fois internalisé dans ce même invertébré, l'uranium s’accumule pré-

férentiellement sous forme de granules et de paillettes dans l'épithélium

de la branchie du bivalve [Simon et Garnier-Laplace, 2004, 2005].

Bioaccumulation et effets biologiques à différents

niveaux d’organisation

Divers résultats concernant l’uranium ont été acquis et peuvent être

utilisés pour renforcer l’analyse des effets potentiels qui serait mise en

œuvre dans le cadre d’une évaluation du risque subi par les écosystèmes.

Les figures 2 et 3 présentent une illustration de quelques-uns de ces

résultats, qui permettent en particulier de :

Relier la concentration dans le milieu et la quantité internalisée

(et donc la dose interne) aux effets macroscopiques à l’échelle du cycle

de vie des organismes vivants. Divers critères ont été étudiés en fonction

du modèle biologique : survie, inhibition de croissance, retard de dévelop-

pement, malformations, performances reproductives, etc. [Tran et al.,

2004, 2005 ; Fournier et al., 2004, 2005 ; Morlon et al., 2005].

Extrapoler par modélisation les effets observés sur les individus vers

les effets sur la dynamique de population.

Acquérir des connaissances sur l’expression relative de la chimiotoxi-

cité et de la radiotoxicité (figure 2).

Acquérir des connaissances sur les mécanismes gouvernant l’appari-

tion des effets toxiques avec un accent particulier sur le stress oxyda-

tif, la génotoxicité et les perturbations du métabolisme énergétique

global.

1.1

Figure 2 : Relation entre l’inhibition de la croissance (en divisions par jour)et la quantité d’uranium internalisée dans les cellules pour des populationsd’algues unicellulaires exposées à l’uranium en solution (pH 5). À partir d’unquota intracellulaire de 10-6 nanomole d’uranium, le taux de croissance diminue de manière linéaire.

0

1

2

3

4

Quantité d'U dans les cellules(nmol par cellule)

Taux de croissance (div.jour-1)

10-10 10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 10-3

Taux de croissancede la populationnon exposée

7

le foie, le système nerveux central [Houpert et al., 2005 ; Lestaevel et al.,

2005], le système reproducteur et sur certains métabolismes comme

celui des médicaments ou de la vitamine D [Gueguen et al., 2005 ;

Tissandié et al., 2005 ; Souidi et al., 2005]. Quelques résultats choisis

dans le vaste ensemble des études menées sont présentés ci-dessous.

La distribution de l’uranium dans les tissus n’est pas

conforme aux modèles de la CIPR

L’ensemble des travaux montre que l'uranium s'accumule dans la plupart

des organes, selon un processus complexe. Chez le rat, les concentrations

en uranium dans le côlon semblent augmenter de façon graduelle avec le

temps. Ceci est en accord avec les modèles de la Commission internatio-

nale de protection radiologique (CIPR) qui prédisent qu’en cas d’exposi-

tion chronique, la concentration en uranium dans un organe donné doit

augmenter rapidement pour atteindre un palier plus ou moins précoce

selon l’organe considéré.

Par contre, l’accumulation d’uranium observée dans les autres tissus ne

suit pas ce schéma. Le suivi des concentrations en uranium dans les reins,

le squelette, l’intestin grêle, le cerveau, le muscle, le foie et, in fine, le

corps entier, montre des profils de contamination très particuliers

(figure 4) qui traduisent des modifications physiologiques liées à

la durée d’exposition. De plus, ils font apparaître un dépôt significatif

d’uranium dans certaines structures, comme le cerveau ou les dents, qui

ne sont pas répertoriées dans les modèles classiques.


1.1

Figure 3 : Inhibition relative du taux de croissance de l’algue verte unicellulaire Chlamydomonas reinhardtii exposée à l’uranium appauvri (A) et à l’uranium 233 (B) (µ0 : taux de croissance de la population d'algues non exposées ; µ : taux de croissance des populations exposées pendant 48 h , ou 72 h p). Les résultats obtenus ont permis d’établirdes relations dose-réponse en fonction des concentrations en uranium appauvri (A) et en uranium 233 (B), et d’estimer par modélisation les concentrations entraînant 50 %d’effet (EC50). Pour l’uranium appauvri, les EC50 varient de 130 à 160 nmol selon la durée d’exposition considérée. Pour l’uranium 233, les EC50 obtenues à 48 h sont similairesà celles obtenues avec l’uranium appauvri, ce qui indique qu’aucune toxicité supplémentaire due à la radiation de l’uranium 233 n’apparaît en dessous de 48 h. Une toxicitélégèrement plus faible est même observée à 72 h avec l’uranium 233. Cette tendance non significative au plan statistique nécessite des investigations complémentaires pourémettre l’hypothèse d’un effet d’hormesis (stimulation d’une fonction physiologique à faible concentration puis toxicité à concentration plus élevée).

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

0 100 200

72h

300 400 500

µ/µ0

[U]solution (nM)

(A) U appauvri

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

0 100 200

72h48h

300 400 500

µ/µ0

[U]solution (nM)

EC50 concentration inhibant 50% de la croissance (nM)(intervalle de confiance 95 %)

Après 48 heures d'exposition 151 (139-159)

Après 72 heures d'exposition 231 (208-159)

134 (126-143)

157 (148-161)

U appauvri 233U

48h

(B) 233U

Figure 4 : Concentration en uranium dans l’organisme du rat après ingestionchronique d’uranium appauvri (UA) via l’eau de boisson. Les résultatsexpérimentaux obtenus montrent, pour la plupart des tissus et organesanalysés, des cinétiques particulières d’accumulation (histogramme), distinctesde celles prédites par les modèles usuels, qui extrapolent les données provenantde contaminations aiguës (courbe noire).

*

*

*

*0

0,1

0,2

0,3

0,4

0

1

2

32 95 186 312 368

Données théoriques

Valeurs théoriquesValeurs expérimentales

570Durée d'exposition (j)

Concentrations en uranium chez le rat (µg/g)

Ingestion chronique de 1 mg d'UA par jour

Résultatsexpérimentaux


À ce stade, ces résultats ne permettent pas de dire si ces phénomènes,

observés pour des rongeurs et de l’uranium, sont généralisables ou

non à d’autres radioéléments et à l’espèce humaine. En revanche, ils

mettent en évidence que la connaissance des expositions chroniques

ne peut pas être systématiquement extrapolée à partir de celle des

expositions aiguës.

Le système nerveux central :une autre cible pour l’uranium

Le système nerveux central (SNC) est le système de commande qui se

trouve en amont de toutes les grandes fonctions physiologiques.

Son atteinte peut engendrer des conséquences dans tout le reste de

l’organisme. Il est par ailleurs connu pour être une cible majeure pour un

certain nombre de métaux toxiques, comme le cadmium, le manganèse

ou le mercure.

Des contaminations chroniques de rats à l’uranium appauvri (UA) ou enri-

chi (UE) montrent que l’uranium pénètre dans le cerveau et qu’il est

neurotoxique. Des perturbations neurocomportementales et neurochi-

miques (AchE) ont été observées à partir de 1 mois et demi de contami-

nation à l’UE. Ces effets ne sont pas observables après contamination

à l’UA. En revanche, l’UA délivré de façon chronique pendant 9 mois

semble provoquer une neuro-inflammation dans plusieurs parties du cer-

veau. Cet état inflammatoire au niveau du SNC pourrait avoir un éven-

tuel effet sur le développement de maladies neuro-dégénératives,

comme la maladie d’Alzheimer. Le rôle possible de l’uranium dans l’ap-

parition ou la gravité de ces maladies devra donc être examiné.

L’uranium affecte l’expression génique des enzymes

impliqués dans le métabolisme des médicaments

Les cytochromes P450 (CYP) sont des enzymes présents dans de nom-

breux organes et impliqués dans le métabolisme de composés étrangers

à l’organisme (médicaments, polluants chimiques, etc.) et de composés

1.1

Figure 5 : Influence d’une contamination chronique à l’uranium appauvri sur l’expression génique des enzymes de la phase I, de la phase II et des protéines de la phase IIIimpliqués dans le métabolisme des xénobiotiques (*p<0,05 et **p<0,01).

0

1

2

3

4 ****

CYP3A1

**

CYP3A2 GSTA2 UGT1A1 MRP2 MDR1

Phase I Phase II Phase III

Témoin UA

ARNm(unités arbitraires)

0

4

8

12

2

6

10

14

**

CYP3A1 CYP3A2 GSTA2 UGT1A1 MRP2 MDR1


Témoin UA


Foie

Rein

0

1

2

3

4 ****

CYP3A1

**

CYP3A2 GSTA2 UGT1A1 MRP2 MDR1


Témoin UA


0

4

8

12

2

6

10

14

**

CYP3A1 CYP3A2 GSTA2 UGT1A1 MRP2 MDR1


Témoin UA


Foie

Rein

9

endogènes. Chez les mammifères, le métabolisme des xénobiotiques

est composé de 3 phases qui permettent la transformation puis l’élimi-

nation des substances étrangères par la bile et l’urine. Une contami-

nation chronique à l’UA pendant 9 mois modifie, dans le foie et les

reins de rats, l’expression génique des enzymes de la phase I (CYP) impli-

qués dans le catabolisme des médicaments (figure 5). A contrario, il ne

modifie pas l’expression des enzymes de la phase II (GST, UGT) ni des

protéines de la phase III (MDR1, MRP2) impliquées dans l’excrétion

des métabolites des médicaments.

Ces résultats suggèrent qu’un traitement médicamenteux donné après

contamination chronique à l’uranium pourrait conduire à une toxicité

hépatique et rénale, en raison de l’accumulation de métabolites toxi-

ques dans ces tissus. Si ces hypothèses sont confirmées, toute posolo-

gie médicamenteuse prescrite pour le traitement de personnes, qui

par ailleurs se trouvent potentiellement exposées de façon chronique

à l’uranium appauvri, devra être adaptée pour prendre en compte ces

résultats.

Conclusion et perspectives

Les premières études menées dans le cadre du programme ENVIRHOM

ont produit de nouvelles connaissances de base sur les biocinétiques

et les réponses biologiques des organismes vivants exposés de façon

chronique à des radionucléides. Elles permettent aussi de progresser

vers une modélisation plus robuste des processus mis en œuvre.

Pour renforcer la solidité de ces nouvelles données face à la variété

des réponses biologiques mises en évidence chez les modèles végé-

taux et animaux (dont l’homme), le champ va être prochainement

élargi à la comparaison des effets induits par une contamination

chronique par d’autres radionucléides ou des métaux stables. Il s’agit

de garantir – par cette double approche «santé et environnement»

mise en œuvre dans le cadre d’ENVIRHOM – la cohérence des concepts,

des outils, des modèles et des connaissances de base développés, afin

d’évaluer aussi précisément que possible le risque sanitaire et envi-

ronnemental.


