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SOINS ET VIE DES MALADES Les tests de génétique moléculaire pour l’accès aux thérapies ciblées en France en 2011 COLLECTION Rapports & synthèses POUR UN ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES : - LES PLATEFORMES HOSPITALIÈRES DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE DES CANCERS - QUELS TESTS ? - DONNÉES D’ACTIVITÉ - IMPACT ÉCONOMIQUE DE L’UTILISATION DES BIOMARQUEURS - ANTICIPER L’ARRIVÉE DE NOUVELLES THÉRAPIES CIBLÉES DESTINÉ A L’USAGE DES PROFESSIONNELS DE SANTÉ Mesure 21

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SOINS ET VIE DES MALADES

Les tests de génétique moléculaire pour l’accès aux thérapies ciblées en France en 2011

COLLECTIONRapports & synthèses

POUR UN ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES :

- LES PLATEFORMES HOSPITALIÈRES DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE DES CANCERS

- QUELS TESTS ?

- DONNÉES D’ACTIVITÉ

- IMPACT ÉCONOMIQUE DE L’UTILISATION DES BIOMARQUEURS

- ANTICIPER L’ARRIVÉE DE NOUVELLES THÉRAPIES CIBLÉES

DESTINÉ A L’USAGE DES PROFESSIONNELS DE SANTÉ

Mesure 21

Ce document doit être cité comme suit : © Les tests de génétique moléculaire pour l’accès aux thérapies ciblées. Collection Rapports & synthèses, ouvrage collectif édité par l’INCa, Boulogne-Billancourt, décembre 2011.

Il peut être reproduit ou diffusé librement pour un usage personnel et non destiné à des fins commerciales ou pour de courtes citations. Pour tout autre usage, il convient de demander l’autorisation auprès de l’INCa en remplissant le formulaire de demande de reproduction disponible sur le site Internet www.e-cancer.fr ou auprès du département communication institutionnelle de l’INCa à l’adresse suivante : [email protected].

L’Institut National du Cancer est l’agence nationale sanitaire et scientifique chargée de coordonner la lutte contre le cancer en France.

Ce document est téléchargeable sur le site : www.e-cancer.fr

CE DOCUMENT S’INSCRIT DANS LA MISE EN ŒUVRE DU PLAN CANCER 2009-2013

Mesure 21 : Garantir un accès égal aux traitements et aux innovations. action 21.2 : Développer les plateformes de génétique moléculaire des cancers et l’accès aux tests moléculaires.

Ont participé à l’élaboration de ce document :l Etienne LONCHAMP, mission anatomopathologie et génétique, direction des soins et de la vie

des maladesl Frédérique NOWAK, responsable de la mission anatomopathologie et génétique,

direction des soins et de la vie des malades

LES TES TS DE GÉ NÉ T IQ UE M O LÉ CULA I RE P O UR L ’A CCÈS A UX THÉ RA P I ES C IBL ÉES EN F RA NCE E N 20 11| 3

TABLE DES MATIÈRES

RÉSUMÉ ET FAITS MARQUANTS ............................................................................................................. 4

INTRODUCTION ..................................................................................................................................... 5

1. LES PLATEFORMES DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE DES CANCERS .................................................. 7

1.1. STRUCTURATION DU DISPOSITIF ......................................................................................................... 7 1.2. LES MISSIONS DES PLATEFORMES DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE ................................................................ 7 1.3. MISE EN PLACE D’UN SYSTÈME DE FINANCEMENT SPÉCIFIQUE .................................................................. 9 1.4. VERS UNE INSCRIPTION DES TESTS À LA NOMENCLATURE DES ACTES MÉDICAUX ........................................... 9 1.5. ASSURER LA QUALITÉ DES TESTS MOLÉCULAIRES .................................................................................... 9

2. LES TESTS RÉALISÉS EN 2010 POUR UN ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES...................................... 11

2.1. LISTE DES MARQUEURS PRÉDICTIFS DÉTERMINANT L’ACCÈS À UNE THÉRAPIE CIBLÉE .................................... 11 2.2. SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ 2010 POUR L’ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES .................................................... 12

2.2.1. Détection du transcrit de fusion BCR-ABL dans les LAL et LMC, prescription d’imatinib, de dasatinib ou de nilotinib.................................................................................................................... 12 2.2.2. Détection du transcrit de fusion BCR-ABL ........................................................................... 12 2.2.3. Quantification de BCR-ABL ................................................................................................. 14 2.2.4. Recherche de mutations d’ABL ........................................................................................... 15

2.3. AMPLIFICATION DE HER2 DANS LES CANCERS DU SEIN, PRESCRIPTION DU TRASTUZUMAB ........................... 16 2.4. AMPLIFICATION DE HER2 DANS LE CANCER DE L’ESTOMAC, PRESCRIPTION DU TRASTUZUMAB ..................... 18 2.5. MUTATIONS DE KRAS DANS LES CANCERS COLORECTAUX, PRESCRIPTION DU CETUXIMAB ET DU PANITUMUMAB.................................................................................................................................. 19 2.6. RECHERCHE DES MUTATIONS DE KIT ET DE PDGFR A DANS LES GIST, PRESCRIPTION DE L’IMATINIB ............. 212.7. MUTATIONS DE L’EGFR DANS LE CANCER DU POUMON, PRESCRIPTION DU GEFITINIB ET DE L’ERLOTINIB ........ 23

3. IMPACT ÉCONOMIQUE DE L’UTILISATION DE BIOMARQUEURS POUR DÉTERMINER L’ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES .............................................................................................................................. 28

