leucodystrophies de l’adulte

Leucodystrophies de l’adulte

F. Sedel

Le terme de leucodystrophies désigne, en pratique clinique, des affections génétiques diverses dont lepoint commun est une atteinte de la myéline du système nerveux central. Les progrès des techniquesdiagnostiques, que ce soit en imagerie, en biochimie ou en génétique ont permis de dénombrer unnombre croissant de leucodystrophies. Bien qu’elles débutent le plus souvent dans l’enfance, la plupart deces maladies ont des formes cliniques plus insidieuses qui peuvent se révéler à l’âge adulte. Certaines sontaccessibles à un traitement et leur diagnostic paraît donc indispensable. La démarche diagnostique doitêtre guidée par l’examen clinique (neurologique, ophtalmologique et général), l’électromyographie etl’imagerie par résonance magnétique (IRM), ainsi que par la recherche des causes potentiellementtraitables.© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Leucodystrophie ; Leucoencéphalopathie ; Génétique ; Erreurs innées du métabolisme

Plan

¶ Introduction 1Généralités 1Orientation diagnostique devant une leucodystrophie de l’adulte 2

¶ Leucodystrophies avec neuropathie 2Maladies lysosomales 2Xanthomatose cérébrotendineuse 5Troubles de la reméthylation de l’homocystéine 5Cytopathies mitochondriales 6Porphyrie aiguë intermittente 6Maladie de Pelizaeus-Merzbacher 6Maladie à dépôts de polyglucosans 7Maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT X) 7

¶ Leucodystrophies sans polyneuropathie 7Leucodystrophies sus-tentorielles 7Leucodystrophies touchant la fosse postérieure 9

¶ Leucodystrophies avec lésions vasculaires 9« Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcorticalinfarcts and leucoencephalopathy » 9Maladie de Fabry 10

¶ Conclusion 10

■ Introduction

GénéralitésLe terme de leucodystrophie décrit stricto sensu une maladie

d’origine génétique évoluant de façon progressive et responsabled’un défaut de développement ou d’une destruction progressivede la myéline encéphalique (revues dans [1-3]). L’approchediagnostique des leucodystrophies a été profondément modifiéeau cours des dix dernières années avec la découverte de gènesresponsables de nouvelles leucodystrophies et le développementde l’imagerie cérébrale qui a permis l’identification de nouvellesentités clinicoradiologiques. En raison de ces progrès et de laquasi-disparition en pratique clinique de la biopsie cérébrale à

visée diagnostique, la classification des leucodystrophies, quiétait fondée traditionnellement sur des critères neuropathologi-ques, repose désormais sur des critères cliniques, radiologiqueset moléculaires. Progressivement, le terme de leucodystrophieest devenu synonyme, en pratique clinique, de « leucoencépha-lopathie génétique » qui englobe un groupe de maladieshéréditaires au cours desquelles on peut observer des anomaliesdiffuses de la substance blanche en imagerie par résonancemagnétique (IRM) (Tableau 1). Dans une première tentative declassification pragmatique nous avions distingué :• les leucodystrophies diagnostiquées grâce à une approche

métabolique ;• les leucodystrophies diagnostiquées par une approche généti-

que ;• les leucodystrophies définies sur le plan clinique et radiologi-

que mais pour lesquelles l’anomalie génétique ou métaboli-que causale n’était pas encore identifiée [4].Dans cette revue, nous avons tenté de privilégier une classi-

fication reposant sur la clinique, l’électromyogramme (EMG) etl’IRM, plus proche du raisonnement du clinicien et ce, dans lesouci d’ébaucher une démarche diagnostique devant uneleucodystrophie. Ainsi, nous avons distingué :

Tableau 1.Leucoencéphalopathies potentiellement réversibles après traitement.

Maladie Test de dépistage

Déficit en MTHFR Homocystéine

Cbl C Homocystéine

Xanthomatose cérébrotendineuse Cholestanol

Aminoacidopathie Chromatographie des acidesaminés

Acidurie organique Chromatographie des acidesorganiques

Porphyrie aiguë intermittente Porphobilinogène, acide daminolévulinique

Noter qu’au cours des mutations de la connexine 32 et d’exceptionnellesadrénoleucodystrophies on peut également observer une leucoencéphalopathiespontanément réversible. MTHFR : méthylène tétrahydrofolate réductase.

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1Neurologie

• les leucodystrophies avec polyneuropathie ;• les leucodystrophies isolées que nous avons subdivisées en

leucodystrophies sus-tentorielles et leucodystrophies touchantla fosse postérieure ;

• les leucodystrophies avec lésions vasculaires.Cette classification est forcément imparfaite et l’existence de

formes atypiques doit mettre en garde contre une lecture tropstricte. Il faut garder à l’esprit que les leucodystrophies sont despathologies en cours de description et que nos connaissancessont régulièrement remises en question. L’identification desanomalies géniques responsables de certaines leucodystrophiesa permis de montrer qu’il existait un continuum entre lesformes pédiatriques sévères et des formes modérées pouvantparfois débuter à des âges avancés de la vie et prenant alorssouvent un aspect différent de celui de l’enfant. Nous réduironsici notre propos aux seules formes de l’adulte et de l’adolescent.

Orientation diagnostiquedevant une leucodystrophie de l’adulte

La démarche diagnostique devant une suspicion de leucodys-trophie doit toujours débuter par la recherche de toutes lescauses acquises, potentiellement réversibles, pouvant êtreresponsables d’un aspect de leucoencéphalopathie diffuse enIRM. Ces causes sont très nombreuses et peuvent être de natureinflammatoire, infectieuse, métabolique acquise, paranéoplasi-que tumorale, ou vasculaire (Tableau 2) [5]. Une fois éliminéesces causes, on retient souvent par défaut le diagnostic deleucodystrophie. La plupart des signes neurologiques observésau cours des leucodystrophies de l’adulte sont peu spécifiques :troubles psychiatriques, atteinte cognitive de type sous-cortical,paraparésie spastique, ataxie cérébelleuse, crises d’épilepsie.Certains d’entre eux sont cependant évocateurs de quelquesétiologies et il faut s’attarder à la recherche d’une polyneuropa-thie, de myoclonies du voile (maladie d’Alexander), d’unnystagmus multidirectionnel (maladie de Pelizaeus Merzbacher),d’épisodes neurologiques aigus inexpliqués (Tableau 3). Enrevanche, les signes extraneurologiques, lorsqu’ils sont présents,ont une valeur d’orientation décisive (Tableau 3) : des kystesosseux orientent vers une maladie de Nasu-Hakola, une ichtyosevers un syndrome de Sjögren-Larsson ou une maladie deRefsum, des xanthomes vers une xanthomatose cérébrotendi-neuse, une insuffisance surrénale vers une adrénoleucodystro-phie, des troubles digestifs vers une xanthomatosecérébrotendineuse, un syndrome MNGIE (mitochondrial neuro-gastrointestinal encephalomyopathy) ou une porphyrie aiguëintermittente. L’EMG, l’examen ophtalmologique éventuelle-ment complété par un électrorétinogramme et des potentiels

évoqués visuels ainsi qu’une spectro-IRM, quand elle estpossible, permettent d’orienter ensuite le diagnostic. Toutefois,50 % des leucoencéphalopathies génétiques restent sans dia-gnostic (Tableau 3) étiologique chez l’enfant et probablementplus chez l’adulte. On ne saurait proposer un bilan biologiquesystématique devant toute leucoencéphalopathie mais il fautavoir à l’esprit que certaines leucodystrophies sont accessibles àun traitement et le bilan étiologique doit permettre de ne paspasser à côté de ces causes curables. Enfin, du fait de la raretéet de la complexité de ces pathologies, un avis spécialisépluridisciplinaire demeure essentiel devant toute leucodystro-phie non identifiée.