1.1

RéférencesF. Denison, J. Garnier-Laplace, 2005. The effects of database parameter uncertainty on uranium (VI) equilibrium calculations. Geochim. Cosmochim. Acta,69(9), 2183-2191.F. Denison, 2004. Uranium (VI) speciation: modelling uncertainty and relevance to bioavailability models. Application to uranium uptake by the gills of afreshwater bivalve. Doctorat chimie, environnement et santé, université Aix-Marseille 1. Thèse ISRN IRSN 2004/43 – FR, Clamart.I. Dublineau, C. Baudelin, N. Dudoignon, M. Souidi, C. Marquette, F. Paquet, J. Aigueperse, P. Gourmelon, 2005. Absorption of uranium through differentsegments of the gastrointestinal tract of the rat. Int. J. Radiobiol. In press.C. Fortin, L. Dutel, J. Garnier-Laplace, 2004. Uranium complexation and uptake by a green alga in relation to chemical speciation: the importance of the freeuranyl ion. Environ. Toxicol. Chem., 23(4), 974-981.E. Fournier, C. Adam, J.C. Massabuau, J. Garnier-Laplace, 2005. Bioaccumulation of waterborne selenium in the Asiatic clam Corbicula fluminea: influence offeeding-induced ventilatory activity and selenium species. Aquatic Toxicology, 72(3), 251-260.E. Fournier, D. Tran, F. Denison, J.C. Massabuau, J. Garnier-Laplace, 2004. Valve closure response to uranium exposure for a freshwater bivalve (Corbiculafluminea): quantification of the influence of pH, Environ. Toxicol. Chem., 23 (5), 1108-1114.Y. Gueguen, F. Paquet, P. Voisin, M. Souidi, 2005. Effects of chronic contamination with depleted uranium on xenobiotic biotransformation enzymes in the rat.Proceedings of the 14th Intl. Conf. on Cytochromes P450. Dallas, TX, USA. May 31 - June 5, 2005.P. Houpert, P. Lestaevel, C. Amourette, B. Dhieux, C. Bussy, F. Paquet, 2004. Effect of U and 137Cs chronic contamination on dopamine and serotoninmetabolism in the central nervous system of the rat. Can. J. Physiol. Pharmacol. 82: 161-6.P. Lestaevel, C. Bussy, F. Paquet, B. Dhieux, D. Clarençon, P. Houpert, P. Gourmelon, 2005. Changes in sleep-wake cycle after chronic exposure to uranium in rats.Neurotoxicology and Teratology. In press.H. Morlon, C. Fortin, M. Floriani, C. Adam, J. Garnier-Laplace, A. Boudou, 2005. Toxicity of selenite in the unicellular green alga Chlamydomonas reinhardtii:comparison between effects at the population and sub-cellular level. Aquatic Toxicology, 73, 65-78.F. Paquet, P. Houpert, E. Blanchardon, O. Delissen, C. Maubert, B. Dhieux, A.M. Moreels, S. Frelon, P. Voisin, P. Gourmelon, 2005. Accumulation and distribution ofuranium in rats after chronic exposure by ingestion. Health Phys. In press.O. Simon, J. Garnier-Laplace, 2004. Kinetic analysis of uranium accumulation in the bivalve Corbicula fluminea: effect of pH and direct exposure, Aquat.Toxicol., 68, 95-108.O. Simon, J. Garnier-Laplace, 2005. Experimental evaluation of the trophic transfer efficiency of uranium in the crayfish Orconectes limosus. EnvironmentalToxicology and Chemistry. In press.M. Souidi, Y. Gueguen, C. Linard, N. Dudoignon, S. Grison, C. Baudelin, C. Marquette, P. Gourmelon, J. Aigueperse, I. Dublineau, 2005. In vivo effects of chroniccontamination with depleted uranium on CYP3A and associated nuclear receptors PXR and CAR in the rat. Toxicology. In press.E. Tissandie, J.M. Lobaccaro, S. Grison, N. Dudoignon, C. Baudelin, I. Dublineau, F. Paquet, P. Voisin, J. Aigueperse, M. Souidi, 2005. Effects of acute administrationof depleted uranium on vitamin D cytochromes P450 metabolizing enzymes in rat. Proceedings of the 14th Intl. Conf. on Cytochromes P450. Dallas, TX, USA.May 31 - June 5, 2005.D. Tran, J.C. Massabuau, J. Garnier-Laplace, 2004. Effect of carbon dioxide on uranium bioaccumulation in the freshwater clam Corbicula fluminea, Environ.Toxicol. Chem., 23(3), 739-747.D. Tran, J.C. Massabuau, J.P. Bourdineaud, J. Garnier-Laplace, 2005. Modulation of uranium bioaccumulation by hypoxia in the freshwater clam Corbiculafluminea: induction of MXR and Hsp60 in gill tissues. Env. Toxicol. Chem. In press.

1.2 ŒDIPEUn outil de simulation de la mesureanthroporadiamétrique

L’évaluation du niveau de contamination interne de personnes ayantincorporé des radionucléides est une des missions du Laboratoired'évaluation de la dose interne (LEDI) de l’IRSN.

La méthode d’estimation de la contamination interne présentée ici est l’anthroporadiamétrie. Elle consiste en la mesure directe des rayonnements Xet gamma émis par les radionucléides présents dans le corps entier ou dansun organe particulier (thyroïde, poumons, etc.).Cette méthode est rapide et aisée à mettre en œuvre pour des radionucléidesémetteurs X ou gamma dont les énergies sont supérieures à 100 keV.Mais en présence d’actinides (tels que l’uranium, le plutonium ou l’américium)et en cas d’incorporation pulmonaire ou de blessure cutanée, la détection est rendue complexe et délicate du fait des faibles énergies des rayonnementsémis et de leur forte absorption dans les tissus humains. De plus,bien que d’importants efforts aient été réalisés pour améliorer la fabrication des fantômes physiques servant à l’étalonnage des installationsanthroporadiamétriques, les fantômes ne peuvent fournir qu’une représentationplus ou moins grossière des tissus humains. Par conséquent, des correctionssignificatives des facteurs d’étalonnage obtenus au moyen de ces fantômessont nécessaires pour qu’une mesure anthroporadiamétrique d’un individucontaminé à la suite d’une incorporation pulmonaire ou d’une blessurecutanée soit optimale. Ces corrections, délicates à réaliser, sont essentiellesnotamment pour la mesure in vivo basse énergie tant les absorptions dans les tissus sont significatives [1].

Des fantômes numériques voxélisés(1) sont associés à des techniques de calcul Monte Carlo [2] pour

améliorer l'étalonnage dans ces conditions. Une interface conviviale appelée ŒDIPE (Outil d’évaluation

de la dose interne personnalisée) permet de créer et d’utiliser des fantômes voxélisés construits à partir

d'images scanner ou IRM. Elle permet aussi de simuler la mesure, dans des conditions proches de la réa-

lité, en créant le fichier d’entrée du code de calcul Monte Carlo pour la simulation du transport des par-

ticules (MCNP). Les premiers développements et validations de l’outil ŒDIPE ont montré l’intérêt et le

potentiel de l’utilisation des fantômes voxélisés pour la mesure anthroporadiamétrique [3-6].

Présentation d'ŒDIPE

L’outil informatique ŒDIPE permet de simuler une mesure anthroporadiamétrique et d'effectuer ensuite

un calcul de dose (ce dernier point ne sera pas abordé dans ce texte). La figure 1 illustre les fonctionna-

lités d'ŒDIPE.


(1) Fantôme numérique voxélisé :mannequin d’étalonnage créé àpartir d’images numériques, IRM ou scanner, dans lesquelles le voxel[= volume pixel] est l’équivalent 3D du pixel.

(2) Commission internationale desunités et mesures radiologiques.

La première étape consiste à réaliser des images scanner ou IRM de la

personne à mesurer ou du fantôme à étudier. Une fois celles-ci impor-

tées dans l’interface, un module de traitement des images les segmente,

grâce aux différents niveaux de gris contenus dans l'image, puis associe

les différents organes aux densités tissulaires définies par l’International

Commission of Radiation Units and Measurements(2) (ICRU) [7]. Cette

étape conduit à la définition du fantôme numérique. Ensuite, on intro-

duit le temps de comptage, la géométrie de la source (caractère ponctuel

ou étendu), les radionucléides présents et leurs activités.

Enfin, la dernière étape consiste à choisir un ou plusieurs détecteurs dans

une bibliothèque (dans laquelle sont stockées toutes les caractéristiques

géométriques et intrinsèques des détecteurs proposés) et à les position-

ner par rapport au fantôme numérique. À partir de ces données, ŒDIPE

génère automatiquement le fichier d’entrée pour le code Monte Carlo

MCNP. Cette fonctionnalité, spécifique à ŒDIPE, en fait un outil essentiel

pour l’évaluation de la contamination interne.

Afin d’améliorer et d’accélérer cette étape critique du processus de simu-

lation qu’est la segmentation, le logiciel DOSIGRAY a été installé paral-

11

lèlement à l’interface ŒDIPE. Ce logiciel est utilisé uniquement pour ses

fonctionnalités de traitement d’images, car il permet de faire de façon

semi-automatique un contour des organes ou des tissus étudiés à partir

d’images tomographiques (scanner ou IRM). Une passerelle a également

été mise en place entre DOSIGRAY et l’interface ŒDIPE pour pouvoir

exploiter directement le fantôme segmenté.

Validation d’ŒDIPE

Un premier travail a consisté à modéliser le système de comptage

multi-détecteurs du Laboratoire d’analyses de biologie médicale de

COGEMA Marcoule (LABM-Marcoule) à partir des plans fournis par le

constructeur (figure 2). Pour valider le modèle, les résultats de mesures

effectuées in situ avec des sources radioactives ponctuelles ont été

comparés aux résultats des mesures simulées par le modèle. Des mesu-

res complémentaires ont ensuite été effectuées avec le fantôme de

Livermore (fantôme utilisé pour l’étalonnage des mesures pulmonaires –

Didier FRANCK, Loïc DE CARLANLaboratoire d’évaluation de la dose interne


1.2

Figure 1 : Synoptique du fonctionnement du logiciel ŒDIPE.

ŒDIP

E

Images scanner ou IRM

Description de la source radioactive

Choix et positionnement du

ou des détecteurs (spectrométrie)

Création du fichier d'entrée MCNP

Lecture et extraction des données pertinentes du fichier de sortie MCNP

Calcul Monte Carlo

DOSE Courbes iso-débit de dose

SPECTRES Comparaison simulation/mesure

Visualisation des données

(dose déposée ou spectre de dépôt d'énergie dans le détecteur )

2

4

5

3

1Entrée des données nécessaires à la création du fichier MCNP

ŒDIPE : Outil d'Évaluation de la Dose Interne PErsonnalisée

paraît pas le plus approprié. L’étude met en évidence l’intérêt de réaliser

l’étalonnage numérique des installations anthroporadiamétriques réelles

à l’aide de fantômes voxélisés de morphologies proches de celles des

personnes à mesurer. Elle conduit également à développer de nouvelles

équations bioparamétriques spécifiques à la morphologie et aux systè-

mes de mesure européens, car les équations existantes ont été en grande

partie déterminées à partir de morphologies nord-américaines et au

moyen de systèmes de mesure à scintillateurs.

La seconde étape a consisté à simuler des contaminations non homo-

gènes afin de mieux appréhender l'influence d'une hétérogénéité de la

contamination sur les facteurs d'étalonnage. Deux modèles simplifiés

ont été utilisés et les résultats ont été comparés à ceux obtenus dans le

cas d’une contamination uniformément répartie dans les poumons. Pour

des énergies supérieures à 26 keV, les résultats ne semblent pas montrer

de différence significative entre les contaminations hétérogènes et les

contaminations homogènes simulées par le modèle de référence. En

revanche, à 17 keV, une différence de l’ordre de 20% a été mise en évi-

dence. Ces résultats devront être confirmés par des études de contami-

nations hétérogènes plus réalistes à partir notamment de données pul-

monaires obtenues lors d’expérimentations animales et de données

obtenues à la suite d’une contamination accidentelle par blessure cuta-

née. De telles études feront l’objet de l’étape suivante des recherches.


1.2

Références[1] D. Franck, L. de Carlan, P. Bérard, C. Dousse, P. Pihet, N. Razafindralambo, R. Soulié, 1997. Les mesures anthroporadiamétriques dans les basses énergies :évolution technologique et bases des recherches futures. Radioprotection 32, 685-696.[2] N. Pierrat, L. de Carlan, D. Franck, 2005. Utilisation de fantômes numériques voxélisés pour l’amélioration des étalonnages en anthroporadiamétrie.Radioprotection 40, vol.3, 307-326.[3] L. de Carlan, I. Aubineau-Lanièce, J.C. Diaz, J.R. Jourdain, B. Le Guen, N. Pierrat, D. Franck. Potential of new imaging and calculation techniques for theactivity and dose assessment in case of localized contamination. IRPA Conference, 2004.[4] I. Aubineau-Lanièce, L. de Carlan, I. Clairand, A. Lemosquet, S. Chiavassa, N. Pierrat, M. Bardiès, D. Franck. Current developments at IRSN on computationaltools dedicated to assessing doses for both internal and external exposure. Invited paper, ICRS Conference, 2004.[5] N. Borissov, D. Franck, L. de Carlan, N. Pierrat, V. Yatsenko. Application of MCNP calculations to calibration of anthropomorphic phantoms used forassessment of actinides in lung. Nuclear Mathematical and Computational Science, Gatlinburg, Tennessee, 2003.[6] D. Franck, N. Borissov, L. de Carlan, N. Pierrat, J.L. Genicot, G. Etherington. Application of Monte Carlo calculations to the evaluation of uncertainties in theassessment of lung activity. Workshop on Internal Dosimetry of Radionuclides. Occupational, Public and Medical Exposure. Rad. Prot. Dosim. 105, 403-408, 2003.[7] ICRU, 1992. Phantoms and computational models in therapy, diagnosis and protection. ICRU Report 48, ICRU Publication, Bethesda.

Figure 3 : Photo de l’installation de mesure pulmonaire du LABM de Marcoule avec le fantôme de Livermore (3a) et sa modélisation (3b).

figures 3a et 3b) afin de confirmer la validité de l’outil ŒDIPE pour l’ins-

tallation réelle. Elles ont montré qu’il était possible d’élaborer des cour-

bes d’efficacité virtuelle en vue d’un étalonnage numérique des appareils

de mesure.

Les recherches ont ensuite été orientées vers l’étude des incertitudes de

mesure. La première étape a consisté à évaluer par simulation l’écart sur

l’activité estimée pour une personne (identifiée au fantôme de Zubal)

selon le fantôme physique utilisé pour l’étalonnage. Les résultats mon-

trent que le fantôme physique choisi (à l’aide de formules bioparamétri-

ques existantes prenant en compte le poids et la taille de la personne) ne

Figure 2 : Aperçu des images simplifiées fournies par la modélisation, (A) :coupe d’un détecteur au germanium, (B) : vue 3D d’un module groupant deuxdétecteurs.

