LEUCEMIE AIGUE

Alexandra FOURNEL

Interne DES Maladies du sang

CHRU Besançon Jean Minjoz

Soirée thématique soignante régionale Hématologie

SOMMAIRE

DEFINITION et PHYSIOPATHOLOGIE

EPIDEMIOLOGIE

DIAGNOSTIC CLINIQUE ET BIOLOGIQUE

SPECIFICTES DES LAM et LAL

ALLOGREFFE

DEFINITION Prolifération monoclonale d’une cellule anormale à partir d’un

précurseur hématopoïétique = BLASTES

Ensemble des manifestations cliniques et biologiques liées à une infiltration médullaire par plus de 20% de BLASTES

On distingue des blastes MYELOÏDES LYMPHOÏDES

RAREMENT LES 2:

2 clones différents

Marqueurs co exprimés sur les mêmes cellules: blastes biphénotypiques

Rappel hématopoïèse

DEFINITION

• AIGUE VERSUS CHRONIQUE

• AIGUE = URGENCE VITALE

PHYSIOPATHOLOGIE

• 2 phénomènes essentiels dans la leucémogénèse :

o Blocage de maturation

o Prolifération intense

SOMMAIRE

DEFINITION et PHYSIOPATHOLOGIE

EPIDEMIOLOGIE

DIAGNOSTIC CLINIQUE ET BIOLOGIQUE

SPECIFICTES DES LAM et LAL

ALLOGREFFE

Données épidémiologiques générales sur les

hémopathies

• 35 000 nouveaux cas d’hémopathies malignes estimés en 2012 en France métropolitaine (19 400 hommes et 15 600 femmes).

• 1/10ème des nouveaux cancers en France

• Plus de la moitié des cas d’hémopathies malignes surviennent après 60 ans.

• 4 sous-types représentent 50 % de l’ensemble des hémopathies malignes : o LNH (12000) / le lymphome diffus à grandes cellules B (4 096)

o myélome multiple (4 888 nouveaux cas)

o la leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytique (4 464)

o syndromes myélodysplasiques (4 059)

Données InVS 2013

Rapport INCA 2012

* Incidences entre 1992 et 2001 aux Etats-Unis d’Amérique.

(1) Morton LM et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001 Blood 2006 Jan 1; 107(1): 265-76

Répartition des hémopathies malignes

10

Données épidémiologiques

• Chez l’adulte : l’incidence des leucémies est de l’ordre de 5 pour 100 000 habitants

• Répartition : 70% LAM et 30 % LAL

− plutôt après 50 ans

− plus fréquente chez les Caucasiens

− plutôt dans les « aires urbaines »

• Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C, et al. Cancer Statistics, 2006.

CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2006;56(2):106-30.

AML: Epidemiology Incidence of AML Increases with Age

SOMMAIRE

DEFINITION et PHYSIOPATHOLOGIE

EPIDEMIOLOGIE

DIAGNOSTIC CLINIQUE ET BIOLOGIQUE

SPECIFICTES DES LAM et LAL

ALLOGREFFE

DIAGNOSTIC

• Manifestations cliniques évocatrices

• AVANT TOUT BIOLOGIQUE

• MYELOGRAMME: infiltration par 20% de BLASTES

ELEMENTS CLINIQUES

• A rechercher quel que soit le type de leucémie aiguë

• SYNDROME D’INSUFFISANCE MEDULLAIRE

• SYNDROME TUMORAL

SYNDROME D’INSUFFISANCE MEDULLAIRE

• Défini par l’ensemble des manifestations liées aux cytopénies (3 lignées):

o Thrombopénie HEMMORAGIE

o Anémie SYNDROME ANEMIQUE

o Neutropénie INFECTION

THROMBOPENIE = PURPURA, apparition d’hémorragies cutanées ou muqueuses

spontanées

ponctiformes. Phénomène lié à l’extravasation de globules rouges à travers la

paroi vasculaire

‣ signe une atteinte de l’hémostase primaire (hémorragies spontanées en dessous de 20G/L)