■ Leucodystrophiesavec neuropathieMaladies lysosomales

Les lysosomes sont des organelles intracellulaires contenantdes enzymes dont la fonction essentielle est de dégrader desmolécules complexes afin d’en assurer le recyclage ou l’élimina-tion. Les déficits en enzymes lysosomales sont donc essentielle-ment responsables de maladies « de surcharge ». Deux maladieslysosomales sont responsables, chez l’adulte, d’une atteinteprimitive de la myéline centrale et, en général, périphérique : laleucodystrophie métachromatique et la maladie de Krabbe. Parailleurs, un aspect de leucoencéphalopathie peut s’observer aucours de la mucolipidose de type IV ou la maladie de Fabry. Cesmaladies seront décrites au cours des paragraphes suivants.

Leucodystrophie métachromatiqueLa leucodystrophie métachromatique, de transmission auto-

somique récessive, est due à un déficit en arylsulfatase A,enzyme lysosomale impliquée dans la dégradation des sulfatidesqui sont des composants essentiels de la myéline. La surchargeen sulfatides est responsable d’une dégénérescence oligodendro-cytaire et d’une démyélinisation progressives. Les formesdébutant à l’âge adulte représentent 20 % des cas et l’âge dedébut peut atteindre la 7e décennie [6, 7]. Ces formes de l’adultedébutent le plus souvent par des troubles psychiatriques puisapparaissent progressivement un syndrome sous-cortico-frontal,une paraparésie spastique, une ataxie cérébelleuse, des crisesconvulsives, une atrophie optique, une polyneuropathiedémyélinisante souvent asymptomatique [8, 9]. Des formesmonosymptomatiques ont été décrites, se résumant parfois àune polyneuropathie motrice isolée [10] ou à un tableau psy-chiatrique pur sans polyneuropathie [11]. L’IRM met en évidenceune leucoencéphalopathie bilatérale et symétrique touchant lasubstance blanche périventriculaire sus-tentorielle, à prédomi-nance frontale et épargnant relativement les fibres en U (Fig. 1).La spectroscopie par résonance magnétique (spectro-IRM) peutmontrer une diminution du pic de N-acétyl-aspartate, signe deperte axonale progressive, ainsi qu’une augmentation du pic demyo-inositol, témoignant de la gliose réactionnelle [12].

Diagnostic et traitementLe diagnostic repose sur le dosage de l’arylsulfatase A dans les

leucocytes. Ce test diagnostique n’est cependant pas suffisantcar 1 à 2 % de la population est porteuse d’un pseudodéficit enarylsulfatase A sans traduction clinique. Le diagnostic doit doncêtre confirmé par la mise en évidence d’une accumulation desulfatides dans les urines. Le diagnostic définitif sera confirmépar l’analyse moléculaire du gène de l’arylsulfatase A. Le seultraitement qui peut être discuté à l’heure actuelle est la greffede moelle osseuse qui, grâce à la sécrétion d’arylsulfatase par lesmacrophages provenant du donneur, permet de restaurer enpartie le déficit enzymatique [13]. Le bénéfice de la transplanta-tion est à mettre en balance avec le risque de mortalité (environ10 % pour un donneur human leucocyte antigen [HLA]-compatible, 25 % pour un donneur HLA-non compatible).

Maladie de KrabbeLa maladie de Krabbe, de transmission autosomique récessive,

est due à un déficit en galactocérébrosidase responsable d’une

Tableau 2.Causes acquises de leucoencéphalopathies (d’après Filley et al. [5]).

Infectieuses VIH, CMV/VZV, panencéphalitesclérosante subaiguë, Lyme, rubéole,leucoencéphalopathie multifocaleprogressive

Tumorales Paranéoplasique, lymphome, gliomatose

Vasculaires Binswanger, angiopathie amyloïde,syndrome des antiphospholipides

Inflammatoires Sclérose en plaques, encéphalomyéliteaiguë disséminée, encéphalomyélite aiguëhémorragique, Goujerot-Sjögren, maladiecœliaque, lupus érythémateux aigudisséminé.

Métaboliques acquises Déficit en vitamine B12/folates, hypoxie,encéphalopathie hypertensive, éclampsie,œdème d’altitude.

Toxiques Anticancéreux, tacrolimus, ciclosporine,amphotéricine B, hexachlorophène,toluène, cocaïne, héroïne, amphétamines,psilocybine, CO, arsenic.

VIH : virus de l’immunodéficience humaine ; CMV : cytomégalovirus ; VZV :varicelle zona virus ; CO : monoxyde de carbone.

17-066-A-70 ¶ Leucodystrophies de l’adulte

2 Neurologie

accumulation de galactocérébrosides et de galactosyl sphingo-sine, métabolite toxique pour les oligodendrocytes.

Une vingtaine de cas débutant à l’âge adulte ont été rapportésdont un ayant débuté à 60 ans [14-20]. Dans ces cas adultes, lephénotype clinique associait une paraparésie spastique (65 %des cas), des pieds creux (50 %), une neuropathie motricedémyélinisante souvent asymétrique (50 %), un syndromecordonnal postérieur (45 %), une atteinte bulbaire (35 %) avecatrophie de la langue ou de l’hémilangue et dysarthrie. Lesautres signes étaient plus rares : syndrome cérébelleux modéré,troubles vésicosphinctériens, polyneuropathie sensitive,démence, atrophie optique. En IRM, on observe une atteintebilatérale et symétrique des faisceaux corticospinaux, parfoisassociée à une atteinte du splénium du corps calleux, desradiations optiques et de la substance blanche cérébelleuse [19,

21]. Exceptionnellement, l’IRM peut être normale [16].

Diagnostic

L’analyse du liquide céphalorachidien peut mettre en évi-dence, inconstamment, une hyperprotéinorachie modérée maisle diagnostic repose sur le dosage de l’enzyme galactocérébrosi-dase dans les leucocytes ou dans les fibroblastes. Le seultraitement pouvant être discuté est la greffe de moelle osseusequi peut être efficace dans les formes à début tardif où il existeune activité enzymatique résiduelle [22].

Maladies peroxysomales

Les peroxysomes sont des organelles qui jouent un rôleessentiel dans le métabolisme des lipides. Ils interviennentdans la dégradation ou la synthèse de certains constituantsmajeurs de la myéline (acides gras à très longues chaînes,plasmalogènes).

Tableau 3.Leucodystrophies : orientation diagnostique en fonction des principaux signes associés (voir abréviations sous le tableau).

Signes cliniques

Polyneuropathie Leucodystrophie métachromatique, maladie de Krabbe, adrénoleucodystrophie, maladie de Refsum, troublesde la biogenèse des peroxysomes, déficit en MTHFR, CblC, maladie de Pelizaeus-Merzbacher, cytopathiesmitochondriales (dont syndrome MNGIE), porphyrie aiguë intermittente, maladie à dépôts de polyglucosans,Charcot-Marie-Tooth de type X

Signes neurologiques aigus : encéphalopathiesubaiguë, accidents vasculaires cérébraux(AVC ou pseudo-AVC)

Porphyrie, déficit en MTHFR, CblC, aciduries organiques, cytopathies mitochondriales (MELAS), CACHsyndrome, Charcot-Marie-Tooth de type X, CADASIL, maladie de Fabry

Anomalies de la peau des parties molles Maladie de Fabry (angiokératomes), Sjögren-Larsson (ichtyose), adrénoleucodystrophie (mélanodermie),xanthomatose cérébrotendineuse (xanthomes)

Myopathie Déficit en mérosine, dystrophies myotoniques, cytopathies mitochondriales.