6

9

67

14

15

14

15 18

18

1717

1616

12

10

11

13

B

A

Figure 3a Figure 3b


1.3 Épidémiologie du risque de cancerdu poumon associé à l’exposition au radon

Avec ses descendants radioactifs, le radon est classé depuis 1988comme cancérigène pulmonaire certain par le Centre international de recherche sur le cancer. De nombreuses questions sont

néanmoins restées ouvertes, en particulier sur la quantification précisede la relation exposition-réponse (importance des facteurs modifiants,suggestion d’un effet inverse du débit d’exposition, discordancesapparentes entre les données humaines et les données animales) et sur la validité des extrapolations et des transpositions des résultats des étudessur les mineurs à la population générale.Les recherches menées ces dernières années au sein du Laboratoired’épidémiologie des rayonnements ionisants de l’IRSN (LEPID) ont permisd’apporter sur ces points des éléments de réponse par trois voies de recherche :

la poursuite et l’extension de l’étude de la cohorte des mineurs d’uraniumfrançais ;la coordination d’un programme européen de recherche visant à synthétiser les résultats épidémiologiques et expérimentaux ;l’étude du risque de cancer du poumon associé à l’exposition domestiqueau radon, en France et en Europe.

La cohorte française des mineurs d'uranium

L’étude de la cohorte des mineurs d’uranium français a débuté en 1982 sous l’égide de l’IPSN,

en collaboration avec le service de médecine du travail de la Compagnie générale des matières

nucléaires (COGEMA). Elle portait sur 1785 mineurs de fond embauchés avant 1972 et suivis de

1946 à 1985. L’exposition des mineurs a été évaluée à partir d’une reconstitution historique des

expositions individuelles entre 1946 et 1955, puis à partir des enregistrements dosimétriques

mensuels de chaque mineur. Ce suivi de cohorte a donné lieu à une première analyse de mortalité

publiée en 1993, qui a permis de démontrer l’existence d’un excès de risque de cancer du poumon

chez les mineurs et l’accroissement de ce risque avec l’exposition cumulée au radon.

Une première extension jusqu’en décembre 1994 du suivi de la cohorte a été effectuée. Elle a donné

lieu en 2004 à une publication dans la revue European Journal of Epidemiology [Laurier et al., 2004].

De plus, la population étudiée a été élargie à 5 098 mineurs d’uranium, en incluant des mineurs

1.3Dominique LAURIER Laboratoire d’épidémiologie des rayonnements ionisants

13

employés plus tardivement, mais avec une très bonne qualité de dosimétrie. La cohorte française pré-

sente un faible niveau d’exposition cumulé sur une longue durée(1) en comparaison de la plupart des

autres études de mineurs publiées de par le monde. L’analyse a confirmé l’existence d’une relation entre le

risque de cancer du poumon et l’exposition cumulée des mineurs, y compris à un faible niveau d’exposition.

De plus, les travaux effectués sur la quantification de cette relation ont permis de montrer l'impact de fac-

teurs la modifiant, tels que l’âge, le délai depuis l'exposition ou la période d’exposition [Rogel et al., 2002].

En particulier, l’observation d’une réduction importante du risque avec le délai depuis l’exposition est un fait

important pour estimer le risque sur la vie entière ou pour évaluer le risque associé à l’exposition domestique

au radon au sein de la population générale. Une nouvelle prolongation du suivi de la cohorte jusqu’en

décembre 1999 a récemment été effectuée pour ces 5098 mineurs. La durée moyenne de suivi est de

30,1 ans. La cohorte totalise ainsi 153272 personnes-années de suivi. Au total, 1471 décès ont été enre-

gistrés avant l’âge de 85 ans, dont 95% d’une cause connue. Les décès par cancer sont la première cause

de mortalité de la cohorte. Plus spécifiquement, les cancers pulmonaires sont les plus fréquents (159 décès

observés), soit près de 30% des décès par cancer. Les mineurs perdus de vue ne représentent que 1,4 %

de la cohorte totale, ce qui reflète la bonne qualité de suivi. Cette nouvelle extension du suivi de la cohorte

apporte un gain de puissance statistique important qui permettra d’estimer la relation exposition-réponse

pour différentes pathologies et de considérer simultanément l’exposition à d’autres cancérigènes présents

dans les mines, comme les rayonnements gamma ou les poussières d’uranium.

Risque de cancer du poumon associé à l'exposition au radon :programme européen de synthèse des données humaines etanimales

De 2000 à 2003, le LEPID a coordonné un projet du 5e Programme cadre de recherche et développement

(PCRD) européen, visant à faire la synthèse des connaissances sur le risque de cancer du poumon

associé à l'exposition au radon, en intégrant à la fois les données tirées des expérimentations animales


1.3

Figure 1 : Protocole de l’étude de la cohorte des mineurs d’uranium français.

PopulationFichier

administratif

SuiviStatut vital :suivi actif par le Service demédecine du travail de COGEMAExposition :reconstruction historiquede 1946 à 1955,puis enregistrement individuel

DécédésFichier nationaldes causes de décèset médecine du travail

Perdusde vue

Décédés

Vivants à ladate du point

31 décembre 1994

Population

Exposés

Cohorte Suivi

Non exposés

Datede point

InclusionStatut mineur :au moins 1 ande présence

(1) L’exposition cumulée moyenne dela cohorte française est de 37 WLM(Working Level Month – niveauopérationnel mois – unitéd’exposition au radon utilisée dansles mines). Si l’on acceptel’équivalence généralement utiliséepour comparer avec une expositiondomestique, cela correspond à une exposition durant 30 ans dansune maison à 280 Bq.m-3,soit environ 4 fois la concentrationmoyenne de radon dans l’habitatprivé en France.

(2) Ajustement : méthode statistiquequi permet de contrôler l’effet des facteurs qui peuvent influencerla relation entre la réponse et l’exposition.

et les données épidémiologiques. Ce projet comprenait la prolongation

de la collaboration sur les études de cohortes de mineurs d'uranium en

Europe (IRSN en France, BfS et GSF en Allemagne, NRPI en République

tchèque). Il incluait des équipes travaillant sur des données animales

(DSV/CEA en France, AEAT au Royaume-Uni) et d’autres équipes (NRPB

au Royaume-Uni, GSF en Allemagne et RIVM aux Pays-Bas) utilisant des

modélisations des étapes de la cancérogénèse (two stage clonal expan-

sion models – modèles d’expansion clonale à deux étapes).

Les principaux résultats de cette recherche coordonnée sont les suivants :

La constitution et le partage, entre les différentes équipes de recher-

che, de larges bases de données humaines et animales sur les effets à

long terme du radon à de faibles niveaux d’exposition (analyse

conjointe de plus de 10000 mineurs français et tchèques, base de don-

nées expérimentales incluant plus de 5500 rats suivis sur la vie entière).

La confirmation d’une diminution du risque avec le délai depuis

l’exposition chez les mineurs d’uranium et l’absence d’un effet inverse

du débit de dose aux faibles niveaux d’exposition.

L’absence de discordance entre les données humaines et les données

animales. Les résultats confirment l’existence d’une augmentation du

risque de cancer du poumon associé à l’exposition cumulée au radon,

même à des niveaux d’exposition relativement faibles.

La confrontation des modèles épidémiologiques et des modèles

d’inspiration biologique, qui montre une bonne cohérence des estima-

tions de risque sur la vie entière.

Ces résultats soulignent l’importance de la prise en compte des effets de

l’âge et du délai depuis l’exposition sur la relation exposition-réponse

dans l’estimation du risque sur la vie entière. Ce projet a conduit à plu-

sieurs publications scientifiques. Le rapport final du projet de recherche a

été remis à la Communauté européenne [Tirmarche et al., 2003]. Il est

consultable sur le site Internet de l’IRSN, www.irsn.org.

Quantification du risque de cancer du poumonassocié à l’exposition au radon dans l’habitat

L’ensemble des résultats obtenus chez les

mineurs et la présence ubiquitaire du radon

dans les milieux confinés, notamment les

habitations, a conduit les scientifiques à

mener des études épidémiologiques direc-

tement sur la population générale afin d’es-

timer le risque de cancer du poumon

associé à l’exposition domestique au radon.

Globalement, jusqu’au début des années 90,

ces études suggéraient une tendance à l’aug-

mentation du risque de cancer du poumon

avec l’exposition domestique au radon, mais

aucune d’elles n’avait permis de conclure à

une augmentation significative du risque en

raison notamment du manque de puissance

statistique. Un projet de recherche européen

incluant la France a été lancé au milieu des

années 90 afin d’augmenter cette puissance.

Les principaux enjeux de cette collabora-

tion ont été la mise au point d’un proto-

cole d’étude commun permettant l’analyse

conjointe des données recueillies et la prise

en compte détaillée des habitudes tabagiques et de leur interaction avec

l’exposition au radon sur le risque de cancer du poumon.

Étude française

L’IRSN a été chargé de réaliser l’étude cas-témoins française, en étroite

collaboration avec les centres hospitalo-universitaires de quatre régions

(Massif central, Limousin, Bretagne, Languedoc-Roussillon). Les résultats

finaux de cette étude ont été publiés en 2004 dans la revue scientifique

Epidemiology [Baysson et al., 2004]. Au total, l’étude porte sur près de

1800 personnes, qui ont répondu à un questionnaire très précis, notam-

ment sur leur consommation tabagique, leur exposition professionnelle

et l’ensemble des habitations occupées durant les 30 années précédant

la date de diagnostic du cancer. Les mesures des concentrations de radon

réalisées dans ces habitations ont permis de reconstituer l’exposition

domestique au radon sur une période de 30 ans.

Le risque a été estimé après ajustement(2) sur l’âge, le sexe, la région de

dernière résidence, le statut tabagique et l’exposition professionnelle à

des cancérigènes pulmonaires. Le risque de cancer du poumon chez les

fumeurs est très supérieur à celui observé chez les non-fumeurs : le ris-


1.3

Figure 2 : Variation de la relation exposition-réponse en fonction du délai depuis l’exposition.

0

1

2

3

4

Risque relatif

Âge atteint (années)20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

BEIR VI Modèle exposition-âge-concentration

BEIR VI Modèle exposition-âge-durée

Modèle issu de l’analyse conjointe des mineurs français et tchèques

Scénario : exposition à 2 WLM /an pendant 20 ans entre 20 et 39 ansExposition


que relatif est de 15,6 (intervalle de confiance (IC) à 95 % : 9,3 - 24,5) après ajustement sur l’âge, le sexe

et la région. Le risque relatif de décès par cancer du poumon associé à une augmentation de 100 Bq.m-3

de la concentration de radon dans l’habitat est estimé à 1,04 (IC 95 % : 0,99 – 1,11). Malgré le manque

de puissance statistique, la pente de cette relation est très proche de la significativité statistique. Si l’ana-

lyse est restreinte aux 850 sujets pour lesquels toutes les habitations occupées durant les 30 dernières

années ont été mesurées, le risque relatif pour 100 Bq.m-3 est de 1,07 (IC 95 % : 1,00 –1,14).

Analyse conjointe des études européennes

Un projet de collaboration européen a regroupé les épidémiologistes en charge de 13 études cas-témoins

conduites dans 9 pays (Allemagne, Autriche, Espagne, Finlande, France, Italie, République tchèque,

Royaume-Uni et Suède). L’IRSN a été partenaire de ce projet dès son lancement. Au total, ce projet a per-

mis de rassembler les données concernant 21356 personnes (7148 personnes atteintes d’un cancer du

poumon et 14208 témoins indemnes de la maladie). Les résultats de l’analyse conjointe de l’ensemble

de ces données ont été publiés dans la revue scientifique British Medical Journal [Darby et al., 2004].

Le risque de cancer du poumon chez les fumeurs est très élevé comparé à celui des non-fumeurs :

25,8 fois plus que celui des non fumeurs (IC 95 % : 21,3 - 31,2) après ajustement sur l’étude, l’âge et

la région. Le risque relatif ajusté de décès par cancer du poumon associé à une augmentation de

100 Bq.m-3 de la concentration de radon dans l’habitat est estimé à 1,08 (IC 95 % : 1,03 – 1,16).

Cette augmentation du risque avec l’exposition, bien que faible, est statistiquement significative. Lorsque

l’analyse tient compte des incertitudes aléatoires sur les mesures de radon, ce risque relatif passe à

1,16 (IC 95 % : 1,05 – 1,31). La relation exposition-réponse apparaît cohérente avec un modèle linéaire

sans seuil et reste significative (p=0,04) lorsque l’analyse est restreinte aux concentrations inférieures à

200 Bq.m-3.

Cette étude confirme l’existence d’une augmentation, faible mais statistiquement significative, du

risque de cancer du poumon avec l’exposition domestique au radon. Les résultats confirment la validité

des extrapolations et des transpositions effectuées à partir des résultats obtenus chez les mineurs.

Figure 3 : Comparaison de la relation entre l’exposition au radon et le risque de cancer du poumon obtenue en France dans l’étude de lacohorte des mineurs d’uranium et dans l’étude cas-témoins sur la population générale.