PLAQUETTES

PURPURA CUTANE

Formes Pétéchies

Vibices (traînées hémorragiques)

Ecchymoses (placard)

Caractères Apparition spontanée

Éphémère

Ne s’efface pas à la vitropression

Siège Cutané: zones déclives et périorbitaires

Muqueux: voile et face interne des joues

PURPURA MUQUEUX • Estomac

o Gastrite hémorragique

• Cavité buccale

o Bulle hémorragique

Présence de sang à la gastroscopie

HEMORRAGIE VISCERALE

• Hématurie

• Hématome cérébral

• Hémorragie rétinienne

→ le pronostic vital peut être engagé

SYNDROME D’INSUFFISANCE MEDULLAIRE

• Défini par l’ensemble des manifestations liées aux cytopénies (3 lignées):

o Thrombopénie HEMMORAGIE

o Anémie SYNDROME ANEMIQUE

o Neutropénie INFECTION

ANEMIE • Signes fonctionnels

o Dyspnée

o Douleur thoracique

o Asthénie

o Palpitations

o Céphalées, vertiges, acouphènes

• Signes cliniques

o Pâleur

o Tachycardie

o Souffle systolique de pointe

SYNDROME D’INSUFFISANCE MEDULLAIRE

• Défini par l’ensemble des manifestations liées aux cytopénies (3 lignées):

o Thrombopénie HEMMORAGIE

o Anémie SYNDROME ANEMIQUE

o Neutropénie INFECTION

NEUTROPENIE • Signes fonctionnels = dominés par des complications infectieuses d’origine - virale - bactérienne - fongique - parasitaire

• Fièvre au premier plan ou hypothermie (signe de gravité) associée à d’autres symptômes orientant une porte d’entrée éventuelle o Symptomatologie ORL (rhinite, sinusite) o Digestive (diarrhée, vomissements) o Urinaire: brûlures mictionnelles o Bronchique ou pulmonaire: toux, crachats, dyspnée

SIGNES CLINIQUES

• Examen minutieux:

o Peau et muqueuses

o Organe par organe

• Exemples:

o Infection à Candida: Muguet

o Staphylococcie maligne de la face

o Aspergillose pulmonaire

Muguet

Staphylococcie de la face

Aspergillose pulmonaire

ELEMENTS CLINIQUES

• A rechercher quel que soit le type de leucémie aiguë

• SYNDROME D’INSUFFISANCE MEDULLAIRE

• SYNDROME TUMORAL

SYNDROME TUMORAL

• Ensemble des manifestations liées à l’infiltration par des cellules tumorales

• Peut toucher tous les organes

• Sites privilégiés

SYNDROME TUMORAL

Signes fonctionnels Liés à l’infiltration tumorale Peut toucher tous les organes

Douleurs Osseuses Spléniques

Lésions cutanées (leucémides)

Troubles neurologiques (paires crâniennes: PF, anesthésie de la houppe du menton)

Masse: adénopathie, tuméfaction testiculaire, hypertrophie gingivale

Chloromes: masse tumorale pouvant atteindre tout organe mais prédomine à la face (orbites, maxillaire)

Syndrome d’hyperviscosité (leucostase+++)

Manifestations Cliniques Cutanées et

Muqueuses

Leucémides

Gingivite

Purpura

SIGNES CLINIQUES • Adénopathie: isolée ou non

Schéma Adénopathies axillaires

SIGNES CLINIQUES

• Lésions cutanées: nodules peu

spécifiques

• Hypertrophie gingivale

• Atteinte neurologique: atteinte des paires crâniennes

Paralysie faciale droite

SYNDROME D’HYPERVISCOSITE OU LEUCOSTASE

• Ensembles des manifestations liées à une augmentation de la viscosité sanguine par des blastes de grande taille et en grand nombre (> 100 G/L)