Macrocéphalie Leucodystrophie mégalencéphalie avec kystes sous-corticaux, acidurie glutarique de type 1

Anomalies IRM

Hypersignal des faisceaux corticospinaux Adrénoleucodystrophie, maladie de Krabbe, xanthomatose cérébrotendineuse, cytopathies mitochondriales,Pelizaeus-Merzbacher, maladie à dépôts de polyglucosans, leucodystrophie avec lactates élevés,leucodystrophie avec sphéroïdes neuraxonaux

Atrophie précoce du tronc cérébral et/ou de lamoelle épinière

Xanthomatose cérébrotendineuse, adrénomyéloneuropathie, leucodystrophie avec lactates élevés, maladied’Alexander, maladie à dépôts de polyglucosans, leucodystrophie avec sphéroïdes neuraxonaux

Perte de substance blanche (dégénérescencekystique)

CACH syndrome, leucodystrophie mégalencéphalie avec kystes sous-corticaux

Anomalies de signal des noyaux lenticulaires Xanthomatose cérébrotendineuse, cytopathies mitochondriales, maladie de Nasu Hakola, CADASIL, maladied’Alexander

Atteinte précoce des fibres en U Aciduries organiques, cytopathies mitochondriales, porphyrie aiguë intermittente, maladie de Pelizaeus-Merzbacher, CACH syndrome

Anomalies ophtalmologiques

Dépôts cornéens Mucolipidose de type IV, maladie de Fabry

Cataracte Xanthomatose cérébrotendineuse, troubles de la biogenèse des peroxysomes, cytopathies mitochondriales,dystrophies myotoniques

Dégénérescence rétinienne Xanthomatose cérébrotendineuse, CblC, troubles de la biogenèse des peroxysomes, maladie de Refsum,cytopathies mitochondriales, syndrome de Sjögren-Larsson, mucolipidose de type IV

Atrophie optique Leucodystrophie métachromatique, maladie de Krabbe, adrénoleucodystrophie, cytopathies mitochondriales,aciduries organiques, maladie de Pelizaeus-Merzbacher, CACH syndrome, maladie à dépôts de polyglucosans,mucolipidose de type IV

IRM : imageriepar résonancemagnétique ;MTHFR :méthylène tétrahydrofolate réductase ;CACH : childhoodataxiawithCNShypomyelinisation ;CADASIL : cerebralautosomaldominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy ; MNGIE : mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy.

Figure 1. Leucodystrophie métachromatique. Imagerie par résonancemagnétique (IRM) encéphalique selon un plan axial en séquence T2.Plage d’hypersignal diffus touchant la substance blanche périventriculaires’étendant dans les régions sous-corticales épargnant les fibres en U. Cethomme de 36 ans avait commencé à présenter des troubles du compor-tement vers l’âge de 15 ans. Un diagnostic de schizophrénie avait alors étéporté. Progressivement sont également apparus un syndrome déficitairede type sous-cortico-frontal et une polyneuropathie démyélinisante infra-clinique (non publié).

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3Neurologie

Adrénoleucodystrophie

Cette maladie de transmission récessive liée à l’X est due à undéfaut de dégradation peroxysomale des acides gras à trèslongues chaînes (AGTLC). Le gène déficient code pour l’adreno-leucodystrophy protein (ALDP) qui joue un rôle dans le transportperoxysomal des AGTLC (revue dans [23, 24]). Plusieurs formesclinicoradiologiques peuvent être distinguées chez l’adulte.

Adrénomyéloneuropathie

Chez l’homme adulte, la forme clinique la plus fréquente estl’adrénomyéloneuropathie (AMN) qui représente 40 % environdes formes cliniques d’adrénoleucodystrophie [24]. Il s’agit d’uneaxonopathie distale non inflammatoire touchant les fibreslongues, en particulier de la moelle épinière. Elle associe uneparaparésie spastique, un syndrome cordonnal postérieur, destroubles urinaires, une polyneuropathie axonale ou mixte et destroubles cognitifs discrets [24, 25]. L’atteinte cérébelleuse estpossible mais rare [26]. Dans près de la moitié des cas d’AMN,des anomalies sont observées en IRM (on parle parfois d’AMNcérébrale) : hypersignal symétrique des faisceaux corticospinaux(Fig. 2), du splénium du corps calleux, de la substance blanchepariéto-occipitale. Plus rarement, les lésions touchent le genoudu corps calleux et la substance blanche frontale [27, 28]. Laprésence de lésions visibles en IRM est associée à l’existence detroubles cognitifs et, constitue, surtout s’il existe une prise degadolinium, un facteur de pronostic défavorable d’évolutionvers une adrénoleucodystrophie cérébrale (ALDc) [29]. La spectro-IRM peut montrer une baisse du N-acétyl-aspartate et uneaugmentation de la choline dans la substance blanche enapparence normale [28, 30].

Adrénoleucodystrophie cérébrale de l’adulte

Après 10 ans, l’AMN évolue dans 20 % des cas vers une formeclinique rapidement progressive appelée adrénoleucodystrophiecérébrale (ALDc) [31]. Cette forme peut aussi être inaugurale dans3 à 5 % des cas [24]. À l’inverse de l’AMN, l’ALDc est uneaffection démyélinisante caractérisée par une importanteréaction inflammatoire. Le tableau clinique associe des troublespsychiatriques qui peuvent précéder de plusieurs annéesl’apparition de troubles cognitifs, d’une para- ou hémiparésie,de crises d’épilepsie conduisant habituellement au décès enquelques années [32, 33]. L’IRM met en évidence des lésionsextensives de la myéline débutant le plus souvent au niveau dusplénium du corps calleux et s’étendant progressivement à lasubstance blanche pariéto-occipitale. Rarement, les lésionsprédominent dans les régions frontales. On peut observer uneprise de contraste en périphérie des plages de démyélinisation,témoignant du processus inflammatoire avec rupture de labarrière hématoencéphalique. Un aspect de lésion unique,volumineuse, « pseudotumorale » a été parfois décrit au cours

des ALDc [34]. Exceptionnellement, les lésions IRM de l’ALDcainsi que les signes cliniques peuvent régresserspontanément [35].

Adrénoleucodystrophie chez les femmes hétérozygotes

Environ 50 % des femmes hétérozygotes présentent après40 ans une exagération des réflexes ostéotendineux et destroubles sensitifs distaux sans retentissement fonctionnelimportant. Toutefois, 15 % des hétérozygotes développent enplus une paraparésie spastique et une ataxie proprioceptive derévélation tardive en général sans polyneuropathie [24, 36]. Dans1 à 3 % des cas, les femmes peuvent également présenter destroubles du comportement, psychiatriques ou visuels, et deslésions IRM ressemblant à celles de l’adrénoleucodystrophiecérébrale [37].

Insuffisance surrénale

Elle peut mettre en jeu le pronostic vital et doit être systéma-tiquement détectée. Elle affecte 75 % des hommes et moins de1 % des femmes hétérozygotes [38] ; elle peut être uniquementbiologique d’où l’intérêt du test à l’adrenocorticotrophic hormone(ACTH). Enfin, elle peut être isolée (sans signes neurologiquesassociés) dans 10 % des cas.

Diagnostic et traitement

Le diagnostic d’adrénoleucodystrophie repose sur le dosagedes AGTLC plasmatiques. Ce dosage doit être répété en cas deforte suspicion clinique chez les femmes hétérozygotes car ilexiste 20 % de faux négatifs. Le diagnostic sera confirmé parl’analyse moléculaire du gène. Un régime remplaçant les graissesnaturelles par des acides gras mono-insaturés (huile de Lorenzocomposée de glutaryl trioléate et glutaryl trierucate dans unrapport 4 : 1) permet de normaliser la concentration plasmati-que des AGTLC en inhibant l’élongation microsomale desAGTLC. Les limites de ce régime, outre qu’il présente des effetssecondaires (thrombopénie, gingivite, élévation des enzymeshépatiques, troubles digestifs) sont liées au fait que le glutaryltierucate, qui est le composé le plus actif, ne passe pas labarrière hématoencéphalique. Les résultats des études cliniquessont contradictoires mais, dans l’ensemble, s’il ne semble pas yavoir d’effet important sur les signes neurologiques déjàexistants [24], ce régime permettrait d’éviter au stade présymp-tomatique l’apparition de lésions IRM [39]. Il faut cependantnoter que le caractère très contraignant du régime n’a paspermis de réaliser des études randomisées contre placebo. Lagreffe de moelle a été proposée avec des résultats parfoisspectaculaires [40]. L’attitude actuelle est de la réserver auxformes cérébrales de l’enfant à un stade peu symptomatique.