4. ANTICIPER L’ARRIVÉE DE NOUVELLES THÉRAPIES CIBLÉES .......................................................... 31

4.1. MOLÉCULES EN DÉVELOPPEMENT CLINIQUE ET ALTÉRATIONS MOLÉCULAIRES ASSOCIÉES ............................. 31 4.1.1. Cancer du sein ..................................................................................................................... 31 4.1.2. Cancer colorectal ................................................................................................................ 33 4.1.3. Cancer du poumon .............................................................................................................. 35 4.1.4. Mélanome ........................................................................................................................... 39

4.2. PROGRAMME INCA POUR LA DÉTECTION PROSPECTIVE DES BIOMARQUEURS ÉMERGENTS DANS LE CANCER DU

POUMON, LE CANCER COLORECTAL ET LE MÉLANOME ......................................................................................... 41 4.3. SYNTHÈSE DES 5 PREMIERS MOIS D’ACTIVITÉ POUR LA RECHERCHE DE BIOMARQUEURS ÉMERGENTS .............. 42

4.3.1. Cancer colorectal ................................................................................................................ 42 4.3.2. Cancer du poumon .............................................................................................................. 43 4.3.3. Mélanome ........................................................................................................................... 44

CONCLUSION ....................................................................................................................................... 46

ANNEXE 1. PLATEFORMES HOSPITALIÈRES DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE DES CANCERS .................... 48

ANNEXE 2. FINANCEMENTS REÇUS ...................................................................................................... 49

ANNEXE 3. BIBLIOGRAPHIE .................................................................................................................. 50

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RÉSUMÉ ET FAITS MARQUANTS La majorité des nouvelles molécules à activité antitumorale cible un évènement

moléculaire déterminant dans le développement tumoral et présent chez des sous-groupes spécifiques de patients. De ce fait, la caractérisation moléculaire de la tumeur devient un critère de choix indispensable de la stratégie thérapeutique.

L’accès aux tests moléculaires prédictifs déterminant l’accès aux thérapies ciblées se

déploie dans 28 plateformes de génétique moléculaire, soutenues par l’INCa et la DGOS depuis 2006. Ces plateformes regroupent plusieurs laboratoires, pouvant appartenir à des établissements différents, permettant d’offrir aux patients l’ensemble des techniques indispensables de génétique moléculaire pour toutes les pathologies concernées.

En 2010, 9 biomarqueurs conditionnaient l’emploi de 8 molécules mises sur le marché

dans 7 localisations tumorales dont le cancer du poumon, le cancer colorectal et le cancer du sein.

75 000 examens déterminants l’accès à une thérapie ciblée ont été réalisés en 2010

pour 61 000 patients dont :

23 800 quantifications de BCR-ABL pour 11 000 patients atteints de LMC ;

16 600 examens pour la recherche de mutations de KRAS dans le cancer colorectal ;

16 800 examens pour la recherche de mutations d’EGFR dans le cancer du poumon. L’ensemble des patients ont accès à ces tests prédictifs, quel que soit l’établissement

où ils sont pris en charge, CHU, CLCC, CH ou établissement privé :

27 % de prescriptions extérieures aux établissements des plateformes pour la quantification de BCR-ABL dans les LMC ;

59 % de prescriptions extérieures pour la recherche de mutations d’EGFR dans le cancer du poumon ;

70 % de prescriptions extérieures pour la recherche de mutations de KRAS dans le cancer colorectal.

Afin d’anticiper l’arrivée des nouvelles thérapies ciblées en cours de développement

clinique et de les rendre disponibles le plus rapidement possible, l’INCa a mis en place un programme de détection prospective des biomarqueurs émergents dans le cancer du poumon, le cancer colorectal et le mélanome.

Un programme spécifique d’assurance qualité des tests utilisés est mis en place au

niveau national par l’INCa. Le ciblage moléculaire est une stratégie coût-efficace : les coûts engendrés par la

réalisation des tests moléculaires sont très largement compensés par les coûts des traitements inutiles évités.

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INTRODUCTION

L’identification d’altérations génétiques au sein des cellules cancéreuses a permis la mise en évidence de nouveaux biomarqueurs moléculaires. Ces paramètres sont aujourd’hui indispensables pour le diagnostic, la classification, le choix et la surveillance du traitement d’un nombre croissant de cancers. En particulier, la mise en évidence de ces altérations a permis, en décrivant mieux la maladie, d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, puis de développer des thérapies ciblées contre celles-ci.

L’exemple princeps est l’imatinib, utilisé pour le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde chronique ou de leucémie aiguë lymphoblastique et dont les cellules tumorales sont porteuses d’une translocation de BCR-ABL. Ce traitement a révolutionné le traitement de la leucémie myéloïde chronique : 88 % des patients sont désormais en vie 6 ans après le diagnostic, contre 20 % avant l’arrivée de cette molécule (Hochhaus 2009). Autre exemple : dans le traitement adjuvant du cancer du sein avec amplification de HER2, la prescription du trastuzumab réduit de 50 % le risque de récidive (Piccart-Gebhart 2005). Par ailleurs, la mise en évidence d’autres altérations moléculaires permet d’expliquer la résistance de certains patients à des thérapies ciblées, malgré la présence de la cible dans leur tumeur. Ainsi, les mutations de KRAS permettent de prédire la non-réponse au cetuximab et au panitumumab dans le cancer colorectal.

Les thérapies ciblées constituent ainsi des traitements « sur mesure » adaptés aux caractéristiques de la tumeur des patients. De ce fait, la caractérisation moléculaire de la tumeur devient un critère déterminant dans le choix de la stratégie thérapeutique, qui ne repose plus seulement sur le type histologique et le stade de la maladie.

La réalisation des tests moléculaires à l’échelle d’un pays nécessite de relever plusieurs défis. Les thérapies ciblées sont aujourd’hui utilisées dans plusieurs types de cancers, dont certains très fréquents, parmi lesquels le cancer du sein, le cancer du poumon et le cancer colorectal. Il est ainsi nécessaire de fournir un accès aux tests compagnons à un grand nombre de patients, tout en respectant des conditions de qualité optimales et des délais de rendu des résultats compatibles avec la prise en charge des patients.