• Signes respiratoires (dyspnée)

• Signes neurologiques (confusion, céphalées, convulsions)

leucaphérèse

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE

• L’ensemble de ces signes peuvent évoquer le diagnostic de leucémie aigue

• Et impose la réalisation d’examens

o Hémogramme: NFS, plaquettes

o bilan de coagulation complet

o Puis myélogramme

HEMOGRAMME

CYTOPENIES (insuffisance médullaire) d’intensité variable Neutropénie: taux < 1.5 G/L Anémie: taux d’Hb < 12 g/dL chez la femme et 13 g/dL chez

l’homme Thrombopénie: taux < 150 G/L

HYPERLEUCOCYTOSE

Taux de GB> 30 G/L

CIVD (coagulation) TP abaissé, TCA allongé, fibrinogène effondré

Physiopathologie

Moelle

osseuse

Sang

Ganglions

Rate

SNC

Peau

Viscères

Insuffisance médullaire:

-Neutropénie

-Anémie

-Thrombopénie

leucostase:

-poumons

-SNC

Sd de lyse

CIVD

MYELOGRAMME

• Technique

• Geste propre mais non stérile

• Peut se faire sous Protoxyde d’azote

• sites: o Sternal (faisable même si troubles

de coagulation) o Iliaque (enfant, non faisable si

troubles de coagulation )

Matériel

Site sternal

Site iliaque

PONCTION STERNALE

2 cm sous la fourchette

Bilan initial

• Examen clinique +++

• Constantes vitales

• Bilan biologique « standard »

o NF-plaquettes, Iono-créatinine, uricémie

o Bilirubine, transaminases, LDH

o TP, TCA, Fb, cofacteurs, D-dimères

o Sérologies virales

• +/- Typage HLA

• Radio thoracique, écho cœur (mesure FEVG)

• Myélogramme avec analyse cytologique, immuno-phénotypique

cytogénétique et moléculaire, congélation matériel tumoral

• Ponction lombaire (souvent différée)

• Cryopréservation de sperme

• Bilan prétransfusionnel

DIAGNOSTIC DE LA • Le myélogramme permet de poser le diagnostic de leucémie

aigue:

o Soit myéloblastique

o Soit lymphoblastique

Complications

Syndrome de lyse :

K+

Acide urique

H+ spontanée ou

induite par les agents cytotoxiques

Lyse cellulaire

Complications

syndrome de lyse :

• Facteurs de risque: o Temps de doublement rapide o Forte masse tumorale / hyperleucocytose o Mise en route de la chimiothérapie +++

• Diagnostic:

o Hyperuricémie, hyperkaliémie, acidose métabolique o Insuffisance rénale aiguë o LDH augmentées

• Traitement:

o Hypo-uricémiants o Hyperhydratation

Complications

CIVD

o Facteur de gravité

o Chimiothérapie en urgence

consommation

saignement

Complications Leucostase

• Accumulation de blastes dans les micro vaisseaux avec formation

de thrombi

• Organes:

o Poumons

o Cerveau

• Manifestations:

o Pneumopathie hypoxémiante

o Troubles de la conscience

Complications Infectieuses

o Fréquence++

o Infection pulmonaire surtout

o Favorisée par leucostase

o Risque de décompensation rapide

Complications Autres

• Rénales: o Syndrome de lyse o Tubulopathies au lysozyme o Infiltration blastique

• Cardiaques o Anémie o Infiltration blastique: péricardique, myocardique, coronarienne

• Neurologiques o Localisation méningées o Infections o leucostase

Complications

oLa présence de complication au diagnostic:

oMORTALITE < J 35 dans environ 15 à 20% des cas

Prise en charge thérapeutique

généralités

Facteurs Pronostiques

• Age

• Cytogénétique

• Biologie moléculaire

• LAM secondaires

• PS

• GB initiaux

• Age

• Immunophénotype

• Cytogénétique

• GB initiaux

• Rapidité d’obtention de la RC

LAM LAL

Leucémies Aiguës: Traitements

• Chimiothérapie:

- Induction

- Consolidation ± entretien (ex LAM 3)

• Allogreffe:

- Si possible en RC

- Conditionnement

- greffe

Cure de Chimiothérapie

Hospitalisation

Chimiothérapie Aplasie

J1 J7 J28

Bilan d’entrée

Flux laminaire

Bilan d’évaluation

Consentement éclairé

J15

Myélogramme

Complications de la Chimiothérapie

Evolution d’une leucémie aiguë

Maladie Résiduelle

Maladie Perceptible

mois0

3

6

9

12

15

10

nc

ell

ule

s

Induction

Rémission

complète (RC)

Traitement d’entretien

Consolidation

Guérison

Rechute

Résistance

SOMMAIRE

DEFINITION et PHYSIOPATHOLOGIE

EPIDEMIOLOGIE

DIAGNOSTIC CLINIQUE ET BIOLOGIQUE

SPECIFICTES DES LAM et LAL

ALLOGREFFE

LEUCEMIE AIGUE MYELOBLASTIQUE (LAM)

Introduction générale LAM • Leucémie aigue myéloblastique :

o Amélioration du pronostique chez les sujets jeunes (<60 ans)

• TTT de support (EPO, GCSF, antibiothérapie)

• TTT antitumoraux (Vesanoid, Arsenic, Mylotarg)

• Amélioration des techniques d’allogreffe (sujets plus agés, donneurs alternatifs)

o TTT de référence : 3+7 : anthracycline + cytarabine (posologies différentes) puis conso +/- allogreffe

o Importance de la génétique pour indication pronostique, indication de chimio seule ou allogreffe

EPIDEMIOLOGIE

• Incidence: 3 à 4 nouveaux cas par an pour 100 000 habitants en France

• Age moyen: 65 ans

• Représente 80% des LA du sujet âgé

Données étiologiques

Facteurs de risque établis :

• exposition aux radiations ionisantes à forte dose

• les chimiothérapies anti‐cancéreuses (alkylants, inhibiteurs de topo‐isomérases)

• certains syndromes génétiques (Li‐Fraumeni, neurofibromatose, ataxie‐télangiectasie, Fanconi, trisomie 21)

Facteurs suspectés :

• infections virales, les radiations à faible dose, exposition à des facteurs chimiques (tabac, pollution, pesticides et prédisposition génétique)

CLASSIFICATIONS

• 2 types de classification (FAB et OMS)

• critères:

o Cytologie (myélogramme), cytochimie (estérases, peroxydases)

o Immunophénotypage (=marqueurs de surface et intracytoplasmiques)

o Anomalies caryotypiques (cytogénétique)

o Anomalies moléculaires (biologie moléculaire)

LAM avec translocations

chromosomiques récurrentes :

-t(8;21) -Inv C16 -t(15;17) -11q23

23 %

LAM avec dysplasie

multilignée

17 %

LAM secondaire

10 %

4 catégories de LAM (OMS 2008)

LAM autres 50 %

Classification

FAB

CLASSIFICATION FAB

LAM 3

Classification LAM

• M0 (indifférenciée)

• M1 (myéloblastique sans maturation)

• M2 (myéloblastique avec maturation)

• M3 (promyélocytaire)

• M4 (Myélomonocytaire)

• M5 (Monocytaire)

• M6 (Erythroblastique)

• M7 (Mégacaryoblastique)

• LAM avec anomalie génétique récurrente: t(8;21), inv(16), t(15;17), 11q23

• LAM avec dysplasie multilignée

• LAM et MDS secondaires aux traitements

• Autres LAM

FAB WHO

LAM: Anomalies Chromosomiques

0 2 4 6 8 10

Survie (années)

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Pro

bab

ilit

é d

e S

urv

ie

S urvie selon Caryotype

t(15;17),t(8;21) ou Inv(16)

Caryotype Normal

Autres Anomalies Chromosomiques

• Caryotypes favorables:

t(15;17), t(8;21), anomalies du chromosome 16.