Maladie de RefsumLa maladie de Refsum de l’adulte est due à un déficit en

phytanoyl-CoA-hydroxylase, enzyme peroxysomale impliquéedans l’étape initiale d’oxydation de l’acide phytanique [41, 42].Cette maladie associe, dans sa forme complète, une polyneuro-pathie axonale ou démyélinisante, une anosmie, une rétinitepigmentaire, une ataxie cérébelleuse, une hypoacousie, uneichtyose, une hyperprotéinorachie et des anomalies squeletti-ques (raccourcissement des 3e et 4e métatarsiens et de ladernière phalange du pouce). Une leucoencéphalopathiepériventriculaire, souvent modérée et asymptomatique, peuts’observer en IRM (Fig. 3). Le diagnostic repose sur un tauxélevé d’acide phytanique (de 10 à 100 fois la normale) puis surle dosage de l’activité enzymatique. Un régime pauvre en acidephytanique, essentiellement associé à des low density lipoproteins(LDL)-aphérèses peut avoir une efficacité sur la neuropathie.

Troubles de la biogenèse des peroxysomesOn peut observer des leucoencéphalopathies diffuses en cas

d’anomalies congénitales de la structure ou de la fonctionglobale des peroxysomes [43, 44]. Cette entité regroupe au moins12 maladies de transmission autosomique récessive, génétique-ment distinctes, liées à des anomalies de protéines indispensa-bles pour le maintien de la membrane peroxysomale oul’importation des enzymes à l’intérieur du peroxysome [45]. Les

Figure 2. Adrénomyéloneuropathie. Imagerie par résonance magnéti-que (IRM) encéphalique selon un plan axial en séquence fluid attenuatedinversion recovery (FLAIR). Hypersignal bilatéral et symétrique touchant legenou (A) et le bras postérieur (B) des capsules internes (non publié).


4 Neurologie

formes débutant à l’âge adulte ont été exceptionnellementdécrites mais sont probablement sous-diagnostiquées. Lesquelques cas rapportés chez l’adulte associaient diversementtroubles cognitifs, surdité, rétinite pigmentaire, polyneuropa-thie, ataxie cérébelleuse et parfois leucoencéphalopathie plus oumoins étendue [43, 44]. Les anomalies observées en IRM, dans lesrares cas adultes décrits, étaient peu spécifiques : leucoencé-phalopathie périventriculaire, hypersignal des faisceaux pyrami-daux. Le diagnostic des troubles de la biogenèse des peroxyso-mes repose sur la mise en évidence d’une altération diffuse desfonctions peroxysomales : élévation de l’acide phytanique, del’acide pristanique, des AGTLC, des dérivés des acides biliairesplasmatiques, diminution des plasmalogènes érythrocytaires,peroxysomes absents ou de morphologie anormale en immuno-fluorescence sur cultures de fibroblastes ou d’hépatocytes.L’acide docosahexaénoïque (DHA), a pu être proposé mais sanseffet clairement établi.

Xanthomatose cérébrotendineuseC’est une maladie de transmission autosomique récessive, due

à un déficit en stérol-27-hydroxylase mitochondriale, impliquédans la voie de synthèse des acides biliaires à partir du choles-térol [46, 47]. Ce bloc enzymatique conduit à l’accumulation d’unmétabolite peu soluble, le cholestanol et à l’accumulation decholestérol dans les tissus. Cette accumulation est en partie liéeà la diminution de formation de l’acide chénodéoxycholiquequi inhibe normalement la cholestrol 7-a-hydroxylase, enzymeimpliquée dans la synthèse du cholestanol.

Les symptômes débutent en général dans l’enfance oul’adolescence par des troubles cognitifs (difficultés scolaires,stagnation des acquisitions), une diarrhée chronique ou descrises d’épilepsie. Une cataracte est présente dès l’enfance ouapparaît ensuite dans 90 % des cas. Entre les 2e et 4e décennies,le tableau clinique se complète progressivement par un syn-drome pyramidal, des troubles psychiatriques et/ou cognitifs,une ataxie cérébelleuse, une neuropathie axonale ou démyélini-sante, souvent infraclinique, parfois un syndrome parkinso-nien [48]. Les xanthomes sont contemporains de l’apparition destroubles neurologiques et apparaissent essentiellement au niveaudes tendons achilléens. Une forme spinale révélée à l’âge adultepar un tableau de sclérose combinée de la moelle et unecataracte a aussi été décrite [49].

En IRM, on observe des hypersignaux en plages touchantpréférentiellement les noyaux dentelés du cervelet, les pédon-cules cérébelleux, la substance blanche périventriculaire, parfois

les pallidums et les faisceaux pyramidaux (Fig. 4) [50]. Deshyposignaux correspondant à des dépôts lipidiques peuventégalement être observés en particulier au niveau des noyauxdentelés du cervelet. La spectro-IRM montre en général uneaugmentation isolée du pic de choline.


Le diagnostic repose sur le dosage anormalement élevé ducholestanol plasmatique. Le traitement associe l’acide chéno-déoxycholique qui diminue la formation de cholestanol eninhibant la cholesterol 7-a-hydroxylase, à un inhibiteur del’HMG CoA réductase qui diminue la synthèse du cholestérol.Ce traitement permet de prévenir, voire d’améliorer les signesneurologiques [51].

Troubles de la reméthylationde l’homocystéine

L’homocystéine est un acide aminé soufré produit à partir dela méthionine (Fig. 5) et qui peut être transformé en cystéinepar l’enzyme cystathionine b synthase (voie de la trans-sulfuration) ou bien être reméthylée en méthionine parl’enzyme méthionine synthase (voie de la reméthylation). Cetteréaction de reméthylation utilise deux cofacteurs : le 5-méthyltétrahydrofolate et l’hydroxocobalamine (vitamine B12). Deuxgroupes de maladies métaboliques peuvent être responsablesd’un trouble de la reméthylation de l’homocystéine [52] :• les déficits des enzymes impliquées dans le métabolisme

cellulaire de la cobalamine et dont il existe cinq types(appelés CblC, CblD, CblE, CblF et CblG) ;

• le déficit en méthylène tétrahydrofolate réductase (MTHFR).Au cours de ces maladies, l’hyperhomocystéinémie est en

règle supérieure à 100 µM (normale < 15 µM).Quelques cas adultes de déficit en MTHFR et de troubles du

métabolisme de la cobalamine (essentiellement CblC et CblG)ont été décrits. On a pu observer chez ces patients des troublespsychiatriques de nature psychotique, une atteinte médullairedu type sclérose combinée de la moelle ou de type paraplégieflasque, une polyneuropathie périphérique et des lésions diffusesde la substance blanche en IRM responsables d’un aspect deleucodystrophie potentiellement réversible sous traitement [53,

54]. On peut observer, de façon assez caractéristique, surtout au

Figure 3. Maladie de Refsum. Imagerie par résonance magnétique(IRM) encéphalique selon un plan axial en séquence fluid attenuatedinversion recovery (FLAIR). Plage d’hypersignal intéressant la substanchepériventriculaire. Cette patiente de 54 ans présentait des difficultés pour lavision nocturne (éméralopie) depuis l’enfance. À l’âge de 27 ans, ellecommença à présenter des troubles sensitifs distaux des membres infé-rieurs évoluant progressivement vers une polyneuropathie démyélinisantesensitivomotrice. L’examen ophtalmologique montrait une cataracte bi-latérale et une rétinite pigmentaire. Elle présentait en outre une surdité deperception (non publié).