Ces tests font appel à des techniques innovantes qui ne sont pas standardisées et requièrent l’expertise conjointe des pathologistes et des biologistes moléculaires pour les tumeurs solides. La signification clinique de certaines altérations moléculaires rares peut rester encore incertaine et nécessiter la poursuite d’études cliniques complémentaires.

La liste des biomarqueurs entrant en pratique clinique est amenée à croître régulièrement de par le nombre croissant de thérapies ciblées en cours de développement dans des populations de patients définies en fonction des caractéristiques moléculaires de leur tumeur. Ainsi, cette activité sanitaire se situe en interface permanente avec la recherche translationnelle et nécessite une coordination étroite entre biologistes moléculaires, pathologistes et cliniciens afin de s’adapter en permanence aux nouveaux traitements qui arrivent sur le marché. La mise en œuvre des tests moléculaires nécessite donc une expertise et une organisation spécifiques.

Pour répondre à ce besoin sanitaire, l’INCa a mis en place dès 2006 un programme destiné à soutenir la structuration de la génétique moléculaire par le développement de 28 plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers. Ce document synthétise les activités de

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biologie moléculaire soutenues par l’INCa et visant à permettre un accès aux thérapies ciblées au plus grand nombre de patients. Aussi, il s’adresse plus particulièrement aux professionnels de santé concernés par le développement des thérapies ciblées et par les tests de biologie moléculaire associés.

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1. LES PLATEFORMES DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE DES CANCERS

1.1. Structuration du dispositif

Les plateformes n’ont pas été créées ex nihilo mais se sont appuyées sur des laboratoires qui possédaient une expérience préalable dans le domaine. Deux appels à projets nationaux INCa s’inscrivant dans une démarche d’inventaire et de reconnaissance de la discipline et visant à structurer ce dispositif en cancérologie ont été conduits en 2006 et 2007. Les plateformes retenues à l’issue de ces deux appels à projets ont reçu 4,7 M€ pour des crédits d’équipement (annexe 2). Dans une deuxième phase et pour permettre un meilleur fonctionnement, des financements MIGAC ont été attribués en 2007 et en 2008 pour un montant de 4,0 M€, afin de permettre en particulier le recrutement de personnel non médical (annexe 2).

Au final, 28 plateformes de génétique moléculaire des cancers sont soutenues par l’INCa et la DGOS depuis 2006 et sont réparties sur l’ensemble le territoire (figure 1). Les plateformes regroupent plusieurs laboratoires, pouvant appartenir à des établissements différents, permettant d’offrir aux patients l’ensemble des techniques indispensables de génétique moléculaire pour toutes les pathologies concernées.

1.2. Les missions des plateformes de génétique moléculaire

Les plateformes de génétique moléculaire ont pour vocation de réaliser les tests moléculaires innovants pour l’ensemble des patients de la région, quel que soit l’établissement où ils sont pris en charge, CHU, CLCC, CH ou établissement privé. Il s’agit donc d'organiser un maillage territorial suffisant pour que les prélèvements tumoraux parvenant dans les laboratoires habituels d’anatomopathologie ou d’hématocytologie puissent être pris en charge rapidement par une plateforme avec laquelle il existe des liens organisés. Les tests moléculaires sont effectués sans contrepartie financière et les cabinets d’anatomopathologie qui adressent les prélèvements sont dédommagés de leur participation.

L’activité des plateformes peut être regroupée en fonction de l’utilisation des marqueurs dans la prise en charge des patients :

les marqueurs prédictifs déterminant l’accès à une thérapie ciblée ;

les marqueurs orientant le processus diagnostique ;

les marqueurs participant au diagnostic, en complémentarité de paramètres cliniques, morphologiques, biologiques ;

les marqueurs pronostiques orientant la stratégie de traitement du patient ;

les marqueurs permettant le suivi de la maladie résiduelle.

Bien qu’en interaction étroite avec des laboratoires de recherche, la vocation de ces plateformes est sanitaire et leurs missions sont décrites dans une charte publiée en mars 20111

1 Charte des plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers en ligne sur

.

Le développement de ces plateformes s’inscrit dans la mise en œuvre de la mesure 21 du Plan cancer 2009-2013, « Garantir un égal accès aux traitements et aux innovations ».

www.e-cancer.fr

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Figure 1 Plateformes hospita l ières de génét ique molécula ire des cancers

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1.3. Mise en place d’un système de financement spécifique

Au-delà des financements structurels attribués de 2006 à 2008, des actions spécifiques ont été nécessaires pour permettre la montée en charge rapide de l’activité pour les tests KRAS dans le cancer colorectal et les tests EGFR dans le cancer du poumon.

L’Agence européenne du médicament (EMA) a autorisé en décembre 2007 et juillet 2008 l'utilisation du cetuximab et du panitumumab uniquement pour les patients dont la tumeur porte la forme non mutée du gène KRAS, rendant ainsi la recherche de mutations de ce gène indispensable avant toute prescription de ces deux traitements antitumoraux. Afin d’aider à une première phase de mise en œuvre des analyses KRAS par les plateformes hospitalières de génétique moléculaire, l’INCa a débloqué un budget exceptionnel de 2,5 M€ en fin d’année 2008 (annexe 2). De même, en avril 2009, l’EMA a délivré une autorisation de mise sur le marché pour le gefitinib réservée aux patients atteints d’une forme avancée ou métastatique de cancer du poumon et dont la tumeur porte une mutation activatrice de l’EGFR. L’INCa a alors alloué un budget exceptionnel de 1,7 M€ aux plateformes en 2009 pour la réalisation de ce test (annexe 2).