1.3

0 100 200 300 400 500 600 700 800

* en utilisant le facteur de conversion 1 WLM (Working Level Month) = 230 Bq.m-3

0

0,5

1

1,5

2,5

2

Risque relatif

Bq.m-3

Étude cas-témoins domestiqueÉtude de la cohorte des mineurs d’uranium *

17

Les résultats de l’étude conjointe européenne sont proches de ceux

d’une étude similaire effectuée en Amérique du Nord et en Chine,

publiée en 2003. Une analyse conjointe de l’ensemble des données

épidémiologiques mondiales (Amérique, Europe, Chine) est prévue afin

de mieux quantifier l’interaction tabac-radon sur le risque de décès par

cancer du poumon ainsi que le risque lié au radon chez les non-fumeurs.

Évaluation du risque de cancer du poumon associé

à l’exposition domestique au radon

Une campagne de mesure du radon dans l’habitat a été conduite en

France par l’IRSN et la DGS depuis le début des années 80. Elle a permis

d’estimer l’exposition au radon domestique de la population française

et de montrer la grande variabilité géographique des concentrations de

radon dans l’habitat. La moyenne des 12 261 mesures françaises du

radon domestique est de 87 Bq.m-3, avec plus de 91 % des mesures

inférieures à 200 Bq.m-3 [Billon et al., 2005]. Ces données d’exposition,

combinées aux connaissances issues de l’épidémiologie, permettent

d’évaluer le risque de cancer du poumon attribuable au radon domesti-

que. Une thèse d’épidémiologie visant à proposer une méthodologie

d’évaluation des risques de cancer du poumon associés à l’exposition

domestique au radon a été conduite à l’IRSN en utilisant les connaissan-

ces et les données disponibles [Catelinois, 2004].

Deux aspects particuliers ont été approfondis : la projection des risques

en excès dans le temps et la quantification des incertitudes associées aux

estimations de risque. De plus, toutes les évaluations de risque effectuées

jusqu’ici ont utilisé des relations exposition-réponse fondées sur les étu-

des de cohortes de mineurs. Or, depuis la publication des résultats des

études cas-témoins menées en population générale, il apparaît mainte-

nant nécessaire d’utiliser ces résultats pour évaluer le risque de cancer du

poumon associé à l’exposition domestique au radon. Cette réflexion

méthodologique permet de fournir des estimations de risque reposant

sur une analyse critique des données et des modèles de risque utilisés.

Ces résultats pourront s’avérer d’un grand intérêt dans la définition des

politiques de santé publique concernant le risque associé au radon.

Conclusion et perspectives

L’ensemble des travaux réalisés ces dernières années sur l’exposition

au radon à l’IRSN et dans le monde a permis une meilleure quantifi-

cation du risque associé. En particulier, ces travaux ont permis de

mieux prendre en compte les facteurs temporels de variation du ris-

que en fonction de l’exposition. Ils ont permis de confirmer la cohé-

rence des résultats entre les données épidémiologiques et les

données expérimentales et de réfuter l’hypothèse d’un effet inverse

du débit de dose aux faibles niveaux d’exposition. Ils confirment enfin

l’existence d’un risque associé au radon dans l’habitat, directement

sur la population concernée.

Des travaux se poursuivent, notamment pour améliorer la quantifica-

tion de l’interaction entre le tabac et le radon sur le risque de cancer

du poumon, ou pour évaluer l’hypothèse que le radon puisse être

associé à des risques autres que celui de cancer du poumon. De plus,

les avancées obtenues sur l’épidémiologie du radon en font un très

bon modèle pour mieux comprendre les risques associés à des conta-

minations internes dues aux émetteurs alpha. Ainsi, l’IRSN coordon-

nera, à partir de 2005, un programme européen de recherche dont

l’objectif principal est de quantifier la relation exposition-réponse

après contamination interne.

Ce projet, soutenu par la Commission européenne, rassemblera

17 équipes de recherche appartenant à 9 pays différents. Il s’ap-

puiera, entre autres, sur les études sur le risque de cancer du poumon

et l’exposition au radon.


1.3

RéférencesH. Baysson, G. Tymen, S. Gouva, D. Caillaud, J.C. Artus, A. Vergnenegre, F. Ducloy, D. Laurier. Case-control study on lung cancer and indoor radon in France.Epidemiology, 2004; 15 : 709-716.S. Billon, A. Morin, S. Caër, H. Baysson, J.P. Gambard, J.C. Backe, A. Rannou, M. Tirmarche, D. Laurier. Exposure of the French population to natural ionisingradiation. Radiat. Prot. Dosim., 2005; 113(3): 314-320.O. Catelinois. Évaluation des risques associés aux rayonnements ionisants : cancers du poumon après exposition domestique au radon et cancers de la thyroïdeaprès exposition accidentelle aux iodes radioactifs. Thèse doctorat d’épidémiologie. Université Paris 11, 2004.S. Darby et al. Radon in homes and risk of lung cancer: collaborative analysis of individual data from 13 European case-control studies. BMJ, 2005; 330: 223-226.D. Laurier, M. Tirmarche, N. Mitton, M. Valenty, J.M. Gelas, B. Quesne, P. Richard, S. Poveda. An update of cancer mortality among the French cohort of uraniumminers: extended follow-up and new source of data for causes of death. Eur. J. Epidemiol., 2004; 19 : 139-146.A. Rogel, D. Laurier, M. Tirmarche, B. Quesne. Modelling lung cancer risk associated to radon exposure in the French cohort of uranium miners. J. Radiol. Prot.,2002; 22 : A101-A106.M. Tirmarche et al. Quantification of lung cancer risk after low radon exposure and low exposure rate: synthesis from epidemiological and experimental data.Final scientific report, February 2000 - July 2003. Contract FIGH-CT1999-00013. Brussels, Belgium: European Commission DG XII, October 2003.

1.4 Radiopathologie et radioprotection

Les études physiopathologiques sur les tissus sains situés dans le champde l’irradiation dans le décours des protocoles de radiothérapie externeou en situation d’accident radiologique sont effectuées par

le Laboratoire de radiopathologie de l’IRSN. Il s’agit d’une rechercheappliquée fortement orientée vers la radioprotection du patient. À cette fin,le laboratoire collabore étroitement avec des structures hospitalières soitsous forme d’unité mixte (UPRES 27-10 à l’Institut Gustave Roussy) soitdans le cadre de contrats de recherche (Centre de traitement des brûlés de l’hôpital Percy). Une plus grande compréhension des phénomènes liés aux effets des rayonnements sur l’homme permet d’alimenter la définition de nouveaux indicateurs de diagnostic et de pronostic des tissus irradiésainsi que la définition de nouvelles cibles thérapeutiques.


Radiopathologie du tissu cutané

Si la pathogénie des effets des rayonnements ionisants sur les tissus cutanés est bien décrite, la réponse

médicale à ce type de pathologie reste d’une approche extrêmement complexe et délicate. La seule voie

thérapeutique demeure l’exérèse des tissus irradiés et la greffe de peau lorsque les tissus évoluent vers la

nécrose. Ce constat a amené l’IRSN à proposer, en concertation avec les cliniciens, un programme de

recherche visant à améliorer les connaissances biologiques de la brûlure radio-induite et devant aboutir

à un transfert en clinique en termes d’amélioration du diagnostic et du traitement des irradiations

localisées. Pour cela, l’IRSN est étroitement lié aux équipes médicales possédant la capacité d’une prise

en charge des accidents d’irradiation localisée : le Département d’oncologie-radiothérapie de l’Institut

Curie et le Centre de traitement des brûlés de l’hôpital Percy.

Recherche des mécanismes de la brûlure radio-induite

La brûlure radio-induite est un processus clinique qui évolue par poussées successives difficilement pré-

visibles. Des études histologiques, couplées à des études génomiques relatives à divers accidents d’irra-

diation localisée, ont permis d’acquérir une connaissance précise de ce processus. Au niveau histologique,

les irradiations localisées de la peau à forte dose entraînent la destruction de l’épiderme avec mort des

cellules germinales, une rupture de la jonction derme-épiderme ainsi qu’une perte d’adhésivité de l’épi-

derme à la couche basale, la mort des fibroblastes fixés et des cellules mésenchymateuses libres, l’infil-

tration inflammatoire massive autour des vaisseaux sanguins, puis l’occlusion progressive des vaisseaux

sanguins. Physiologiquement, la phase de régénération après lésion tissulaire intègre une cascade d’évé-

nements de réponse vasculaire et inflammatoire, de prolifération cellulaire et de remodelage matriciel.

Le tissu peut évoluer progressivement jusqu’à la nécrose si l’intégration temporelle et spatiale de ces dif-

férents processus biologiques dans un environnement tissulaire fait défaut. Des études d’expression de

gènes ont permis d’obtenir une vision d’ensemble des différentes molécules impliquées dans les processus

Prélèvementsanguin

CytogénétiqueProtéomique

DosimétriePrélèvement témoin Diagnostic

Superposition

Prélèvement irradié

Métaphase de fibroblasteMarquage FISH

du chromosome 4

Cartographiede la dose

Prélèvementde tissus

Expositionexternelocalisée

Figure 1 : Diagnostic des irradiations externes localisées.

19

de défaut de réparation tissulaire et de caractériser les premières cibles

envisageables pour de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à limi-

ter le développement du syndrome cutané d’irradiation. Ainsi, il a été

possible de mettre en évidence et de vérifier expérimentalement l’im-

portance de l’initiation et du maintien de l’activation de l’endothélium

vasculaire après irradiation du tissu cutané. Des stratégies visant à

contrôler l’atteinte structurale et fonctionnelle du compartiment vascu-

laire sont en cours d’exploration.

Amélioration du diagnostic de la brûlure radio-induite

Le diagnostic des brûlures radio-induites souffre encore de certaines

limitations, notamment en termes de spécificité radiologique et de capa-

cité à pronostiquer l’évolution des tissus irradiés. La contribution du

Laboratoire de radiopathologie à l’amélioration du diagnostic et du

pronostic des brûlures radio-induites s’appuie sur une stratégie double

(figure 1) de recherche d’information biologique directement sur les cel-

lules résidentes de la lésion mais également sur un simple prélèvement

sanguin [1]. Le Laboratoire de radiopathologie valide actuellement l’utili-

sation de techniques cytogénétiques appliquées à différents types cellu-

laires (fibroblastes, kératinocytes) isolés à partir de biopsies de peau

prélevée en territoire irradié. Ces techniques, qui ont fait leurs preuves

en dosimétrie biologique classique, semblent prometteuses pour car-

tographier localement la dose reçue par la peau. Un modèle animal

expérimental a été spécialement développé afin de compléter cette

étude préclinique. D’autre part, l’utilisation de techniques de protéo-

mie et la possibilité de retrouver une signature de l’exposition de cer-

tains tissus et de leur évolution dans le temps à partir d’un prélèvement

sanguin sont en cours d’étude. In fine, l’intégration de l’ensemble des

connaissances attendues devrait contribuer à améliorer la prise en charge

des patients exposés localement à des rayonnements ionisants. Par ail-

leurs, l’intérêt est de consolider les liens avec les structures hospitalières

en charge de ces patients, notamment avec le Centre de traitement des

brûlés de l’hôpital Percy en positionnant l’IRSN comme support techni-

que pour le suivi médical.

Marc BENDERITTER Laboratoire de radiopathologie


1.4


Vers de nouvelles stratégies thérapeutiques

pour les brûlures radio-induites

Des stratégies visant à réduire l’atteinte structurale et fonctionnelle du

compartiment vasculaire après brûlure radio-induite sont en cours d’ex-

ploration. L’utilisation des statines pour leurs effets pléiotropiques sur le

compartiment vasculaire a permis de démontrer la possibilité de limiter

pharmacologiquement le dysfonctionnement vasculaire radio-induit. Ces

résultats ont été obtenus sur deux modèles expérimentaux de culture de

cellules endothéliales et de brûlure radio-induite localisée de la peau

(figure 2). Une action anti-inflammatoire spécifique et bénéfique dans

le cadre de la brûlure radiologique a été mise en évidence [2].

Radiopathologie du tissu intestinal

Ce programme a pour objectif l’étude des conséquences d’une radiothé-

rapie sur les tissus sains situés dans la sphère d’irradiation. La fibrose

radio-induite, séquelle d’une irradiation accidentelle ou thérapeutique,

a toujours été décrite comme une pathologie irréversible. Cependant,

des études récentes ont montré que les fibroses étaient au contraire des

processus dynamiques qui peuvent être assimilés à des anomalies des

mécanismes normaux de cicatrisation. Un modèle de fibrose intestinale

est étudié au Laboratoire de radiopathologie en association avec les

cliniciens de l’Institut Gustave Roussy. Deux hypothèses mécanistiques

relatives à l’origine des processus de fibrose intestinale sont étudiées

(figure 3) : la fibrose «conséquentielle» et la fibrose primaire.