Figure 4. Xanthomatose cérébrotendineuse. Imagerie par résonancemagnétique (IRM) encéphalique selon un plan axial en séquence fluidattenuated inversion recovery (FLAIR). Hypersignal bilatéral de la partieexterne des noyaux dentelés, de la substance blanche cérébelleuse, de lapartie antérieure des pédoncules cérébraux associé à un hyposignal de lapartie médiane des noyaux dentelés. Cet homme de 43 ans présentait unretard scolaire et avait été opéré d’une cataracte juvénile. Vers l’âge de20 ans, des troubles de la marche apparurent en rapport avec un syn-drome pyramidal et cérébelleux et s’aggravèrent progressivement. Ilprésentait également des troubles cognitifs modérés et une dysarthriesévère. Vers l’âge de 30 ans, on nota une augmentation de volume desparties molles en regard des tendons d’Achille correspondant à desxanthomes. L’électromyogramme (EMG) montrait une polyneuropathiedémyélinisante infraclinique (non publié).


5Neurologie

cours du déficit en MTHFR, des épisodes d’encéphalomyélopa-thie d’évolution subaiguë, associant céphalées, syndromeconfusionnel, troubles de l’équilibre, syndrome pyramidal(paraplégie) et coma spontanément réversible.


Le diagnostic des troubles du métabolisme de la cobalaminerepose sur l’hyperhomocystéinémie (en général supérieure à 100µM), l’hypométhioninémie, et l’existence (dans le cas du déficitCblC en particulier) d’une augmentation de l’acide méthylma-lonique urinaire (la cobalamine intervient également dans latransformation du méthylmalonyl CoA en succinyl CoA). Letraitement des troubles du métabolisme de la cobalamine reposeessentiellement sur l’administration d’hydroxocobalamineintramusculaire. Le diagnostic de déficit en MTHFR doit êtresuspecté devant une hyperhomocystéinémie (en règle supérieureà 100 µM), avec méthioninémie et folates érythrocytairesabaissés. Il est confirmé directement par la recherche demutations du gène de la MTHFR ou, éventuellement, par lamesure de l’activité de la MTHFR sur leucocytes ou fibroblastes.Le traitement, qui vise à faire baisser l’homocystéinémie tout enmaintenant une méthioninémie élevée, associe un apport defolates, de vitamine B12 et de bétaïne.

Cytopathies mitochondrialesOutre les lésions des noyaux gris centraux caractéristiques,

des anomalies diffuses de la substance blanche, parfois isolées,ont été décrites en IRM au cours de plusieurs cytopathiesmitochondriales dont le syndrome de Leber [55], le syndrome deKearns-Sayre [56] ou le MELAS (myopathie mitochondriale-encéphalopathie-acidose lactique) [57, 58]. Le syndrome MNGIEde transmission autosomique récessive, lié à une mutation dansle gène de la thymidine phosphorylase, est responsable d’uneleucoencéphalopathie diffuse habituellement asymptomati-que [59]. Les autres signes qui dominent le tableau clinique sontles troubles digestifs à type d’épisodes pseudo-occlusifs alternantavec des épisodes de diarrhée. Ces troubles digestifs sontresponsables d’une cachexie progressive qui met en jeu lepronostic vital. En outre, les patients présentent souvent unepolyneuropathie sensitivomotrice démyélinisante ou mixte [60],des troubles oculomoteurs (ptosis, ophtalmoplégie) et unerétinite pigmentaire. Le diagnostic repose sur le dosage de lathymidine plasmatique anormalement élevé et sur la mesure del’activité de la thymidine phosphorylase.

Porphyrie aiguë intermittente

Elle est due le plus souvent à un déficit en porphobilinogènedéaminase, enzyme intervenant dans la voie de synthèse del’hème à partir de l’acide d aminolévulinique [61]. Cette affectionest de transmission autosomique dominante mais de pénétranceincomplète (10 % environ). Elle évolue par crises (attaques)pouvant être déclenchées par le stress, l’alcool, certains médica-ments, qui débutent en général entre 20 et 30 ans et qui sontplus fréquentes chez les femmes. Notons que d’autres porphy-ries dont le déficit en d aminolévulinate synthétase, la porphy-rie variegata, la coproporphyrie peuvent exceptionnellement seprésenter par des attaques neurologiques, parfois associées à destroubles cutanés (fragilité, érosions, crevasses aggravées parl’exposition solaire). Au cours des attaques, les patients peuventprésenter pendant plusieurs jours ou semaines des douleursabdominales diffuses, des urines qui foncent à la lumière(couleur porto), une neuropathie axonale motrice aiguë ousubaiguë, des troubles neurovégétatifs (constipation, tachycar-die, hypertension, hyponatrémie), des troubles psychiatriques,un syndrome confusionnel ou des crises d’épilepsie. Il aégalement été décrit au cours de ces attaques des anomalies enIRM touchant électivement la substance blanche : dans plu-sieurs cas, il s’agissait d’une leucoencéphalopathie sus-tentoriellepostérieure (pariéto-temporo-occipitale) transitoire [62]. Parfois, ils’agissait d’anomalies en hypersignal en « mottes » de lasubstance blanche juxtacorticale (fibres en U), pouvant êtrerehaussées après injection de produit de contraste et régressantspontanément après traitement [63].


Le test de dépistage repose sur le dosage du porphobilinogèneurinaire, éventuellement complété par celui de l’acide d amino-lévulinique, des porphyrines, de la coproporphyrine fécale etdes dosages enzymatiques spécifiques. Le traitement de l’attaqueassocie l’arrêt de tous les traitements inducteurs de la synthèsede l’hème, les analgésiques, la perfusion de soluté glucosé etl’administration d’hème par voie parentérale.

Maladie de Pelizaeus-Merzbacher

De transmission récessive liée à l’X, elle est due à uneanomalie (délétion, duplication, ou mutation ponctuelle) dans

Méthionine

Cystathionine

Homocystéine

Tétrahydrofolate Hydroxocobalamine

5-Méthyl THF Méthylcobalamine

5,10 - méthylène THF

MTHFR

Méthionine synthase

S-adénosyl méthionine

S-adénosyl homocystéine

Cystathionine bêta-synthase

Vitamine B6

Cystéine

Figure 5. Métabolisme de l’homocystéine.MTHFR : méthylène tétrahydrofolate réduc-tase ; THF : tétrahydrofolate.


6 Neurologie

le gène de la protéine protéolipidique (PLP), constituant majeurde la myéline [64, 65]. Il existe une variabilité phénotypiqueimportante qui va des formes à début périnatal, rapidementlétales, aux paraparésies spastiques pures (paraparésie de typeSPG2).

Des formes débutant à l’âge adulte ont été exceptionnelle-ment rapportées [66-68] qui associaient une paraparésie spasti-que à un syndrome cérébelleux, un nystagmuspluridirectionnel, une atrophie optique, une polyneuropathieà prédominance axonale et des troubles cognitifs. L’altérationmultimodale des potentiels évoqués auditifs, moteurs etsensitifs est évocatrice du diagnostic. Bien que le gène soitporté par le chromosome X, les femmes hétérozygotes peu-vent exceptionnellement développer la maladie à l’âgeadulte [69]. En IRM, les altérations sont diffuses et touchentaussi bien les fibres en U que la substance blanche périven-triculaire. L’alternance de zones d’hypomyélinisation et dezones normalement myélinisées donne un aspect inhomo-gène « sale » de la substance blanche en IRM sur les séquencespondérées en T2 (Fig. 6). En séquence T1, on observe une pertede l’hyposignal physiologique de la substance blanche avecperte du contraste entre substance blanche et substance grise.Chez les femmes hétérozygotes, on observe souvent uneatrophie corticale isolée sans anomalies de la substance blancheen IRM. Le diagnostic repose directement sur l’analyse molécu-laire du gène de la protéine protéolipidique.