Un dispositif spécifique de financement a donc été mis en place pour les nouveaux biomarqueurs déterminant l’accès à une thérapie ciblée. Dans un premier temps, des financements INCa ont été alloués pour un an afin de permettre une première phase de mise en œuvre du test. Un suivi trimestriel de l’activité a été réalisé par l’INCa pendant cette première année afin d’en évaluer l’évolution. À la fin de cette première année et en fonction de la montée en charge réalisée, des financements MIGAC ont eu vocation à prendre le relais des financements incitatifs de l’INCa. Ainsi, 2,5 M€ ont été attribués pour la réalisation du test KRAS dans le cancer colorectal en 2010, puis le test EGFR dans le cancer du poumon en 2011 (annexe 2).

1.4. Vers une inscription des tests à la nomenclature des actes médicaux

À terme, ces examens ont vocation à être inscrits à la nomenclature : la CCAM pour les examens d’anatomie et cytologie pathologiques et la NABM pour les examens de biologie. Ils seront alors réalisables par l’ensemble des pathologistes et des biologistes quel que soit leur lieu d’exercice, à condition qu’ils respectent les conditions d’assurance qualité mises en place au sein des plateformes.

D’ores et déjà, le test HIS (hybridation in situ) HER2 pour le cancer du sein a été inscrit en 2009 à la nomenclature des actes médicaux. De même, les examens de caryotype oncologique et de FISH en oncohématologie sont inscrits à la NABM depuis 2007.

1.5. Assurer la qualité des tests moléculaires

En apportant une information décisive dans le choix du traitement des patients, les tests déterminant l’accès à une thérapie ciblée ont un impact thérapeutique majeur. Il est donc indispensable de s’assurer de leur qualité afin d’éviter au maximum tout faux positif ou faux négatif qui pourrait limiter les chances du patient ou l’exposer à des effets secondaires inutiles.

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À cet effet, l’INCa met en place un programme d’assurance qualité basé sur plusieurs axes :

la publication en 2010 d’un guide des bonnes pratiques pour la recherche de mutations somatiques dans les tumeurs solides2

la publication en 2011 de la charte des plateformes de génétique moléculaire

. Celui-ci s’attache à décrire les bonnes pratiques en ce qui concerne le prélèvement, les mutations à rechercher dans le cadre des AMM concernées, la validation de la méthode et les résultats ;

3

la mise en place d’un programme d’évaluation externe de la qualité. Celui-ci concernera les 28 plateformes pour la phase analytique de l’examen. À cette fin, un premier appel d’offres a été lancé par l’INCa en 2011 pour la mise en place d’un contrôle qualité pour les tests EGFR dans le cancer du poumon, KRAS dans le cancer colorectal et BCR-ABL dans les LMC. Les premières campagnes d’évaluation externe de la qualité seront lancées au début de l’année 2012.

. Celle-ci définit les conditions de mise en œuvre des tests moléculaires et précise les circuits des prescriptions, des prélèvements et des résultats. Elle contribue ainsi à une meilleure coordination des professionnels impliqués ;

Ces actions ont aussi vocation à accompagner les plateformes de génétique moléculaire vers l’accréditation selon la norme ISO15189 qui sera obligatoire à terme, de par l’ordonnance portant réforme de la biologie médicale du 13 janvier 2010.

2 Bonnes pratiques pour la recherche à visée théranostique de mutations somatiques dans les tumeurs solides. 3 Charte des plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers.

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2. LES TESTS RÉALISÉS EN 2010 POUR UN ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES

2.1. Liste des marqueurs prédictifs déterminant l’accès à une thérapie ciblée

Depuis 2001, plusieurs thérapies ciblées ont reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) restreinte à un groupe de patients présentant des altérations moléculaires spécifiques (tableau 1).

Tableau 1 Tests ef fectués par les p lateformes de génét ique molécula ire en 2010 pour l a prescr ipt ion de thérapies c ib lées

Biomarqueur Pathologie Molécule prescrite Date de l'AMM

Translocation de BCR-ABL :

1- Détection de BCR-ABL au diagnostic

2-Quantification de BCR-ABL pout le suivi de la maladie résiduelle

3- Mutation d’ABL

Leucémie myéloïde chronique

Leucémie aiguë lymphoblastique

Imatinib /dasatinib/ nilotinib

1- Prescription de l'imatinib, du dasatinib ou du nilotinib

2- Suivi de la maladie résiduelle

3- Résistance à l'imatinib et prescription d’un traitement de seconde ligne

Imatinib : 2001

Dasatinib : 2006 (seconde ligne)

2010 (première ligne) Nilotinib : 2007 (seconde ligne)

2010 (première ligne)

Mutations de KIT et de PDGFRA

Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)

Imatinib ou lapatinib Imatinib : 2002

Lapatinib : 2010

Amplification de HER2 Cancer du sein Trastuzumab

Lapatinib

Trastuzumab : 2000

Lapatinib : 2008

Amplification de HER2 Cancer de l'estomac Trastuzumab 2009

Mutations de KRAS Cancer colorectal Panitumumab

Cetuximab

Panitumumab : 2007

Cetuximab : 2008

Mutations d’EGFR Cancer du poumon Gefitinib

Erlotinib

Gefitinib : 2009

Erlotinib : 2011

(première ligne)

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2.2. Synthèse de l’activité 2010 pour l’accès aux thérapies ciblées

Les 28 plateformes de génétique moléculaire transmettent un rapport d’activité annuel à l’INCa permettant de réaliser une synthèse nationale et de suivre le dispositif ainsi mis en place. Les bilans de l’activité 2007 à 2009 sont en ligne sur le site de l’INCa (www.e-cancer.fr).