Recherche des mécanismes de la fibrose radio-induite

Le Laboratoire de radiopathologie a développé un modèle expérimental

unique d’irradiation d’une anse d’intestin grêle extériorisée chez le rat [3].

Ce modèle a permis de reproduire une fibrose «conséquentielle». Il est

possible de suivre, sur ce modèle, la physiopathologie digestive. En par-

ticulier, la capacité de transport de la muqueuse digestive durant les

deux phases (aiguë et tardive) de l’entérite radio-induite a été analysée.

Des désordres fonctionnels de la muqueuse digestive sont observés chez

le rat au niveau des zones irradiées, mais également en dehors du champ

d’irradiation (effet abscopal). Ces désordres fonctionnels apparaissent

dès la phase aiguë et perdurent pendant la phase tardive. Deux hypothè-

ses ont été émises : la libération de médiateurs inflammatoires locaux ou

systémiques influençant le fonctionnement digestif à distance, ou l’acti-

vation du système nerveux entérique. L’étude des profils d’expression

génique des tissus situés en amont et en aval du segment irradié est en

cours afin d’essayer de déterminer quels mécanismes pourraient être

responsables des désordres fonctionnels observés. Des études fonction-

nelles seront poursuivies pour déterminer la capacité de contraction des

muscles lisses intestinaux tout le long du tube digestif. Les observations

préliminaires prouvent que la gestion des désordres fonctionnels chez

le patient après radiothérapie pelvienne implique de prendre en considé-

ration la totalité du tube digestif et pas uniquement le segment irradié.

Figure 2 : Étude préclinique : utilisation d’un traitement aux statines pour limiterle dysfonctionnement vasculaire après irradiation localisée de la peau chez la souris (balb-c). Résultat obtenu 1 mois après irradiation et traitement à la Pravastatine. Les paramètres physiologiques (nombre de globules blancsinteragissant avec l’endothélium vasculaire, vitesse d’interaction entrel’endothélium vasculaire et les éléments sanguins circulants) ont été mesuréspar la technique de microscopie intravitale sur animaux vivants.

Figure 3 : Concepts de radiopathologie concernant l’apparition d’effets tardifsaprès irradiation de la sphère abdomino-pelvienne. La fibrose « conséquentielle »est définie comme la résultante de l’atteinte précoce de la muqueuse digestiveaprès irradiation (pertes cellulaires et dénudation épithéliale, dommagesvasculaires et ischémie locale), et la conséquence directe du défaut decicatrisation des ulcérations intestinales générées au moment de l’irradiation.La fibrose primaire résulte d’une atteinte tardive des cellules du mésenchyme(fibroblastes et cellules musculaires lisses) et de leur activation chronique.

1.4

Nombre de globulesblancs interagissantavec l'endothélium

Rapport I/NI

Rapport (I+STAT )/I

I : irradié, NI : témoin, STAT : traitement Pravastatine

6,98

0,32

0,83

1,98

Vitesse d'interactiondes globules blancsavec l'endothélium

Muqueuse(épithélium)

Atteinte précoce(ulcères non cicatrisés)

Fibrose conséquentielle

Mésenchyme(matrice, vascularisation

muscle)

Atteinte tardiveActivation des fibroblastes

et des CML

Fibrose primaire

21

Dans l’hypothèse de la fibrose primaire, les cellules activées du mésen-

chyme sont responsables de la synthèse de collagènes qui s’accumulent

dans la paroi intestinale. Les études effectuées chez l’animal et chez des

patients traités par radiothérapie ont permis de mettre en évidence des

molécules impliquées dans l’initiation et dans le maintien de l’état activé

des cellules mésenchymateuses. Les travaux du Laboratoire de radiopa-

thologie ont permis de montrer pour la première fois que le facteur de

croissance du tissu connectif (CTGF) est surexprimé dans les entérites

radio-induites humaines et suggèrent que le CTGF contrôle la chronicité

de la fibrose radio-induite. De plus, les cellules musculaires lisses et les

myofibroblastes subépithéliaux isolés d'entérite radio-induite surexpri-

ment le CTGF de façon constitutive, ce qui suggère une implication de ce

facteur dans le maintien de la différenciation fibrogénique des cellules du

mésenchyme intestinal [4]. L'inhibition du CTGF pourrait donc constituer

une nouvelle stratégie contre la fibrose. Le Laboratoire de radiopatholo-

gie a étudié les voies de contrôle de l’expression du CTGF dans les enté-

rites radio-induites et observé pour les petites protéines G de la famille

Rho une augmentation des taux d'ARNm des gènes codants.

Test prédictif du développement des entérites radio-induites

Il est nécessaire de pouvoir dépister précocement les patients susceptibles

de développer des complications tardives. La connaissance approfondie

des mécanismes fondamentaux de la fibrogénèse radio-induite a permis

au Laboratoire de radiopathologie de définir de nouveaux marqueurs du

développement des entérites radio-induites et d’étudier la possibilité

d'utiliser ces marqueurs comme tests prédictifs du développement de ces

entérites. Quatre marqueurs quantifiables par dosage plasmatique chez

l’homme sont en cours d'étude (MMP 3, TIMP 1, Citrulline et CTGF).

L’étude a été réalisée chez des patients du Département de radiothérapie

de l’Institut Gustave Roussy.

Vers de nouvelles stratégies thérapeutiques

contre la fibrose pour les entérites radio-induites

Des premiers essais thérapeutiques ont été entrepris sur modèle animal,

avec comme objectif de favoriser la production de cellules épithéliales

et d’aider ainsi à la recolonisation de la muqueuse grâce à l’utilisation

d’un facteur de croissance (le Glucagon-like peptide 2 – GLP-2).

Les études sont menées avec la collaboration du fournisseur de la molé-

cule, le laboratoire danois Novo Nordisk. Les résultats obtenus ont mis

en évidence un effet bénéfique sur les atteintes aiguës et tardives de l’in-

testin grêle irradié chez le rat. D’autres études sont en cours afin de

confirmer l’effet thérapeutique et de comprendre les modes d’action

du GLP-2 (figure 4).


Figure 4 : Le GLP-2 limite l’évolution de l’entérite radio-induite.

Références[1] J.P. Pouget, C. Laurent, M.Delbos, M. Benderitter, I. Clairand, F. Trompier, J. Stephanazzi, H. Carsin, F. Lambert, P. Voisin, P. Gourmelon. PCC-FISH in skinfibroblasts for local dose assessment: biodosimetric analysis of a victim of the Georgian radiological accident. Radiat. Res. 2004 ;162(4):365-76.[2] M.H. Gaugler, V. Vereycken-Holler, C. Squiban, M. Vandamme, M.C. Vozenin-Brotons, M. Benderitter. Pravastatin limits endothelial activation after irradiationand decreases the resulting inflammatory and thrombotic responses. Radiat. Res. 2005 ;163(5):479-87.[3] A. Francois, F. Milliat, M.C. Vozenin-Brotons, D. Mathe, N.M. Griffiths. 'In-field’ and 'out-of-field' functional impairment during subacute and chronic phases of experimental radiation enteropathy in the rat. Int. J. Radiat. Biol. 2003 ; 79(6) : 437-50.[4] C. Bourgier, V. Haydont, F. Milliat, A. Francois, V. Holler, P. Lasser, J. Bourhis, D. Mathe, M.C. Vozenin-Brotons. Inhibition of Rho kinase modulates radiation inducedfibrogenic phenotype in intestinal smooth muscle cells through alteration of the cytoskeleton and connective tissue growth factor expression. Gut. 2005 ; 54(3) : 336-43.

1.4

Témoin 19 Gy + véhicule 19 Gy + GLP-2(2)

0

20

40

60

80

100Pourcentage d'ulcération

19 Gy +GLP-2(2)

19 Gy +véhicule

Conclusion

En conclusion, une connaissance approfondie des phénomènes molé-

culaires, cellulaires et tissulaires impliqués dans le développement

clinique des effets des tissus exposés aux rayonnements ionisants

permet de tester différentes stratégies thérapeutiques et d’obtenir

des résultats de plus en plus concrets. Le transfert des recherches

de l’IRSN en clinique est rendu possible par l’association étroite de

l’Institut avec les structures hospitalières en charge des patients

exposés aux rayonnements ionisants pour des raisons médicales

(radiothérapie) ou irradiés accidentellement.

1.5 Avancées en dosimétriebiologique

La dosimétrie biologique consiste à estimer les doses qui peuvent avoir été reçues par des individus lors d’une exposition accidentelle auxrayonnements ionisants. Cette estimation de dose repose sur le comptage

des aberrations chromosomiques formées dans les lymphocytes collectés à partir d’un prélèvement sanguin des individus ayant pu être exposés.Les aberrations chromosomiques observées au stade de la métaphase du cyclecellulaire sont de plusieurs types : fragments, dicentriques, anneaux centriqueset translocations. Elles peuvent être instables, c’est le cas des dicentriques(figure 1-A) ou stables, c’est le cas des translocations (figure 1-B).L’estimation de la dose «biologique» moyenne reçue par le corps entier estobtenue à partir de la fréquence des aberrations chromosomiques rapportéeà une courbe dose-effet de référence. Les estimations de doses pour desexpositions récentes ou anciennes ainsi que les recherches en dosimétriebiologique sont conduites au sein du Laboratoire de dosimétrie biologique (LDB)de l’IRSN. Depuis 1992, 142 expertises ont été réalisées par le laboratoiredont 15 en 2004.


Utilisation de la technique FISH pour la dosimétrie rétrospective

Les accidents d’irradiation ne sont pas toujours identifiés immédiate-

ment. Par la suite, des patients présentant certaines pathologies peu-

vent associer celles-ci à une irradiation qu’ils pensent avoir subie plu-

sieurs années auparavant et leurs médecins peuvent alors juger utile de

vérifier s’il y a vraiment eu exposition. Les demandes de dosimétrie

rétrospective peuvent aussi être réalisées après une exposition à forte

dose mais qui n’a été découverte que plusieurs mois après l’irradiation

[Wojcik et al., 2004]. La dose reçue plusieurs mois ou plusieurs années

auparavant peut être estimée grâce à l’observation des translocations

(figure 1-B), aberrations chromosomiques relativement stables dans le

temps [Sorokine-Durm et al., 2000] contrairement aux dicentriques qui

diminuent rapidement [Roy et al., 2005]. Depuis 1995, le laboratoire a

effectué 45 expertises pour des irradiations anciennes dont 4 en 2004.

La répartition des expertises en fonction du domaine d’activité des indi-

vidus est indiquée dans le tableau 1. Sur les 45 cas analysés, 26 présen-

taient une dose supérieure au bruit de fond. Cependant, même si des

translocations sont détectées, cela ne signifie pas nécessairement que la

personne a été exposée aux rayonnements ionisants car d’autres fac-

teurs d’origine professionnelle (amiante, métaux lourds, etc.), environ-

Figure 1 : Visualisation des chromosomes d’unlymphocyte irradié au stade de la mitose.La technique conventionnelle (A) permet de visualiser :les dicentriques en rouge, les anneaux centriques enjaune et les fragments en bleu. Deux translocationsréciproques sont visualisées sur la figure B grâce à latechnique FISH.

A

B

Translocations réciproques

23

nementale (benzène, pesticides, etc.) et comportementale (tabac, alcool)

sont susceptibles de produire des translocations. La technique FISH permet

de déterminer une dose cumulée maximale en faisant l’hypothèse que

l’exposition est seulement radiologique. On observe une augmentation de

la demande de ce type d’expertises. Des recherches se poursuivent au sein

du Laboratoire de dosimétrie biologique pour tenter d’identifier la forme

de translocations qui soit la plus spécifique d’une irradiation ancienne.

Application de la dosimétrie biologiqueaux irradiations hétérogènes fractionnées

Contexte de la recherche

Le prélèvement biologique étant effectué dans le sang périphérique,

la dose estimée est une moyenne pour le corps entier. Or, les expositions

accidentelles sont souvent des irradiations localisées donc hétérogènes.

L’évaluation de la dose absorbée dans le volume irradié reste donc difficile

à faire. C’est pourquoi certains modèles mathématiques ont été dévelop-

pés, comme la méthode de Dolphin (1969), pour estimer la dose réelle-

ment reçue par la population lymphocytaire irradiée dans des conditions

in vitro avec une dose unique. Afin de valider cette approche, des études

in vivo ont été réalisées par le laboratoire sur des patients traités par

radiothérapie localisée.

Évolution des aberrations chromosomiques

La fréquence des aberrations chromosomiques a été étudiée en fonc-

tion de la dose. La figure 2 montre l’évolution du nombre de dicentriques

par cellule (A) et du nombre de translocations par cellule (B) en fonction

de la dose délivrée à la tumeur, évolution qui tend vers un plateau à par-

tir de 12 Gy. Le patient 9 (P9) présente la plus basse fréquence d’aberra-

tions induites, certes par une irradiation à plus haut débit mais dans le plus

petit volume. Donc, le volume irradié semble avoir une importance sur

le nombre d'aberrations induites. En revanche, les fréquences des aberra-

tions chromosomiques ne sont pas liées au volume irradié pour les autres

patients qui présentent un volume irradié plus important [Roy et al.,

2004].