Maladie à dépôts de polyglucosansElle est caractérisée sur le plan neuropathologique par

l’accumulation de corps periodic acid Schiff (PAS) positifscontenant du glycogène dans le système nerveux central etpériphérique. Le mode de transmission est habituellementautosomique récessif. Dans certains cas, l’anomalie génétiqueconcerne l’enzyme branchante du glycogène (glycogénose detype IV) [70]. Le phénotype clinique est variable, associant uneatteinte des motoneurones corticaux et médullaires, des troublessphinctériens et un syndrome démentiel. Il existe fréquemmentune polyneuropathie axonale ou mixte et quelques cas desyndromes parkinsoniens ont été rapportés [71]. L’IRM peutmettre en évidence une atteinte diffuse de la substance blanchesupratentorielle parfois étendue à la substance blanche dumésencéphale et du cervelet [72], ainsi qu’une atrophie cortico-sous-corticale pouvant intéresser le cervelet et la moelleépinière. Le diagnostic repose sur la mise en évidence des

dépôts de collagène PAS-positifs (polyglucosans) sur une biopsienerveuse ou du creux axillaire. Il n’y a pas de traitement connude cette affection.

Maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT X)Des atteintes de la substance blanche ont été décrites au

cours de la maladie de Charcot-Marie-Tooth liée à des mutationsde la connexine 32. Cette affection de transmission liée à l’X esthabituellement responsable d’une polyneuropathie sensitivo-motrice démyélinisante ou mixte d’évolution chronique.Certains patients peuvent présenter en outre des signes neuro-logiques centraux transitoires (ataxie, dysarthrie, mono- ouparaparésie, paralysies des paires crâniennes) durant plusieursheures à plusieurs jours, parfois déclenchés par des séjours enaltitude. En IRM, on observe un aspect de leucoencéphalopathiediffuse qui accompagne les troubles neurologiques centraux etrégresse habituellement spontanément [73, 74].

■ Leucodystrophiessans polyneuropathie

Leucodystrophies sus-tentorielles

Aminoacidopathies et aciduries organiques

Chez les patients adultes atteints de phénylcétonurie et dontle régime pauvre en phénylalanine a été interrompu, il a étédécrit, associés à des phénylalaninémies très élevées, destroubles neurologiques (syndrome pyramidal, syndrome parkin-sonien, ataxie) ou psychiatriques. Une leucoencéphalopathiediffuse, souvent asymptomatique et réversible avec la normali-sation des taux de phénylalanine, peut aussi être observée(Fig. 7) [75]. Certaines aciduries organiques comme l’acidurieglutarique de type 1 [76], l’acidurie 2-hydroxy-glutarique [77],l’acidurie 3-méthylglutaconique [78] ou le déficit en 3-HMG CoAlyase [79] peuvent se révéler à l’âge adulte par des troublesneurologiques (crises d’épilepsie, céphalées, démence, atrophieoptique, syndrome pyramidal), associés, dans le cas de l’acidurieglutarique de type 1, à une macrocéphalie. L’IRM montre des

Figure 6. Maladie de Pelizaeus-Merzbacher (paraparésie spastique detype SPG2). Imagerie par résonance magnétique (IRM) encéphaliqueselon un plan axial en séquence en écho de spin pondérée en T2.Hypersignal de la substance blanche périventriculaire à prédominancepostérieure associé à une perte du contraste normal entre la substancegrise et la substance blanche, réalisant un aspect inhomogène de cettedernière. Cet homme de 38 ans, caissier dans une grande surface,présentait des troubles de la marche depuis l’enfance. L’évolution avait ététrès lentement progressive sur le mode d’une paraparésie spastiqueprogressive associée depuis l’âge de 20 ans à des troubles sphinctériens, àun nystagmus et à une parésie de la verticalité du regard (cas non publié).

Figure 7. Phénylcétonurie. Imagerie par résonance magnétique (IRM)encéphalique selon un plan axial en séquence fluid attenuated inversionrecovery (FLAIR). Plages d’hypersignal bilatérales et symétriques à prédo-minance périventriculaire s’étendant principalement dans les régionssous-corticales. Cette femme de 25 ans présentait une phénylcétonuriedépistée à la naissance par un test de Guthrie. Elle avait suivi un régimejusqu’à l’âge de 5 ans puis l’avait interrompu. Son développement intel-lectuel et moteur avait été normal. À l’âge de 25 ans, une IRM fut réaliséeen raison de sensations vertigineuses, associées à des douleurs diffuses malsystématisées. La phénylalaninémie était à 1 399 µmol/l (N < 150). Leslésions disparurent en 6 mois après la reprise du régime (IRM de contrôlenon montrée, cas non publié).


7Neurologie

anomalies diffuses de la substance blanche dont la particularitéest de toucher précocement les fibres en U (fibres d’associationintrahémisphériques). Dans certains cas, un traitement à base decarnitine et de régime pauvre en protéines s’est révéléefficace [77].

« Childhood ataxia with CNS hypomyelinisationsyndrome »

C’est une affection de transmission autosomique récessive etliée à des mutations touchant un des cinq gènes codant pour lessous-unités du facteur d’initiation de la traduction « EIF2b ».Une dizaine de cas débutant à l’âge adulte ont été rapportés [80].Par ailleurs, une forme de transmission autosomique domi-nante, dont le gène n’est pas encore connu, a été récemmentdécrite [81].

Chez l’enfant, les signes cliniques associent une ataxiecérébelleuse, un syndrome pyramidal, des troubles cognitifs, etparfois une atrophie optique ou une épilepsie. L’élémentcaractéristique est l’existence de comas déclenchés par desinfections ou des traumatismes [82]. Chez l’adulte, le tableauclinique est peu spécifique et associe une démence sous-corticale progressive, une ataxie et un syndrome pyramidal. Lesfemmes atteintes peuvent présenter une insuffisance ovarienneévocatrice (le CACH syndrome avait été initialement appelé« ovarioleucodystrophy syndrome »). L’aspect en IRM du CACHsyndrome est caractéristique : on observe une raréfactionprogressive de la substance blanche remplacée au fur et àmesure que la maladie évolue par du LCR bien visible sur lesséquences FLAIR (Fig. 8). La spectro-IRM montre une diminu-tion progressive de tous les métabolites, correspondant à laperte progressive de la myéline, parfois associée à un pic delactates. Le diagnostic moléculaire repose sur l’analyse des gènescodant pour les sous-unités de EIF2b. La mutation R113H de lasous-unité EIF2B5 paraît plus fréquente dans les formes del’adulte [82]. Il n’existe pas de traitement spécifique de cetteaffection mais les corticoïdes peuvent avoir une efficacité lorsdes épisodes de décompensation aiguë [82].

Leucodystrophie mégalencéphalique avec kystessous-corticaux

De transmission autosomique récessive, elle est liée dans laplupart des cas à une anomalie du gène MLC1 codant pour uneprotéine membranaire de fonction inconnue. Le tableau clini-que est caractérisé par un syndrome pyramidal et une ataxie

cérébelleuse progressifs associés à des crises d’épilepsie précoceset à une préservation relative des fonctions cognitives. Chezl’enfant, la macrocéphalie est caractéristique. Dans la plupartdes cas, l’évolution est relativement lente avec perte de lamarche au cours de la première décennie, mais la survie à l’âgeadulte est possible [83]. Des formes sans macrocéphalie etpouvant se résumer à des crises d’épilepsie isolées à l’âge adulteont également été rapportées [84]. Là encore, l’aspect en IRM esttrès évocateur du diagnostic : on observe des zones kystiquessous-corticales prédominant dans les lobes temporaux etpariétaux, associées à des anomalies diffuses de la substanceblanche.

Syndrome de Sjögren-Larsson

De transmission autosomique récessive, il est dû à un déficiten fatty aldehyde deshydrogenase (FALDH), enzyme impliquéedans la transformation des aldéhydes gras et alcools gras enacides gras polyinsaturés. Le bloc enzymatique est responsabled’une accumulation d’aldéhydes gras cytotoxiques et d’unemodification de la composition lipidique des membranescellulaires. Environ 200 cas ont été recensés dans le monde. Cesyndrome associe une ichtyose sévère qui apparaît au cours dela première année de vie, une paraparésie spastique, un retardmental, une dystrophie maculaire avec dépôts rétiniens. Lestroubles neurologiques peuvent apparaître à l’âge adulte [85].L’IRM met en évidence une atteinte diffuse de la substanceblanche supratentorielle prédominant dans les régions périven-triculaires [86]. Le diagnostic repose sur le dosage de la FALDHsur culture de fibroblastes. Le zyleuton, inhibiteur de la synthèsedes leucotriènes, a une efficacité sur le prurit et l’ichtyose, mais,en revanche, son effet sur les troubles neurologiques n’est pasdémontré.