2.2.1. Détection du transcrit de fusion BCR-ABL dans les LAL et LMC, prescription d’imatinib, de dasatinib ou de nilotinib

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une maladie de la cellule souche hématopoïétique responsable d’une prolifération de la lignée myéloïde. Elle est caractérisée, dans 95 % des cas, par la translocation t(9;22)(q34;q11) avec apparition d’un gène de fusion BCR-ABL sur le chromosome Philadelphie. La translocation de BCR-ABL est retrouvée également chez certains patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL).

L’imatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) ciblant directement la protéine de fusion BCR-ABL qui a révolutionné la prise en charge de la LMC depuis le début des années 2000. Il constitue le traitement standard des patients porteurs d’une translocation BCR-ABL. Il a pu être montré que la survie globale sous imatinib était de 88 % après 6 ans (Hochhaus 2009). Depuis décembre 2010, le dasatinib et le nilotinib disposent également d’une AMM pour le traitement en première ligne des patients porteurs d’une translocation BCR-ABL.

La mise en évidence du transcrit BCR-ABL au moment du diagnostic permet tout d’abord d’estimer la réponse au traitement par des ITK, puis de suivre la maladie résiduelle. Une diminution ou une augmentation de ce taux met en évidence précocement une résistance au traitement, permettant ainsi d’adapter celui-ci le plus rapidement possible. La quantification de BCR-ABL doit donc être effectuée à intervalles réguliers pendant toute la durée du traitement.

Des mutations ponctuelles ont été décrites dans le domaine tyrosine kinase de la protéine ABL, induisant une résistance aux ITK. En cas de résistance primaire ou secondaire au traitement, la détection précoce de ces mutations permet d’adapter le dosage ou de proposer un traitement par un autre inhibiteur de tyrosine kinase. Le type de mutation trouvé peut orienter le choix du traitement de seconde ligne, afin de prescrire une molécule efficace contre la forme mutée de BCR-ABL du patient (Preudhomme 2010).

2.2.2. Détection du transcrit de fusion BCR-ABL

Activité au niveau national

En 2010, la détection de BCR-ABL a été effectuée chez 6 569 patients par 27 des 28 plateformes. L’expression du transcrit BCR-ABL déterminant à elle seule la prescription de l’imatinib, sa recherche est effectuée très tôt dans le processus diagnostique d’une LAL ou d’un syndrome myéloprolifératif. Le nombre d’examens réalisé est relativement stable depuis 2008 (figure 2).

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Figure 2 Évolut ion du nombre de recherches de la t rans locat ion de BCR-ABL dans les leucémies

6171 62356569

0

4000

8000

2008 2009 2010

Nom

bre

de p

atie

nts

> Taux de posit iv ité du test et de résultats non interprétables

Un transcrit BCR-ABL a été détecté chez 22,6 % des patients testés (résultat obtenu sur la base de 3 900 patients, toutes les plateformes n’ayant pas renseigné cet item). On peut donc estimer qu’environ 1 500 patients atteints de leucémie ont été identifiés comme porteurs d’une translocation de BCR-ABL en 2010 et peuvent bénéficier d’un traitement par ITK.

Le pourcentage de résultats non interprétables est de 0,5 % [0 % ; 3,6 %].

> Orig ine des prescr ipt ions

Soixante-cinq pour cent des prescriptions proviennent des établissements des plateformes, et 26 % de CH (figure 3).

Figure 3 Or ig ine des prescr ipt ions pour la recherche de t rans locat ion BCR-ABL dans les leucémies (%)

66%

26%

3%5%

% de patients pris en charge dans les établissements de la plateforme

% de patients pris en charge dans les CH hors plateforme

% de patients pris en charge dans les établissements privés

% de prescriptions provenant d'une autre plateforme

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2.2.3. Quantification de BCR-ABL

> Activ ité au niveau national

La recherche et la quantification de BCR-ABL sont effectuées par 27 des 28 plateformes. En 2010, 23 849 examens ont été effectués pour un total de 11 014 patients, ce qui correspond à une moyenne de 2,2 tests par patient et par an (figure 4). Comme la plupart des patients reste sous traitement par ITK pendant plusieurs années et font l’objet d’un suivi régulier tout au long de leur vie, le nombre de prescriptions de cet examen est amené à augmenter régulièrement.

Figure 4 Évolut ion du nombre de quant i f icat ions de BCR-ABL dans les leucémies

6700 7410 8196

11014

1971720751

2212823849

0

5000

10000

15000

20000

25000

2007 2008 2009 2010

Nombre de patients

Nombre d'examens

> Orig ine des prescr ipt ions

La quantification de BCR-ABL est réalisée à 28 % pour des patients pris en charge dans des établissements extérieurs aux plateformes (figure 5).

Figure 5 Or ig ine des prescr ipt ions pour la quant i f icat ion de BCR-ABL dans les leucémies (%)

73%

20%

3%4%

% de patients pris en charge dans les établissements de la plateforme

% de patients pris en charge dans les CH hors plateforme

% de patients pris en charge dans les établissements privés

% de prescriptions provenant d'une autre plateforme

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2.2.4. Recherche de mutations d’ABL

La recherche de mutations d’ABL est prescrite chez les patients porteur de la translocation BCR-ABL lors d’un échec du traitement ciblé par ITK.

> Activ ité au niveau national

L’activité pour la recherche de mutations d’ABL est en légère augmentation (+7 %) en raison de l’augmentation de la prévalence de ces maladies, avec 950 patients testés en 2010 contre 888 en 2009 (figure 6). Cet examen a été réalisé par 15 plateformes en 2010.