• Caryotypes intermédiaires:

caryotypes normaux.

• Caryotypes défavorables:

autres anomalies dont caryotypes complexes, -7, anomalies du 3, délétion du 5.

PRISE EN CHARGE GLOBALE

• Urgence thérapeutique

• Hospitalisation en soins intensifs d’hématologie, secteur protégé

• Bilan biologique complet avec myélogramme et analyses de cytogénétique et biologie moléculaire

• Bilan préthérapeutique: o Cardiaque (fonction ventriculaire gauche) o Prélèvement de sperme (ovaire: non faisable car urgence)

PRISE EN CHARGE GLOBALE

• Pose d’un cathéter central (chimiothérapie, transfusions)

• Projet thérapeutique:

o Chimiothérapie seule

o Chimiothérapie puis intensification thérapeutique (autogreffe

de CSP ou greffe allogénique)

CHIMIOTHERAPIE

• D’induction (de la réponse)

• De consolidation (de la

réponse)

• Hospitalisations prolongées

à haut risque infectieux

(chambre à flux laminaire)

Chambre « stérile »

Aplasie prolongée > 20 jours

LAM: Traitement d’induction

• Réduire la masse tumorale et rétablir une hématopoïèse normale.

• Schéma « 3 + 7 »: Aracytine x 7 jours et anthracycline x 3 jours

o ? Meilleure anthracycline

o ? Intensification avec HD aracytine ou etoposide

o Chimiothérapie séquentielle

Myélogramme de réévaluation à J15

MESURES D’HYGIENE

Alimentation

Préparation des repas dans le service, couverts, verre, bol stérilisés

Linge de lit et du patient: stérilisés tous les jours

Personnel équipé de masque, surchausses, blouse et callot, gants

Visites limitées à 2 par jour d’une heure avec le même habillage que les soignants

Plateau repas

Service de stérilisation

ALIMENTATION

Source Oncolor

Source Oncolor

SURVEILLANCE

• Clinique: passage médical biquotidien et y compris la nuit si problème

• Biologie quotidienne voire biquotidienne

• « RP systématique 1 fois par semaine (au lit) »

• Sortie du malade évitée au maximum: risque infectieux de la « rupture de flux » sauf urgence médicale (avec blouse, masque et callot)

SURVEILLANCE INFIRMIERE

Constantes / 4h00 (TA, t°, pouls)

Diurèse des 24h00, poids x 2/ jour

Alimentation (anorexie fréquente)

Douleurs (mucite fréquente), saignements

Matériel dans la chambre: balance, stéthoscope, tensiomètre,

lampe de poche

CONCLUSION LAM

Projet thérapeutique de 6 mois, adapté en fonction de la réponse sur le myélogramme, les analyses chromosomiques

Allogreffe souvent proposée selon des critères précis: o Facteurs de mauvais pronostic initiaux (atteinte méningée,

hyperleucocytose, cytogénétique) o Facteurs acquis: chimiorésistance (échec au myélogramme ou

marqueurs cytogénétiques toujours présents)

Survie médiane de 50% à 5 ans (en amélioration) Indication essentielle d’inclusion dans des protocoles de

recherche clinique : sujets jeunes et âgés

LEUCEMIE AIGUE LYMPHOBLASTIQUE (LAL)

EPIDEMIOLOGIE

• Incidence :

• Plus fréquente chez l’enfant

• Âge > 60 ans (20% des LA de l’adulte)

• Etiologies:

o Exposition à des radiations

o Exposition à des agents de chimiothérapie

o Forme familiale

CLASSIFICATION

• Phénotype B

• Phénotype T

• Présentation clinique identique (/LAM) mais souvent syndrome tumoral plus parlant