Comparaison de la dose biologique et de la dose

équivalente « corps-entier »

Les doses estimées à partir des lymphocytes étant des doses moyennes

« corps-entier », il est intéressant de les comparer aux doses équivalen-

tes « corps-entier » (DECE) calculées à partir des données physiques

Laurence ROY Laboratoire de dosimétrie biologique


1.5

Répartition des expertises pour irradiation ancienne et des expertises positives

CatégoriesNombre Nombrede cas total de caspositifs analysés

Hôpital public 0 4

Hôpital privé ou cabinet médical 2 4

Zones contaminées des secteurs industriel et médical 3 3

Utilisation industrielle de la radioactivité 2 6

Cycle électronucléaire 2 6

Secteur Défense 7 7

Autres 10 15

Total 26 45

Ta b l e a u 1

Figure 2 : Évolution des dicentriques et des translocations en fonction de la dose délivrée dans le volume cible. Les intervalles de confiance de 95 % sont ceux de la loide Poisson.

Dose délivrée (Gy)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

0 20 40 60 80

Fréquence des dicentriques

1,4 P3P4P6P9

Dose délivrée (Gy)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

0 20 40 60 80

Fréquence des translocations

1,4 P3P4P6P9


de l’irradiation. Les résultats sont présentés sur la figure 3-A. Il existe

une très bonne corrélation pour les valeurs de DECE inférieures à 2 Gy.

Une discordance est observée au-delà, même si la dose estimée par

cytogénétique est toujours inférieure à la DECE.

Cet écart pourrait correspondre aux lymphocytes survivants observés,

qui ne comportent pas trop d’aberrations incompatibles avec la vie de

la cellule. L’organisme, qui tente de corriger la lymphopénie par multi-

plication clonale des lymphocytes périphériques et par régénération

médullaire, diminue le nombre de lymphocytes présentant des aberra-

tions chromosomiques. Il est cependant discutable de comparer la DECE

à la dose estimée par cytogénétique car la première ne tient pas compte

de la vascularisation de la zone irradiée alors que la seconde en est lar-

gement dépendante.

Comparaison de la dose biologique et de la dose

délivrée à la tumeur

La comparaison avec la méthode de Dolphin est présentée sur la

figure 3-B. Cette méthode repose sur le fait que la population lympho-

cytaire est constituée d’une population irradiée de façon homogène –

dont les aberrations suivent une loi de Poisson – et d’une population

non irradiée. Cependant, cette méthode a été peu appliquée pour des

cas d’irradiation in vivo.

Pour les patients, la méthode de Dolphin donne des doses estimées bien

inférieures à celles administrées localement. Ceci est logique puisque

la dose à la tumeur n’est pas celle délivrée aux lymphocytes. La vraie

comparaison devrait être faite entre les résultats de la cytogénétique

et la dose réellement reçue par les lymphocytes.

Conclusion

Lorsque l’on compare les estimations de dose « corps entier », les

résultats de la dosimétrie physique et de la dosimétrie biologique

sont relativement concordants. En revanche, l’utilisation de modèles

mathématiques pour estimer les doses reçues localement par des

patients traités par radiothérapie, tels que la méthode de Dolphin, ne

permet pas de retrouver les doses administrées localement.

La dose biologique correspond à la dose à laquelle ont probablement

été exposés les lymphocytes. Cependant, il n’est pas possible de

comparer cette dose à la dose réellement reçue par ces cellules car

cette dernière est très difficile à calculer. L’une des façons d’aborder

ce problème pourrait être de comparer ces résultats à ceux de

patients traités par radiothérapie sur des zones moins vascularisées.

Figure 3 : (A) Comparaison de la dose biologique « corps entier » et de la dosecalculée « corps entier » en prenant en compte les caractéristiques de l’irradiation.(B) Comparaison entre la dose délivrée à la tumeur et la dose biologique en utilisantla méthode de Dolphin pour estimer la dose reçue par les lymphocytes irradiés.

1.5

RéférencesG.W. Dolphin. Biological dosimetry with particular reference to chromosome aberrations analysis. A review of methods. Handling of radiation accidents,STI/PUB/22.9, 215-224, 1969.L. Roy, E. Grégoire, V. Durand, V. Buard, M. Delbos, N. Paillole, I. Sorokine-Durm, P. Gourmelon, P. Voisin. Study of the tools available in biological dosimetry toestimate a dose in case of an accidental complex overexposure to ionizing radiation: the Lilo real case. Accepté dans International journal of radiation biology.L. Roy, A.L. Giraudet, V. Buard, M. Delbos, Pa. Voisin, E. Grégoire, Ph. Voisin, J. Bourhis. Heterogeneous cytogenetic dose assessment of patients treated byradiotherapy, Présentation poster, ESRB, Budapest, Hongrie, août 2004.I. Sorokine-Durm, V. Durand, M. Delbos, L. le Baron, L. Roy et P. Voisin. A French view on FISH painting as a biodosimeter, Radiation Protection Dosimetry, 88,35-44, 2000.A. Wojcik, E. Bruckmann, G. Obe. Insights into the mechanisms of sister chromatid exchange formation, Cytogenet. Genome Res., 104, 304-9, 2004.

B. Dose aux lymphocytes exposés (Dolphin, Gy)

Dose délivrée à la tumeur (Gy)

0

1

2

6

4

5

6

0 20 40 60 80

A. Dose calculée (DECE, Gy)

Dose mesurée par cytogénétique (Gy)

0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

0 1 2 3 4 5


1.6

1.6 Études de postes de travail

L’étude d’un poste de travail vise à évaluer et à optimiser les dosesreçues par les travailleurs conformément à la réglementation.Ceci implique la mise en œuvre d’outils et de méthodes de

caractérisation du champ de rayonnement comme le type de particules,l’énergie, la direction et l’intensité. Ces informations, auxquelles vients’ajouter la connaissance des activités des travailleurs, permettent dedéterminer les doses reçues et les moyens de surveillance dosimétriqueles plus adaptés.

Le plateau technique

L’IRSN dispose d’un plateau technique composé d’une large gamme d’outils permettant de réaliser

des études de postes dans tous les secteurs d’activité concernés par l’exposition externe des travail-

leurs. L’instrumentation est constituée notamment de radiamètres, de spectromètres, de compteurs

proportionnels, de chambres d’ionisation ainsi que de dosimètres passifs (TLD, diodes) et actifs.

Des outils de calculs basés sur des techniques analytiques ou de Monte Carlo sont utilisés de façon

complémentaire. L’IRSN dispose par ailleurs d’installations délivrant des faisceaux de photons,

d’électrons et de neutrons de référence. Ces installations sont utilisées pour la mise au point et l’éta-

lonnage des instruments de mesure.

Exemples d’études de postes réalisées en 2004

Cartographie des débits de dose par microdosimétrie

au Centre de protonthérapie d’Orsay (Essonne)

Le traitement des tumeurs ophtalmiques et intracrâniennes est réalisé à l’aide de faisceaux de pro-

tons de haute énergie (73 et 200 MeV). L’interaction du faisceau de protons avec les atomes

du milieu le long de la ligne de faisceau et dans le patient génère un champ radiatif secondaire prin-

cipalement constitué de neutrons de haute énergie. Des modifications récentes de la ligne de fais-

ceau ont nécessité de réaliser une nouvelle cartographie des débits de dose dans l’installation. Les

radiamètres couramment utilisés en radioprotection n’étant pas adaptés aux caractéristiques

du champ secondaire, un compteur proportionnel équivalent tissu (CPET) fonctionnant sur

le principe de la microdosimétrie a permis d’évaluer les équivalents de dose ambiants aux différents

postes de travail. De plus, cette étude a permis d’évaluer les doses qui peuvent être reçues par un

patient, et celles enregistrées par les systèmes électroniques présents dans les salles de traitement.

Campagne de mesures auprès du cyclotron d'Essen (Allemagne)

Une campagne de mesures a été effectuée au centre de radiothérapie de l'université qui dispose

d'un cyclotron. L’évaluation des doses délivrées à une tumeur est établie à l’aide d’un système

Isabelle CLAIRAND Laboratoire de dosimétrie

des rayonnements ionisants

Bernard AUBERT Unité d’expertise en

radioprotection médicale


de plan de traitement (TPS) qui exige une connaissance précise des énergies et des doses neutrons déli-

vrées par le cyclotron pour différentes ouvertures des collimateurs. Des mesures à l’endroit où sont posi-

tionnés les patients lors des traitements ont été réalisées à l’aide du système de sphères de Bonner et

d’un détecteur ROSPEC. Elles ont permis de déterminer la distribution en énergie du champ de neutrons

ainsi que la dose au point de traitement pour chacune des situations d’irradiation, et de renseigner le TPS.

Étude de poste en salle de radiologie conventionnelle

à l’hôpital Saint-Vincent-de-Paul (Paris)

L’installation radiologique est une table télécommandée où sont pratiqués les examens suivants : pou-

mons, abdomen sans préparation (ASP), bassin, urographie intra-veineuse (UIV) et rachis. Le personnel

est habituellement situé au pupitre de commande derrière un paravent plombé (équivalent à 2 mm de

plomb). Il existe cependant certaines situations (enfants agités ou nourrissons) pour lesquelles un mani-

pulateur peut se tenir à proximité de la table d’examen. Il porte alors un tablier de protection (équiva-

lent 0,5 mm de plomb). La dose totale reçue au pupitre de commande pour la procédure la plus irradiante

comprenant les 3 incidences du rachis lombaire peut être estimée à 1,7 µGy/jour. Pour une fréquence

moyenne de 20 procédures par jour et 200 jours/an, l’exposition annuelle est de 0,4 mSv au maximum.

La dose reçue par le manipulateur portant la chasuble de protection est de 2,8 µGy par procédure, soit

pour 10 procédures/jour et 200 jours/an, une exposition annuelle supérieure à 6 mSv.

Étude de poste en salle de radiologie interventionnelle

à l’hôpital Beaujon (Paris)

Cette étude concerne l’exposition du radiologue et du manipulateur (tous les deux porteurs d’un tablier

de protection) auprès d’un appareil de radiologie utilisé au bloc opératoire pour réaliser des actes diag-

nostiques et interventionnels sur la région hépatique. Les mesures ont été réalisées en incidence de face

en mode scopie « demi-dose ». Pour un seul examen, la durée moyenne de scopie est de l’ordre de

45 minutes. L’exposition du radiologue est en moyenne de 10,8 µGy par examen, soit une dose efficace

1.6

Compteur proportionnel équivalent tissu (CPET). Mesures neutroniques avec une sphèrede Bonner.

Sphère de Bonner

27

de 3,2 mSv/an pour 250 examens/an. La dose aux extrémités est en

moyenne de 1 050 µGy/examen, soit une dose équivalente aux extré-

mités de 263 mSv/an. Pour le manipulateur, la dose efficace annuelle est

de 90 µSv.

Caractérisation des champs neutroniques auprès

de la centrale de Krsko (Slovénie)

L’IRSN a effectué en octobre 2004 des mesures de caractérisation de

champs neutroniques à la centrale nucléaire de Krsko, en Slovénie.

L’objectif était de donner à l’exploitant la possibilité de raccorder la dosi-

métrie réglementaire du personnel à une mesure de référence en un

point donné. Les mesures ont été effectuées à l’aide d’un ensemble de

sphères de Bonner dans un environnement fortement irradiant (jusque

15 mSv/h). Ces mesures se déroulaient à l’intérieur du bâtiment réacteur,

à proximité des pompes primaires et des générateurs de vapeur.

Étude de poste de travail auprès de convois SNCF

transportant des matières radioactives

La réglementation relative au transport international de marchandises

dangereuses par voie de chemin de fer prévoit la rédaction d'un

Programme de protection radiologique dans le cas de transport de

matières radioactives. Dans ce contexte, la SNCF a signé un contrat

avec l’IRSN pour la mise en œuvre de campagnes de mesure de doses

aux postes de travail pour les neuf types de matières radioactives trans-

portées. L’IRSN a caractérisé cinq types de convois au cours de l’année

2004. Les quatre autres types seront étudiés en 2005.


1.6

Évolution du plateau technique

Dosimétrie d’extrémités

Les besoins en dosimétrie d'extrémités sont très différents selon les domai-

nes (médical et industriel) qui se distinguent principalement par la nature

des rayonnements rencontrés. Pour le domaine médical, le risque d’expo-

sition des extrémités concerne surtout la médecine nucléaire et plus

encore la radiologie interventionnelle. Pour le domaine industriel, le poste

de travail le plus représentatif correspond aux manipulations de combus-

tibles en boîtes à gants. Les personnels sont alors exposés à des rayonne-

ments mixtes (neutrons, gamma).

Dans le domaine médical, le suivi dosimétrique d’extrémités du per-

sonnel est généralement réalisé au moyen de bagues équipées de dosi-

mètres passifs thermoluminescents qui ne rendent pas nécessairement

compte de la distribution de la dose et de sa valeur maximale. De plus,

les dosimètres passifs ne peuvent fournir que des informations dosimé-

triques globales intégrant un ensemble de gestes.