Figure 6 Évolut ion du nombre de recherches de mutat ions d’ABL dans les leucémies

856 888950

0

500

1000

2008 2009 2010

Nom

bre

de p

atie

nts

> Taux de mutat ions et de résultats non interprétables

Le taux de mutations identifiées est de 28,0 % et le pourcentage de patients avec un résultat non interprétable est de 4,2 %. Les principales raisons évoquées sont la qualité et la quantité d’ARN dans les prélèvements.

> Orig ine des prescr ipt ions

La moitié des prescriptions proviennent des établissements de la plateforme. Seize pour cent de cette activité est effectuée pour des prescriptions provenant d’une autre plateforme, mettant ainsi en évidence une activité de recours (figure 7).

Figure 7 Or ig ine des prescr ipt ions pour la recherche des mutat ions d’ABL dans les leucémies (%)

50%

30%

4%

16%

% de patients pris en charge dans les établissements de la plateforme

% de patients pris en charge dans les CH hors plateforme

% de patients pris en charge dans les établissements privés

% de prescriptions provenant d'une autre plateforme

16 | LES TES TS DE G ÉN É TI Q UE M OL É CULA I RE PO UR L ’A CCÈ S A UX THÉ RAP IES C IBL É ES EN F RAN CE EN 2 0 11

2.3. Amplification de HER2 dans les cancers du sein, prescription du trastuzumab

Environ 15 % des cancers du sein s’accompagnent d’une surexpression de HER2 qui est associée à un pronostic plus défavorable. Le trastuzumab est un anticorps qui cible le récepteur HER2. Cette molécule, développée dans le traitement du cancer du sein métastatique, est aussi efficace dans le traitement adjuvant de ce cancer. Seules les patientes qui surexpriment HER2 ou présentent une amplification du gène (score 3+ en IHC ou FISH/CISH positifs) sont susceptibles de bénéficier d’un traitement par trastuzumab. L’amplification de HER2 est mise en évidence par immunohistochimie en première intention. En cas de tumeur présentant un score 2+ en IHC, une recherche complémentaire de l’amplification du gène par FISH ou CISH (Chromogenic in situ hybridization) est nécessaire pour savoir si la patiente est éligible à un traitement par trastuzumab. Depuis février 2010, le lapatinib, un médicament oral de la famille des anti-EGFR qui inhibe la tyrosine kinase de HER2, dispose également d’une autorisation de mise sur le marché pour le traitement en première ligne de patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique et surexprimant HER2.

> Activ ité au niveau national

En 2010, 7 798 patientes ont bénéficié d’une recherche d’amplification de HER2, soit une augmentation de 13 % par rapport à 2009 et de 40 % par rapport à 2008 (figure 8). Cette activité continue donc d’augmenter, bien que le trastuzumab dispose d’une AMM dans le cancer du sein métastatique depuis 2000 et en adjuvant depuis 2004. De plus, le test HIS HER2 pour le cancer du sein a été inscrit à la nomenclature des actes médicaux en 2009 et est donc réalisable par l’ensemble des pathologistes, quel que soit leur lieu d’exercice. Un certain nombre d’examens sont ainsi effectués depuis cette date en dehors des plateformes et ne sont pas comptabilisés ici.

Le rapport PrevHER4

4 PrevHER : évaluation de la prévalence de HER2 dans le cancer du sein en situation adjuvante auprès des

pathologistes.

sur l’évaluation de la prévalence de HER2 dans le cancer du sein a montré une évolution des résultats des analyses par IHC entre 2007 et 2010. Cela se traduit notamment par une augmentation du nombre de patientes avec un score 2+ : en 2007, 5 % des patientes étaient IHC2+ contre 11 % en 2010. Cette évolution pourrait expliquer l’augmentation du nombre d’analyses par FISH que nous observons ici.

LES TES TS DE GÉ NÉ T IQ UE M O LÉ CULA I RE P O UR L ’A CCÈS A UX THÉ RA P I ES C IBL ÉES EN F RA NCE E N 20 11| 17

Figure 8 Évolut ion du nombre de recherches d’ampl i f icat ion de HER2 dans le cancer du se in

5416

6748

7798

0

5000

10000

2008 2009 2010

Nom

bre

de p

atie

nts

> Taux d’ampl if icat ion et de résultats non interprétables

Le pourcentage de patientes présentant une amplification du gène HER2 est de 17,6 %. Le taux de résultats non interprétables est de 2,8 % et est principalement dû à une fixation inadaptée des échantillons.

> Orig ine des prescr ipt ions

La moitié des tests HER2 sont réalisés pour des patients pris en charge dans les établissements des plateformes (figure 9). La part des prescriptions provenant d’autres plateformes est relativement élevée (17 %).

Figure 9 Or ig ine des prescr ipt ions pour la recherche d’ampl i f icat ion de HER2 dans le cancer du se in (%)

51%

8%

24%

17%

% de patients pris en charge dans les établissements de la plateforme

% de patients pris en charge dans les CH hors plateforme

% de patients pris en charge dans les établissements privés

% de prescriptions provenant d'une autre plateforme

18 | LES TES TS DE G ÉN É TI Q UE M OL É CULA I RE PO UR L ’A CCÈ S A UX THÉ RAP IES C IBL É ES EN F RAN CE EN 2 0 11

2.4. Amplification de HER2 dans le cancer de l’estomac, prescription du trastuzumab

L’essai clinique de phase III ToGA a comparé l’ajout du trastuzumab au traitement par cisplatine et fluoropyrimidine chez les patients atteints d’un cancer gastrique et présentant une amplification de HER2. L’ajout du trastuzumab a apporté un bénéfice en termes de taux de réponse (47,3 % versus 34,5 %, p = 0,0017) et de durée médiane de survie globale (13,8 mois versus 11,1 mois, p = 0,0046). Sur la base de ces données, le trastuzumab a reçu en décembre 2009 une extension de son AMM pour le traitement des patients atteints de cancer gastrique métastatique et dont la tumeur surexprime HER2 (score 3+ en IHC ou score 2+ en IHC confirmé par une amplification du gène HER2 mesurée par HIS).