CLASSIFICATION

• Aspect au microscope: classification FAB

Blastes de LAL3

CLASSIFICATION

• Immunophénotypage (expression des marqueurs T, B ou les 2)

• Score lymphoïde établi, lignée B ou T

CLASSIFICATION

• Sous groupes le la lignée B • Sous groupes le la lignée T

Rôle prépondérant du biologiste pour le diagnostic

CLASSIFICATION

• Addition des informations de caryotype

o t (9, 22)

o t (1,19)

o t (12,21)

o t (8,14)

• Addition des informations de biologie moléculaire: réarrangement BCR et TCT (pvt envoyés à Paris, utilisés comme marquer de maladie résiduelle)

CLASSIFICATION

PRESENTATION CLINIQUE SPECIFIQUE

• Dominée par la présence d’un syndrome tumoral

• Élargissement médiastinal

• Adénopathies, atteinte testiculaire

Gros médiastin

Adénopathies cervicales

Facteurs pronostiques liés à la maladie

1) La leucocytose

• Leucocytes augmentés = forte masse tumorale

• Le cut-off pour les LAL de haut-risque est :

30 G/L pour les LAL B

100 G/L pour les LAL T

2) Le phénotype B ou T

• LAL Pro-B (EGIL B-I) sont de pronostic le plus mauvais (surtout si associé à t(4;11)

• LAL pro/pre-T (EGIL T-I et II) et T mature (EGIL T-IV) semblent altérer le pronostic

PRISE EN CHARGE

Initiale, identique que pour LAM

Bilan préthérapeutique: identique

Schéma thérapeutique Établi selon des critères pronostiques initiaux Projet d’allogreffe inclus rapidement selon la présentation

initiale et la chimiorésistance (importance de la maladie résiduelle)

Schéma allant de 6 mois à 3 ans de traitement Protocoles de recherche clinique: sujets jeunes et âgés

Survie globale: 30% à 5 ans

-CD19 Antibody

-CD3 Antibody

VH

VL

VH

VL

BiTE®

Tumor Cell

Target Antigen CD19

T Cell CD3

MT103

Redirected Lysis

Blinatumomab (MT103), a Bispecific T Cell Engaging Single-chain BiTE® Antibody

GENERALITES SUR L’ALLOGREFFE

ALLOGREFFE

Greffe de cellules souches hématopoïétiques de donneur étranger HLA compatible

Objectif o Destruction d’une moelle osseuse malade: LA o Rôle anti leucémie des lymphocytes du donneur

Donneurs:

o parfois difficiles à trouver o donneur adulte dans la fratrie ou sur fichier o sang de cordon

Conditionnement

o Standard: myéloablatif (agressif) o Atténué: non myéloablatif (peu agressif)

ALLOGREFFE

• Procédure toxique au décours: mortalité générale de 20% (conditionnement myélo ablatif)

• Âge limite: 50 ans pour les standards et 65 ans pour les atténuées

• Risque infectieux majeur à court et long terme:

o Viral

o Bactérien

o Fongique

o Parasitaire

Intérêt d’une prophylaxie prolongée

Immunosuppression médicamenteuse transitoire

TYPE DE DON

• Don sous AG par prélèvement de 20mL/kg de receveur de moelle

• Don de cellules souches périphériques à 4 jours de stimulation par des facteurs de croissance

• Don de sang de cordon à la naissance sans danger pour le fœtus, maternité agréée

CONCLUSION

• URGENCE MEDICALE

• HOSPITALISATION EN HEMATOLOGIE

• PRONOSTIC RESTANT SEVERE MALGRE LES PROGRES

• INTERET DES PROTOCOLES DE RECHERCHE CLINIQUE

ASSOCIATIONS

• Fédération Leucémie Espoir

• Association Laurette Fugain

• Association Leucémie Espoir