L’objectif du projet est de mettre en place un système dosimétrique

actif pour la mesure d’extrémité permettant de caractériser avec préci-

sion et en temps réel l’exposition au niveau des mains et ceci pour cha-

cune des phases du poste. Des études de postes menées en médecine

nucléaire avec des systèmes dosimétriques passifs ont permis de met-

tre en évidence de très fortes variations des doses en différents points

des mains. Par ailleurs, des simulations numériques ont débuté en vue

de déterminer la position optimale des points de mesure pour une géo-

métrie simple. Enfin, une collaboration est engagée avec un industriel

pour adapter un modèle existant de dosimètre actif d’extrémité aux

besoins d’expertise.

Dans le domaine industriel, il n’existe pas d’instrument de dosimétrie

de référence permettant l’évaluation de la dose aux extrémités en

champ mixte. L’objectif de l’IRSN est d’étudier la faisabilité de tels

dosimètres permettant la cartographie de la distribution des doses au

niveau des mains. La première phase de l’étude a consisté à caractéri-

ser en laboratoire des dosimètres passifs afin de sélectionner les dosi-

mètres adaptés à l’environnement radiatif considéré et répondant aux

Mesures dosimétriques et spectrométriques à proximité des convois de transportde matières radioactives.

Exposition des extrémités à un poste de médecine nucléaire.


contraintes ergonomiques définies. La seconde phase a été consacrée à

la caractérisation de postes de travail à l’atelier du plutonium de

COGEMA à l’aide de dosimètres passifs de type FLi et CR39.

Développement d’un fantôme instrumenté pour

la mesure de la dose efficace au poste de travail

Le risque radiologique est évalué à l’aide de la dose efficace E, mais cette

grandeur n’est pas directement mesurable. Les dosimètres individuels

portés sur la poitrine au poste de travail permettent d’estimer l’équiva-

lent de dose individuel Hp(10), qui est un estimateur de la dose efficace.

Or, l’équivalent de dose individuel défini pour des conditions d’exposition

«simplifiées» peut, étant donné la réponse des dosimètres, surestimer

ou sous-estimer significativement la dose efficace dans un grand nombre

de cas.

Un programme visant à développer un instrument fondé sur un manne-

quin physique anthropomorphe équipé de détecteurs pour mesurer la

dose efficace E à un poste de travail a débuté en 2004. L’existence d’un

tel instrument permettrait de s’assurer que les dosimètres individuels

utilisés aux postes de travail sont adaptés aux expositions rencontrées

par les travailleurs.

La première étape du projet (2004-2006) consiste à étudier la faisabilité

du concept en déterminant par modélisation numérique à l’aide du code

de calcul Monte Carlo MCNPX :

le positionnement optimal des détecteurs dans et sur le mannequin en

fonction du type de champ (nature du rayonnement et du poste) ;

les caractéristiques minimales requises pour les détecteurs.

Figure 1 : Visualisation de différents organes du fantôme anthropomorphe.

1.6

ThymusSein Sein

Cœur

Foie

RéférencesE. Bourhis-Martin et al., Neutron spectrometry measurement at the fast neutron therapy facility of the Universitätsklinikum - Essen (Germany), Proceedingsof the 10th International Congress on Neutron Capture Therapy Essen - Germany 8 -13 September, 2002.B. Asselineau, H. Muller, J.L. Pochat. Neutron spectrometry with Bonner spheres at Krsko nuclear power plant (Slovenia), rapport IRSN SDE/2005-001.B. Breznik, J.L. Pochat, H. Muller, B. Asselineau, M. Pavlin. Characterization of neutron field in a NPP workplace, European Workshop on Individual Monitoringof Ionizing Radiation, IM 2005, Vienna/Austria11-15 April 2005; soumis à Radiation Protection and Dosimetry.C. Itié, L. Donadille, T. Lahaye. Évaluation de l’exposition externe auprès d’un convoi de déchets radioactifs de faibles et moyennes activités à Chalons-en-Champagne le 26 mai 2004, rapport IRSN SDE/2004-25, 2004.L. Donadille, C. Itié, T. Lahaye, H. Muller, J.F. Bottollier-Depois. Évaluation de l’exposition externe auprès d’un convoi de nitrate d’uranyle à Valognes (50) les 22 et 23 juin 2004, rapport IRSN SDE/2004-41, 2004.L. Donadille, C. Itié, T. Lahaye, H. Muller, J.F. Bottollier-Depois. Évaluation de l’exposition externe auprès d’un convoi de combustible nucléaire irradié.Valognes (50) les 22 et 23 juin 2004, rapport IRSN SDE/2004-59, 2004.C. Itié, F. Trompier, L. Donadille. Évaluation de l’exposition externe auprès d’un convoi d’hexafluorure d’uranium à Pierrelatte (26) le 16 novembre 2004, rapportIRSN SDE/2004-61, 2004.

Positionnement des dosimètres d’extrémités sur un fantôme demain composé de matériau « équivalent tissu ».

29

flashinfoflashinfoflashinfoflashinfoflashinfoflashinfo

Application de la résonanceparamagnétique électronique

La dosimétrie d’accident fondée sur la technique de

résonance paramagnétique électronique (RPE) est opé-

rationnelle à l’IRSN sur des petits échantillons nécessi-

tant des prélèvements invasifs (os, émail dentaire et

dentine) ou sur des matériaux provenant de l’environ-

nement des victimes (sucre dans les poches, etc.) pour

des expositions à des photons ou à des électrons.

La RPE est une technique spectrométrique qui permet

d’identifier et de quantifier les radicaux libres dans un

échantillon. La quantité de radicaux libres radio-induits

dans un échantillon irradié est directement proportion-

nelle à la dose absorbée dans l’échantillon.

Cette technique, utilisée par le Laboratoire de dosimé-

trie des rayonnements ionisants de l’IRSN, a été appli-

quée récemment avec succès dans le cas des accidents

d’irradiation survenus en Géorgie et en Pologne.

La compétence de l’IRSN s’est étendue en 2004 aux

expositions en champs mixtes (photons, neutrons) tels

que ceux rencontrés lors d’un accident de criticité.

L’IRSN travaille par ailleurs au développement d’un

système de mesure in vivo basé sur la RPE à plus basse

fréquence afin de disposer d’un outil permettant d’éva-

luer rapidement les doses en situation d’urgence et

d’effectuer un tri de population après un accident ou un

acte de malveillance.

En effet, la fréquence utilisée pour la technique ex vivo

(9 GHz) ne permet pas de mesures in vivo pour des rai-

sons d’échauffement des tissus et de pénétration insuf-

fisante de l'onde hyperfréquence. L'objectif est de

développer un système travaillant à une fréquence plus

faible (entre 0,6 et 1 GHz) qui permettrait d'évaluer la

dose directement sur une partie du corps de la victime

sans avoir recours à un prélèvement invasif. La techni-

que est toutefois limitée par l’épaisseur de tissu à tra-

verser et ne peut donc s’appliquer qu’à des parties du

corps de petites dimensions et facilement accessibles,

telles que les dents ou les doigts.

Des études de faisabilité de la mesure RPE in vivo pour la

dosimétrie d’accident ont été menées par l’IRSN en col-

laboration avec l’université catholique de Louvain-la-

Neuve (Belgique) et le Dartmouth College (États-Unis).

Deux prototypes du système de détection adaptés à la

mesure des doigts ont été construits et sont en cours

d’évaluation.

L’IRSN a choisi de s’associer avec le Laboratoire de

dosimétrie RPE du GSF (Allemagne) dans le cadre du

développement d’un équipement dédié à la mesure in

vivo des dents, afin de mettre en commun les moyens

et les compétences.

1.7François TROMPIER

Laboratoire de dosimétrie des rayonnements ionisants

SIGIS Système d’information et de gestion de l’inventaire des sources de rayonnements ionisants

Le système SIGIS est un système informatique

intégré qui permet de gérer les autorisations des four-

nisseurs et des utilisateurs de sources scellées et non

scellées, les mouvements des sources et les stocks de

sources chez les détenteurs.

SIGIS permet d’avoir une vision globale de la situa-

tion des sources de rayonnements utilisées en France.

Il répond aux exigences réglementaires françaises et

européennes relatives à la gestion des sources. Il est

exploité quotidiennement pour fournir des listes

détaillées de sources, de fournisseurs, d’utilisateurs, de

mouvements et de stocks ou des statistiques plus glo-

bales demandées par les administrations en charge du

contrôle et de la sécurité des sources.

1.8Hilaire MANSOUX

Unité d’expertise des sources


L’homme et les rayonnements ionisants


Conformément aux dispositions de la réglementa-

tion concernant l’agrément des laboratoires de surveil-

lance dosimétrique des travailleurs exposés aux rayon-

nements ionisants (arrêté du 6 décembre 2003), l’IRSN

a organisé au cours du mois de septembre 2004 une

intercomparaison de dosimètres fournis par des labo-

ratoires demandeurs d’un agrément pour l’évaluation

de l’exposition externe avec des dosimètres individuels

passifs.

Au total, 516 dosimètres de différents types (dosimè-

tres photographiques, thermoluminescents, OSL,

détecteurs de trace) issus d’une dizaine de laboratoires

ont été irradiés auprès d’installations de référence pho-

toniques et neutroniques.

Par ailleurs, en tant que laboratoire référent pour la

métrologie des neutrons et des photons, l’IRSN a par-

ticipé à une intercomparaison de dosimètres passifs

organisée par l’AIEA.

1.9Christian ITIÉ

Laboratoire de dosimétrie

des rayonnements ionisants

Intercomparaison de dosimètres passifs

Générateur de rayonnement X.

30

EURADOSEuropean Radiation Dosimetry Group

EURADOS(1) travaille dans 50 laboratoires de 24

pays européens. L'IRSN, membre d’EURADOS depuis sa

fondation il y a plus de 20 ans, a présidé l'association

de 2001 à 2004.

EURADOS a pour mission de stimuler les recherches

en dosimétrie, de faciliter les échanges scientifiques et

la présentation des résultats au cours de réunions et de

colloques réguliers.

Il fonctionne par groupes de travail qui ont au cours

des dernières années :

mis en place sur Internet une base de données inter-

active des installations d'irradiation et équipements de

recherche originaux en métrologie et en dosimétrie

disponibles en Europe ;

réalisé un bilan de la dosimétrie individuelle prati-

quée en Europe ;

étendu l'intercomparaison des réseaux de surveil-

lance dosimétrique dans l'environnement à 13 pays

européens ;

analysé toutes les mesures et calculs publiés sur la

dosimétrie à bord des avions civils.

Les quatre thèmes de recherche aujourd’hui prio-

ritaires pour EURADOS sont la dosimétrie numérique,

la dosimétrie interne, les champs de rayonnements

complexes aux postes de travail et la radioprotection

du personnel médical. L’IRSN poursuit des recherches

sur ces quatre sujets et continuera de jouer un rôle

majeur dans EURADOS.

1.10Pascal PIHET

Direction de la radioprotection

de l’homme

(1) EURADOS :Groupe européen de dosimétrie du rayonnement

SISERI Système d’information de la surveillance de l’exposition aux rayonnements ionisants

Les travailleurs exposés aux rayonnements ionisants

dans le cadre de leur activité professionnelle font

réglementairement l’objet d’une surveillance des doses

reçues individuellement (dosimétrie individuelle).

La connaissance de ces doses est nécessaire aux méde-

cins du travail pour assurer le suivi des travailleurs et

aux personnes compétentes en radioprotection pour

gérer et optimiser les doses. De plus, elles constituent

une information précieuse pour le médecin en cas

d’exposition accidentelle.

L’IRSN a pour mission de recueillir, gérer et exploiter

tous les résultats de la dosimétrie individuelle régle-

mentaire en vigueur dans les entreprises et de mettre

ces données à la disposition des professionnels qui ont

à les connaître. L’Institut a développé à cet effet l’outil

SISERI avec le soutien du ministère du Travail.

Mis en service le 15 février 2005, SISERI permet de cen-

traliser, traiter et restituer rapidement les informations

fournies régulièrement par les employeurs.

Ces informations nominatives et confidentielles

concernent 250 000 travailleurs répartis dans plusieurs

milliers d’établissements relevant de divers secteurs

d’activité comme le nucléaire civil (usines de concen-

tration et d’enrichissement de l’uranium, centrales

nucléaires, retraitement, démantèlement, déchets), le

nucléaire militaire (moyens de propulsion et fabrication

d’armes), la médecine (radiodiagnostic, radiothérapie,

médecine nucléaire, art dentaire), la médecine vétéri-

naire, l’industrie non nucléaire, les laboratoires de

recherche et le transport. La mise en place de SISERI

permet à l’IRSN de remplir un rôle d’information et

d’alerte important dans le domaine de la radioprotec-

tion des travailleurs.