Mucolipidose de type IV

C’est une maladie de surcharge de transmission autosomiquerécessive, caractérisée par l’accumulation d’inclusions lysoso-miales faites de matériel lipidique [87]. La maladie est due à unemutation du gène de la mucolipine, canal cationique sensibleau pH dont la fonction précise est pour le moment nonélucidée. Environ 100 patients atteints de cette affection ont étédécrits. Dans 80 % des cas, il s’agissait de juifs ashkénazes. Lessignes cliniques débutent dans l’enfance et associent un retardpsychomoteur peu évolutif, des troubles visuels progressifscomplexes (dystrophie cornéenne, dégénérescence rétinienne,atrophie optique) et une paraparésie spastique. Certaines formesmodérées peuvent passer inaperçues jusqu’à l’adolescence, voirel’âge adulte [88]. L’IRM met en évidence une atrophie diffuse ducorps calleux associée à une atteinte de la substance blanchepériventriculaire et une atrophie cérébelleuse [89]. Le diagnosticest orienté par l’augmentation de la gastrinémie secondaire àune achlorhydrie gastrique, l’existence d’une carence martialefréquente, la mise en évidence d’inclusions lysosomialesubiquitaires caractéristiques sur la biopsie de peau ou de muscleet l’existence de fibroblastes autofluorescents en culture. Lediagnostic définitif repose sur l’analyse du gène de la mucoli-pine. Il n’y a pas de traitement connu de cette affection.

Maladie de Nasu Hakola (ou « ostéodysplasiepolykystique lipomembraneuse avecleucoencéphalopathie sclérosante »)

C’est une affection de transmission autosomique récessive liéeà des anomalies des gènes DAP12 et TREM2, codant pour lessous-unités d’un récepteur membranaire exprimé dans certainescellules du système immunitaire et dans les cellules microglia-les [90]. Environ 160 cas ont été recensés dans le monde, avecune prédominance au Japon et en Finlande [91]. Les troublesneurologiques apparaissent en général à l’âge adulte, associantune atteinte précoce des fonctions instrumentales et des crisesd’épilepsie. L’existence de kystes osseux responsables defractures et de douleurs qui précèdent l’apparition des symptô-mes neurologiques est très caractéristique. L’aspect IRM est celui

Figure 8. Childhood ataxia with CNS hypomyelinisation (CACH) syn-drome. Imagerie par résonance magnétique (IRM) encéphalique selon unplan axial en séquence fluid attenuated inversion recovery (FLAIR). Plagesdiffuses d’hypersignal touchant la substance blanche périventriculairesous-corticale atteignant les fibres en U, hétérogène comportant desanomalies en hyposignal témoignant d’une perte tissulaire réalisant unaspect pseudokystique. Cette femme de 68 ans, sans antécédent, présen-tait depuis l’âge de 50 ans une affection neurologique progressive asso-ciant démence sous-cortico-frontale, ataxie cérébelleuse, et syndrometétrapyramidal. Sa sœur était décédée vers 60 ans d’une affection neuro-logique similaire (cas non publié).


8 Neurologie

d’une leucoencéphalopathie périventriculaire sus-tentorielle avecatrophie cortico-sous-corticale, associée à des calcificationsbilatérales des putamens [91].

Leucoencéphalopathies au cours des myopathieshéréditaires

Certaines affections musculaires génétiques peuvent s’accom-pagner d’un aspect de leucoencéphalopathie en IRM. L’atteintecentrale est en général peu symptomatique et le syndromemyogène domine le tableau clinique. Le déficit en mérosine, detransmission autosomique récessive, est lié à une mutation dugène de la sous-unité a-2 de la laminine. Certaines mutationsqui entraînent une absence complète de la protéine sontresponsables d’une dystrophie musculaire sévère de débutpérinatal. À l’inverse, les mutations qui entraînent un déficitpartiel entraînent des symptômes musculaires qui peuventdébuter à l’âge adulte. L’histologie musculaire peut être celled’une dystrophie ou bien ressembler à une myosite à inclusions.La particularité du déficit en mérosine est l’existence d’uneleucoencéphalopathie le plus souvent asymptomatique [92].D’autres myopathies de transmission autosomique dominantecomme la dystrophie myotonique de type 1 (myotonie de Steinert)ou la dystrophie myotonique de type 2 (myopathie myotoniqueproximale [PROMM]) peuvent s’associer à des anomalies diffusesde la substance blanche en IRM [93, 94]. Au cours de la dystro-phie myotonique de type 1, les anomalies de signal touchentélectivement la substance blanche des pôles temporaux. Deplus, il existe fréquemment des hypersignaux multiples de lasubstance blanche encéphalique dont le nombre et la taille sontcorrélés à la durée d’évolution de la maladie [93]. Au cours de ladystrophie myotonique de type 2, les anomalies de signalpeuvent être beaucoup plus diffuses [94].

Leucodystrophie orthochromatique pigmentaire

Elle est caractérisée par l’existence de pigments intramacro-phagiques brun jaunâtre après coloration par l’hématoxilline-éosine, PAS positifs et colorés en vert foncé par la méthode deNissl. La présentation clinique est dominée par les troublespsychiatriques et le déclin cognitif [95]. En IRM, il existe unedémyélinisation diffuse, respectant relativement les fibres en Uet la substance blanche cérébelleuse.

Leucodystrophies touchant la fossepostérieure

Maladie d’Alexander

De transmission autosomique dominante, c’est une affectiondéfinie en neuropathologie par l’existence de fibres de Rosen-thal. Elle est responsable chez l’enfant d’une leucodystrophiepériventriculaire prédominant dans les régions frontales.Récemment, on a découvert que des mutations dans le gène dela GFAP, neurofilament intermédiaire spécifiquement exprimédans les astrocytes, étaient responsables des formes autosomi-ques dominantes et de certaines formes sporadiques de lamaladie [96]. Une quinzaine de cas, très différents de ceux del’enfant, ont été rapportés chez l’adulte [97, 98]. Le tableauclinique chez l’adulte est marqué par des signes d’atteinte de lamoelle épinière et de la fosse postérieure : paraparésie spastiqueprogressive, signes bulbaires (dysarthrie, vomissements répétés,myoclonies du voile, dysautonomie) et une ataxie cérébelleuse.Les fonctions cognitives sont en général préservées. En IRM, onobserve une atrophie progressive du bulbe, de la moelle épinièreet du cervelet alors que la leucoencéphalopathie périventricu-laire est modérée, voire absente. Il peut s’associer des hypersi-gnaux du tronc cérébral et des ganglions de la base, dontcertains peuvent être rehaussés après injection de gadoli-nium [98], ainsi que des hypersignaux nodulaires en chapelets(ou guirlandes) observés le long de la paroi interne des ventri-cules latéraux [99].

« Fragile X tremor ataxia syndrome »

Il a été décrit récemment, chez des patients porteurs d’uneprémutation de l’X fragile (55 à 200 triplets CCG dans le gèneFRM1), un syndrome associant ataxie cérébelleuse et tremble-ment d’intention. D’autres signes peuvent être associés dont unsyndrome parkinsonien, une dysautonomie, un syndromedémentiel et, plus rarement, une polyneuropathie. Les signescliniques débutent en général après 50 ans chez l’homme. Latransmission est liée à l’X mais les femmes hétérozygotespeuvent présenter une ménopause précoce ainsi que des signesneurologiques plus modérés que chez l’homme [100]. L’IRMmontre une atrophie corticale diffuse, ainsi qu’une leu-coencéphalopathie touchant les régions périventriculaires et,surtout, de façon très caractéristique, les pédoncules cérébelleuxmoyens [101]. Le diagnostic repose directement sur la recherched’expansion de triplets CCG dans le gène FRM1.