> Activ ité au niveau national

En 2010, 330 patients ont bénéficié d’une recherche d’amplification de HER2 par HIS (figure 10). Cette activité est en très forte augmentation par rapport à 2009 où seuls 65 patients avaient bénéficié du test. En France, le nombre de cancers de l’estomac au stade métastatique est évalué à 4 400 par an, et on estime que 10 % des analyses en IHC se concluent par un score 2+ nécessitant une confirmation par HIS ou FISH (Penault-Llorca 2011). Sur cette base, on s’attend à un nombre d’environ 450 recherches d’amplification de HER2 pour ce cancer. Avec 330 patients testés en 2010, il reste encore une marge de progression pour atteindre cet objectif. Cependant, l’activité pour ce marqueur est probablement sous-estimée car certains laboratoires n’ont pu distinguer cette activité de la recherche de l’amplification de HER2 dans le cancer du sein.

La recherche d’amplification de HER2 dans le cancer de l’estomac a été réalisée par 21 plateformes en 2010 contre seulement 7 en 2009.

Figure 10 Évolut ion du nombre de recherches d’ampl i f icat ion de HER2 dans le cancer de l ’estomac

65

330

0

200

400

2009 2010

Nom

bre

de p

atie

nts

> Taux d’ampl if icat ions et de résultats non interprétables

Le pourcentage de tumeurs l’estomac avec amplification HER2 est de 22,5 % et le taux de résultats non interprétables est de 6,1 %.

LES TES TS DE GÉ NÉ T IQ UE M O LÉ CULA I RE P O UR L ’A CCÈS A UX THÉ RA P I ES C IBL ÉES EN F RA NCE E N 20 11| 19

> Orig ine des prescr ipt ions

La majorité des prescriptions proviennent des établissements de la plateforme (53,5 %) (figure 11). On observe cependant une augmentation de la part des prescriptions provenant d’établissements privés (32,9 %) ainsi qu’une petite activité de recours pour les plateformes ne réalisant pas le test (3,9 %). L’activité de recours est faible au regard du nombre de plateformes effectuant cette activité et la couverture du territoire pour ce test est encore incomplète.

Figure 11 Or ig ine des prescr ipt ions pour la recherche d’ampl i f icat ion de HER2 dans le cancer de l ’estomac (%)

53%

10%

33%

4%

% de patients pris en charge dans les établissements de la plateforme

% de patients pris en charge dans les CH hors plateforme

% de patients pris en charge dans les établissements privés

% de prescriptions provenant d'une autre plateforme

2.5. Mutations de KRAS dans les cancers colorectaux, prescription du cetuximab et du panitumumab

Alors que le développement des anticorps monoclonaux antirécepteurs à l’EGF (EGFR) a constitué une avancée importante dans la prise en charge des patients atteints de cancer colorectal métastatique, plusieurs études ont montré que seuls les patients dont la tumeur ne présentait pas de mutation du gène KRAS étaient susceptibles de bénéficier de ce traitement. Dans ce contexte, l’Agence européenne du médicament a autorisé l’utilisation du cetuximab et du panitumumab uniquement pour les patients dont la tumeur porte la forme non mutée du gène KRAS.

> Activ ité au niveau national

En 2010, la recherche de mutations de KRAS a été effectuée pour 16 581 patients (figure 12). Le nombre de tests réalisés, légèrement en retrait par rapport à 2009, marque la stabilisation de l’activité pour ce marqueur. Compte tenu de l’incidence des cancers colorectaux en France (40 250 nouveaux cas en 2011) et de la proportion des cancers métastatiques pour ce type de tumeurs (entre 40 et 60 %), il apparaît que la plus grande part des patients susceptibles de bénéficier d’un traitement au cetuximab ou au panitumumab ont bénéficié d’une recherche de mutations de KRAS en 2010.

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Figure 12 Évolut ion du nombre de recherches de mutat ions de KRAS dans les cancers colorectaux

1100

10012

17246 16581

0

10000

20000

2007 2008 2009 2010

Nom

bre

de p

atie

nts

> Taux de mutat ions et de résultats non interprétables

Le taux de mutations identifiées est de 37,5 %. Ces résultats sont similaires aux observations de 2009 (36,2 % de mutations).

L’analyse des résultats non interprétables montre que (figure 13) :

dans 3,1 % des cas, l’ADN s’est avéré impossible à amplifier à cause d’une mauvaise fixation du prélèvement ;

dans 0,2 % des cas, il ne restait plus assez de matériel pour faire le test ;

dans 0,8 % des cas, le pourcentage de cellules tumorales dans le prélèvement est inférieur au seuil de détection du test utilisé par le laboratoire. Dans ce cas, il est possible de mettre en évidence une mutation de KRAS. Par contre, le risque de faux négatif est très élevé si une mutation n’est pas mise en évidence.

Figure 13 Taux de résu l tats non interprétables (% ± écart type)

3,1

0,2

0,8

0,0

2,0

4,0

6,0

ADN non amplifiable Bloc épuise Taux de cellules tumorales inférieur au

seuil de détection

> Orig ine des prescr ipt ions

La recherche de mutations de KRAS est effectuée à 30 % pour des patients pris en charge dans les établissements des plateformes et à 70 % pour des patients extérieurs (figure 14). Les

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prescriptions provenant d’établissements privés sont importantes et représentent 42 % de l’activité totale.