1.11Alain RANNOU

Service d’études et d’expertise en radioprotection

31



Le Comité d’éthiqueBilan 2004

Le Comité d’éthique appliqué à l’expérimenta-

tion animale à l’IRSN, créé en 1998, est composé de

13 membres permanents, dont 6 sont extérieurs à l’IRSN.

Il comprend des vétérinaires, des physiciens, des toxi-

cologues, des chercheurs et des techniciens en biologie,

ainsi qu’un ingénieur de sécurité.

Sa présidence est assurée par un des membres extérieurs,

Claude Milhaud, Secrétaire général de l’Académie vété-

rinaire, et le secrétariat général est assuré par Nicolas

Dudoignon, vétérinaire chercheur, responsable de l’ex-

périmentation animale à la Direction de la radioprotec-

tion de l’homme (DRPH).

Le Comité d’éthique de l’IRSN adhère au GRICE

(Groupe de réflexion interprofessionnel sur les comi-

tés d’éthique), groupe de travail qui s’attache, depuis

15 ans, au sein du GIRCOR (Groupe interprofessionnel

de réflexion et de communication sur la recherche) à

améliorer la compréhension et la mise en œuvre des

principes éthiques dans la recherche biomédicale ins-

titutionnelle.

Le Comité d’éthique s’est réuni 4 fois durant l’année

2004, en présence d’un représentant de la Direction de

l’évaluation scientifique et technique et de la qualité.

Vingt-deux protocoles expérimentaux et un sujet

de recherche nouveau ont été soumis à l’analyse du

comité au cours de ces réunions. Celui-ci a estimé, au

vu des présentations effectuées et des discussions

menées avec les chercheurs, que les expérimentations

prévues étaient conformes aux principes de l’éthique.

Les avis favorables ainsi donnés ont été assortis de

recommandations spécifiques pour les trois quarts des

protocoles, visant essentiellement à minimiser le nom-

bre d’animaux soumis aux agressions les plus fortes et

à optimiser les conditions expérimentales pour réduire

les niveaux de détriment imposés aux animaux.

Enfin, les membres du comité et les chercheurs ont

initié un important travail de classement des niveaux

d’agressions inhérents aux protocoles menés à l’IRSN,

sur le modèle de l’Office vétérinaire fédéral suisse,

dont la classification est considérée comme une nou-

velle référence reconnue par les comités d’éthique au

niveau national.

1.12Alain BIAU

Direction de l’évaluationscientifique et de la qualité

20051.13 En quelques

dates

32

Un contrat est signé entre l’IRSN et la

Délégation générale à l’armement (DGA)

sur le thème « Étude phénoménologique

comparative de la brûlure thermique et du

syndrome cutané d’irradiation aiguë ».

Un avis est émis sur le rapport du Centre

d'études et de recherches par irradiation

(CERI) sur « les conséquences sanitaires des

contaminations chroniques par des radio-

nucléides ».

Un brevet est déposé à l’INPI sur les

molécules calixarènes capables de complexer

sélectivement les actinides U, Pu, Am, en vue

de l’amélioration de la surveillance des per-

sonnes exposées au risque de contamination

interne.

Le réacteur AMANDE, source de neutrons

calibrée en énergie appelée à servir de réfé-

rence internationale pour la métrologie des

sources de neutrons, est inauguré le 20 mai

à Cadarache.

juin Le 23 juin 2005 est signé, dans le cadre

du 6e PCRD, le contrat de recherche ALPHA-

RISK, sur l’épidémiologie liée au risque induit

par le rayonnement alpha (dont le radon).

mai

L’homme et les rayonnements ionisants


Magali Taulan Étude des effets biologiques consécutifs à une accumulation chronique d'uranium

naturel chez les rongeurs Thèse préparée au Laboratoire de radiotoxicologie expérimentale, soutenue

le 18/6/04 à l’université Montpellier 1.

Olivier Catelinois Analyse comparative de modèles de prédiction de cancer dans différentes

situations d'exposition environnementale aux rayonnements ionisants Thèse préparée au Laboratoire

de radiopathologie, soutenue le 20/9/04 à l’université Paris 11.

Carine Strup Expression des métalloprotéinases de la matrice extracellulaire (MMP) et de leurs

inhibiteurs tissulaires (TIMP) dans le tractus digestif après irradiation Thèse préparée au Laboratoire

de radiopathologie, soutenue le 2/12/04 à l’université Paris 12.

Marie Prat Mécanismes de régulation du FLT3-LIGAND après irradiation Thèse préparée

au Laboratoire de thérapie cellulaire et de radioprotection accidentelle, soutenue le 13/6/05

à l’université Paris 11.

Céline Haton Étude de l'effet des rayonnements ionisants sur la structure et la fonction de la cellule

épithéliale intestinale Thèse préparée au Laboratoire de thérapie cellulaire et de radioprotection

accidentelle, soutenue le 29/6/05 à l’université Paris 6 et 7.

Cyrill Bussy Effets biologiques d'une ingestion chronique d'uranium dans l'eau de boisson.

Application au système nerveux central Thèse préparée au Laboratoire de radiotoxicologie

expérimentale, soutenue le 27/9/05 à l’université Paris 6.

Carine Laurent Rôle du stress oxydatif dans le développement des effets cellulaires radio-induits :

application aux irradiations localisées accidentelles Thèse préparée au Laboratoire de dosimétrie

biologique, soutenue le 7/10/05 à l’université de Versailles – Saint-Quentin.

Noëlle Pierrat Application des fantômes numériques voxélisés associés au code Monte Carlo MNCP

à la mesure in vivo des actinides dans les poumons et les plaies contaminées Thèse préparée

au Laboratoire d’évaluation de la dose interne, soutenue le 6/12/05 à l’université Paris 11.

Marjorie Monleau Études biocinétique et biologique comparées d'inhalations chroniques et aiguës

de composés uranifères chez le rat Thèse préparée au Laboratoire de radiotoxicologie expérimentale,

soutenue le 9/12/05 à l’université Méditerranée – Aix – Marseille 2.

Sophie Chiavassa Développement d'un outil dosimétrique personnalisé pour la médecine nucléaire

en radiothérapie interne Thèse préparée au Laboratoire d’évaluation de la dose interne, soutenue

le 12/12/05 à l’université Paul Sabatier Toulouse 3.

Béatrice Boulet Extraction sélective des actinides par les calixarènes. Application à l'analyse

radiotoxicologique Thèse préparée au Laboratoire de radiochimie, soutenue le 14/12/05

à l’université Pierre et Marie Curie Paris 11.

1.13

Thèses soutenues

Situation des auteursdans l’organigramme de l’IRSN

1.13

34 L’homme et les rayonnements ionisants

Article page

2 Direction de la radioprotection de l’homme (DRPH), échelon central.

4 Laboratoire de radioécologie et d’écotoxicologie (LRE) ; Service d'étude du comportement

des radionucléides dans les écosystèmes (SECRE) ; Direction de l'environnement

et de l'intervention (DEI).

Laboratoire de radiotoxicologie expérimentale (LRTOX) ; Service de radiobiologie

et d'épidémiologie (SRBE) ; Direction de la radioprotection de l’homme (DRPH).

10 Laboratoire d’évaluation de la dose interne (LEDI) ; Service de dosimétrie interne (SDI) ;

Direction de la radioprotection de l’homme (DRPH).

13 Laboratoire d’épidémiologie des rayonnements ionisants (LEPID) ; Service de radiobiologie

et d'épidémiologie (SRBE) ; Direction de la radioprotection de l’homme (DRPH).

18 Laboratoire de radiopathologie (LRPAT) ; Service de radiobiologie et d'épidémiologie (SRBE) ;


22 Laboratoire de dosimétrie biologique (LDB) ; Service de radiobiologie et d'épidémiologie (SRBE) ;


25 Laboratoire de dosimétrie des rayonnements ionisants (LDRI) ; Service de dosimétrie externe

(SDE) ; Direction de la radioprotection de l’homme (DRPH).

Unité d’expertise en radioprotection médicale (UEM) ; Service d’études et d’expertise

en radioprotection (SER) ; Direction de la radioprotection de l’homme (DRPH).

29 Laboratoire de dosimétrie des rayonnements ionisants (LDRI) ; Service de dosimétrie

externe (SDE) ; Direction de la radioprotection de l’homme (DRPH).

Unité d’expertise des sources (UES) ; Service d’études et d’expertise en radioprotection (SER) ;


30 Laboratoire de dosimétrie des rayonnements ionisants (LDRI) ; Service de dosimétrie externe

(SDE) ; Direction de la radioprotection de l’homme (DRPH).

Direction de la radioprotection de l’homme (DRPH), échelon central.

31 Service d’études et d’expertise en radioprotection (SER) ; Direction de la radioprotection

de l’homme (DRPH).

Direction de l’évaluation scientifique et technique et de la qualité (DESTQ).


Cherbourg-Octeville■ Environnement

Le Vésinet■ Environnement et intervention

■ Radioprotection de l’homme

Saclay■ Sûreté des usines, des laboratoires,

des transports et des déchets

Clamart(Siège social)Directions fonctionnelles

Fontenay-aux-RosesActivités opérationnelles■ Expertise nucléaire de défense■ Environnement et intervention■ Radioprotection de l’homme■ Sûreté des réacteurs■ Sûreté des usines, des laboratoires,

des transports et des déchets

Orsay■ Environnement

Mahina – Tahiti■ Environnement

Agen■ Environnement et intervention

Pierrelatte■ Intervention

■ Radioprotection de l’homme

Cadarache■ Environnement■ Prévention des accidents majeurs■ Radioprotection de l’homme■ Expertise nucléaire de défense

Les Angles – Avignon■ Intervention

■ Sûreté des usines, des laboratoires,des transports et des déchets

La Seyne-sur-Mer■ Environnement

ClamartSiège social77-83, av. du Général-de-Gaulle92140 ClamartTél : + 33 (0)1 58 35 88 88

AgenB.P. 2747002 AgenTél : + 33 (0)5 53 48 01 60

CadaracheB.P. 313115 Saint-Paul-lez-Durance CedexTél : + 33 (0)4 42 19 91 00

Fontenay-aux-RosesB.P. 1792262 Fontenay-aux-Roses CedexTél : + 33 (0)1 58 35 88 88

La Seyne-sur-MerCentre Ifremer de MéditerranéeB.P. 33083507 La Seyne-sur-Mer CedexTél : + 33 (0)4 94 30 48 29

Le Vésinet31, rue de l’ÉcluseB.P. 3578116 Le VésinetTél : + 33 (0)1 30 15 52 00

Les Angles – Avignon550, rue de la Tramontane – Les AnglesB.P. 7029530402 Villeneuve-Avignon CedexTél : + 33 (0)4 90 26 11 00

Mahina – TahitiB.P. 519Tahiti Papeete, Polynésie françaiseTél : + 689 54 00 25

Cherbourg-OctevilleRue Max-Paul FouchetB.P. 1050130 Cherbourg-OctevilleTél : + 33 (0)2 33 01 41 00

OrsayBois-des-Rames (bât. 501)91400 OrsayTél : + 33 (0)1 69 85 58 40

PierrelatteB.P. 16626702 Pierrelatte CedexTél : + 33 (0)4 75 50 40 00

SaclayCentre CEA de Saclay91191 Gif-sur-Yvette CedexTél : + 33 (0)1 69 08 60 00

Les implantations de l’IRSN

1.13

Coordination éditoriale

Direction de l'évaluation scientifique et technique et de la qualité

Comité éditorial

DESTQ : J. Lewi, M. Colin DSR : A. Dumas, G. Bruna

DSDRE : T. Bolognese, G. Monchaux DSU : P. Cousinou

DEI : N. Chaptal-Gradoz, D. Boulaud DEND : J. Jalouneix, D. Franquard

DCOM : M.L. de Heaulme, H. Fabre DPAM : B. Goudal

DRPH : J. Brenot, P. Monti

Rédaction

IRSN

Coordination de la réalisation

Direction de la communication, CPRP

Conception graphique et coordination

Lp active

Assistance à la réalisation

LAO Conseil, ré[craie]action, summer time

Traduction

Mic Assistance

Impression

Idéale Prod/ JPA, imprimerie certifiée Imprim Vert

Crédits photos

IRSN IRSN/Seignette-Lafontan/Hôpital Cochin (page 3)

Illustrations

Stéphane Jungers

© Communication IRSN

N° ISSN en cours

36 L’homme et les rayonnements ionisants

Siège social77-83, avenue du Général-de-Gaulle92140 ClamartRCS Nanterre B440 546 018

Téléphone+33 (0)1 58 35 88 88

CourrierB.P. 1792262 Fontenay-aux-Roses Cedex

Site internetwww.irsn.org

Radioactivitéet environnement

Recherche, expertise,transmission des savoirs

Sûreté du stockage géologique de déchetsradioactifs

Sûreté des installations,scénarios d’accidents

Accidents graves etanticipation des crises

L’homme et les rayonnementsionisants

l’homme et les rayonnements ionisants - accueil - irsn · homme et l’environnement sont...

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