Leucoencéphalopathie liée au chromosome 5q

Elle a une transmission autosomique dominante [102]. Lessignes cliniques apparaissent vers 40 ans et associent en généralun syndrome pyramidal, un syndrome cérébelleux et unedysautonomie alors que les fonctions cognitives sont préservées.L’IRM met en évidence une leucoencéphalopathie diffuse àprédominance périventriculaire touchant aussi la substanceblanche cérébelleuse et le tronc cérébral. Très récemment,Padiath et al. (2006) [103] ont mis en évidence qu’une duplica-tion du gène de la lamine B1 était en cause dans cetteleucodystrophie.

« Leukoencephalopathy with brainstemand spinal cord involvement and high lactate »

Le tableau clinique de cette nouvelle leucoencéphalopathie detransmission autosomique récessive associe un syndromecérébellopyramidal, un syndrome cordonal postérieur discret etune relative préservation des fonctions cognitives. Les signescliniques peuvent apparaître à l’adolescence [104]. En IRM, ilexiste un hypersignal du splénium du corps calleux, desfaisceaux pyramidaux, de la substance blanche périventriculaire,de la substance blanche cérébelleuse et des faisceaux cordonauxpostérieurs de la moelle épinière. La spectro-IRM met enévidence une élévation importante de l’acide lactique. L’ano-malie génétique en cause est en cours d’identification.

Leucoencéphalopathie héréditaire diffuseavec sphéroïdes neuroaxonaux

C’est une affection de transmission autosomique dominantedont l’anomalie génétique causale n’est pas encore identi-fiée [105]. Elle est à l’origine de troubles psychiatriques, d’undéclin cognitif et d’un syndrome tétrapyramidal. L’aspect enIRM est caractérisé par l’atteinte des faisceaux corticospinaux surtoute leur étendue en plus d’une atteinte plus diffuse de lasubstance blanche périventriculaire. Le diagnostic final reposesur l’examen neuropathologique qui met en évidence, outre laperte myélinique et axonale, la présence de renflement axonauxsphériques ou ovoïdes caractéristiques.

■ Leucodystrophies avec lésionsvasculaires

« Cerebral autosomal dominant arteriopathywith subcortical infarctsand leucoencephalopathy »

Cette maladie, de transmission autosomique dominante, estdue à des mutations du gène Notch3, codant pour un récepteurmembranaire et exprimé dans les cellules musculaires lisses desparois vasculaires de nombreux organes [106, 107]. Les mutationsde Notch3 sont responsables de l’accumulation de la partieextracellulaire du récepteur dans les parois vasculaires. L’atteinte


9Neurologie

neurologique est liée aux lésions des petites artères (artérioles etcapillaires) cérébrales. Un syndrome dépressif peut précéderpendant une dizaine d’années les signes neurologiques. Descrises de migraine, le plus souvent avec aura, apparaissentquelques années avant les accidents vasculaires (accidentsischémiques transitoires, ou constitués de type lacunaire) quiapparaissent souvent après l’âge de 30 ans. L’évolution se faitvers un état multilacunaire avec syndrome démentiel sous-cortical, syndrome extrapyramidal et syndrome pseudobulbaire.Les patients peuvent présenter en outre des épisodesd’encéphalopathie précédés de manifestations migraineuses etassociant troubles de la vigilance (confusion), fièvre, céphaléeset crises d’épilepsie spontanément régressifs en 1 à 2 semaines.L’IRM montre des séquelles de lacunes multiples, une leu-coencéphalopathie périventriculaire qui touche également et ce,de façon très caractéristique, la capsule externe, la substanceblanche des pôles temporaux et le corps calleux. Le diagnosticrepose sur l’analyse moléculaire du gène Notch3. Il n’existe pasde traitement connu de cette affection.

Maladie de FabryLa maladie de Fabry, de transmission récessive liée à l’X, est

due à un déficit en a-galactosidase lysosomale, responsable del’accumulation pathogène de globotriaosylcéramides essentielle-ment dans les lysosomes des cellules endothéliales [108]. L’accu-mulation se fait aussi, à un moindre degré, dans de nombreuxautres types cellulaires expliquant l’atteinte multisystémique dela maladie. Chez l’homme hémizygote, les premiers symptômesapparaissent habituellement dans l’enfance mais parfois aucours des 2e ou 3e décennies et associent le plus souvent desacroparesthésies (crises douloureuses récurrentes touchant lesextrémités, souvent déclenchées par l’effort, la chaleur, la fièvre,le stress) ; des angiokératomes (dilatations veineuses sous-cutanées localisées préférentiellement entre l’ombilic et lesgenoux) et une hypohydrose (intolérance à la chaleur). L’exa-men ophtalmologique permet de retrouver une cornée verti-cillée (dépôts cornéens disposés en « rayons de roue »), souventassociée à des dépôts cristalliniens, voire à une cataracte. Lesatteintes cardiaque et rénale, plus tardives, font la gravité de lamaladie. Des accidents vasculaires cérébraux surviennent chezun tiers des hommes hémizygotes et peuvent parfois êtrerévélateurs de la maladie [109, 110]. Il s’agit le plus souventd’accidents ischémiques transitoires (AIT), parfois d’accidentsischémiques constitués. Ils sont liés à une atteinte des petitesartères cérébrales avec, dans 20 à 40 % des cas, des dolicho-méga-vaisseaux. Dans plus de 60 % des cas, les accidentsvasculaires cérébraux (AVC) intéressent le territoire vertébroba-silaire et ont un caractère récidivant [109]. En IRM, outre unepossible leucoencéphalopathie vasculaire et des séquelles d’AICle plus souvent de petite taille, on peut observer, dans environ20 % des cas, un hypersignal des pulvinars en séquence T1(signe du pulvinar) [111]. Les femmes hétérozygotes présententdes signes atténués de la maladie : ceux-ci se limitent en généralà une cornée verticillée (70 % des cas), des angiokératomes(30 %) ou des acroparesthésies (10 % des cas). Cependant, lesaccidents ischémiques ainsi que la leucoencéphalopathiepériventriculaire IRM semblent aussi fréquents que chezl’homme hémizygote [109, 112].


Le diagnostic de la maladie repose sur le dosage de l’a-galactosidase leucocytaire, éventuellement complété par larecherche de globotriaosylcéramides urinaires. Depuis plusieursannées, une enzyme recombinante est disponible pour letraitement de la maladie de Fabry. L’effet de ce traitement a étédémontré sur l’atteinte cardiaque et rénale. Toutefois, l’effet surla prévention des AVC reste à déterminer.

■ Conclusion (Fig. 9)

La découverte d’une leucoencéphalopathie d’origine inexpli-quée est devenue une situation relativement fréquente avec

l’avènement de l’IRM cérébrale. À travers cette présentationgénérale, nous avons voulu montrer que de nombreuses patho-logies génétiques peuvent en être à l’origine, le terme de« leucoencéphalopathie génétique » ayant supplanté progressi-vement celui de « leucodystrophie ». Certaines répondent à untraitement spécifique et doivent être recherchées en priorité. Dufait de la rareté de ces pathologies, une approche pluridiscipli-naire incluant neurologues, neuroradiologues, métaboliciens,généticiens et neuropédiatres est indispensable.

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Plages diffuses d'anomalie de signal en IRM(leucoencéphalopathie)

Éliminer une leucoencéphalopathie acquise (Tableau 2)

Bilan général (clinique, ophtalmologique, électromyographique)Rechercher une cause potentiellement réversible (Tableau 1)

Raisonner en fonction des signes associés et de l'aspect IRM (Tableau 3)

Figure 9. Arbre décisionnel. IRM : imagerie par résonance magnétique.

.


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Toute référence à cet article doit porter la mention : Sedel F. Leucodystrophies de l’adulte. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologie, 17-066-A-70, 2007.

Disponibles sur www.emc-consulte.com

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