Figure 14 Or ig ine des prescr ipt ions pour la recherche de mutat ions KRAS dans les cancers colorectaux (%)

30%

25%

42%

3%

% de patients pris en charge dans les établissements de la plateforme

% de patients pris en charge dans les CH hors plateforme

% de patients pris en charge dans les établissements privés

% de prescriptions provenant d'une autre plateforme

2.6. Recherche des mutations de KIT et de PDGFRA dans les GIST, prescription de l’imatinib

Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST pour Gastro-Intestinal Stromal Tumor) sont des tumeurs conjonctives du tube digestif. Elles se développent principalement à partir de l’estomac (60 à 70 %) et de l’intestin grêle (20 à 30 %) et sont le plus souvent associées à une mutation du gène KIT ou du gène PDGFRA.

Les mutations ou courtes délétions du gène KIT, observées dans 50 à 90 % des GIST, sont responsables d’une activation spontanée de KIT. Ces mutations sont le plus souvent situées dans l’exon 11, plus rarement dans l’exon 9 et exceptionnellement dans les exons 13, 17, 14 et 15. La mutation de PDGFRA, plus rare, est généralement observée dans les tumeurs portant un gène KIT sauvage. La mutation simultanée des deux gènes n’a jamais été trouvée.

Le diagnostic de GIST est d’abord effectué par l’histologie et la détection de l’expression de KIT par IHC. Dans les 5 % des cas où cette expression n’est pas détectée et où la suspicion de GIST persiste, ainsi que dans quelques cas difficiles, la recherche de mutations de KIT ou de PDGFRA est nécessaire pour établir le diagnostic.

L’imatinib, qui est un inhibiteur de KIT, a révolutionné le pronostic des GIST localement avancés inopérables et/ou métastatiques : 30 % de patients en vie à un an avant l’imatinib et environ 90 % après. La réponse antitumorale à l’imatinib semble être corrélée à la nature et à la présence de ces mutations. Cette réponse est meilleure en cas de mutation de l’exon 11 qu’en cas de mutation de l’exon 9 ou d’absence de mutation. À l’inverse, la mutation D842V de l’exon 18 de PDGFRA est considérée comme conférant une résistance primaire à l’imatinib. Enfin, la présence de mutations de l’exon 9 de KIT est une indication à doubler la dose thérapeutique de l’imatinib. La recherche de ces altérations permet donc aujourd’hui d’optimiser la prise en charge des patients atteints de GIST.

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> Activ ité au niveau national

La recherche de mutations KIT a été effectuée pour 982 patients en 2010 et la recherche de mutations de PDGFRA pour 891 patients (figure 15). Le nombre d’examens réalisé a augmenté de 18 % depuis 2009.

Dix-sept plateformes réalisent la recherche de mutations de KIT et 15 la recherche de mutations de PDGFRA.

Figure 15 Évolut ion du nombre de recherches de mutat ions de KIT e t de PDGFRA dans les GIST

701

831 829

982

701 784 770

891

0

400

800

1 200

2007 2008 2009 2010

Nom

bre

de p

atie

nts

KITPDGFRα

> Taux de mutat ions et de résultats non interprétables

Le taux de mutations identifiées est de 52,4 % pour KIT et de 9,8 % pour PDGFRA.

Le taux de résultats non interprétables est de 9,7 % pour la recherche de mutations de KIT et de 5,2 % pour la recherche de mutations sur le gène PDGFRA.

> Orig ine des prescr ipt ions

L’origine des prescriptions a peu évolué entre 2009 et 2010, mais on note tout de même une augmentation de la part des prescriptions provenant d’établissements privés. Par ailleurs, 21 % des prescriptions pour KIT (figure 16) et 29 % des prescriptions pour PDGFRA (figure 17) sont extrarégionales. Ceci met en évidence l’existence d’une activité de recours pour les plateformes effectuant ce test.

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Figure 16 Or ig ine des prescr ipt ions pour la recherche de mutat ions KIT dans les GIST (%)

43%

23%

13%

21%% de patients pris en charge dans les établissements de la plateforme

% de patients pris en charge dans les CH hors plateforme

% de patients pris en charge dans les établissements privés

% de prescriptions provenant d'une autre plateforme

Figure 17 Or ig ine des prescr ipt ions pour la recherche de mutat ions PDGFRA dans les GIST (%)

46%

8%

17%

29% % de patients pris en charge dans les établissements de la plateforme

% de patients pris en charge dans les CH hors plateforme

% de patients pris en charge dans les établissements privés

% de prescriptions provenant d'une autre plateforme

2.7. Mutations de l’EGFR dans le cancer du poumon, prescription du gefitinib et de l’erlotinib

Les cancers du poumon non à petites cellules sont de mauvais pronostic (20 % de survie à 5 ans) et représentent aujourd’hui la première cause de mortalité par cancer chez l’homme.

Les données de la littérature font clairement un lien entre l’existence d’une altération du gène EGFR et l’efficacité des traitements ciblés anti-EGFR (gefitinib, erlotinib)5

5 INCa – mars 2010 « Mutations de l’EGFR dans le cancer du poumon : mise en évidence d’une cible moléculaire

permettant un accès spécifique aux thérapies ciblées », INCA.

. Selon les résultats d’une étude publiée en juin 2010, le gefitinib multiplie par deux la survie médiane sans progression par rapport au traitement par chimiothérapie dans le cancer du poumon non à petites cellules avec mutation de l’EGFR (10,8 mois versus 5,4 mois ; p < 0,001) et a également un meilleur taux de réponse (73,7 % versus 30,7 %, p < 0,001) (Maemondo 2010).

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En avril 2009, l’EMEA a donné une autorisation de mise sur le marché pour le gefitinib réservée aux patients atteints d’une forme avancée ou métastatique et dont la tumeur porte une mutation activatrice de l’EGFR. Depuis septembre 2011, l’erlotinib bénéficie également d’une AMM européenne pour le traitement en monothérapie des patients porteurs d’une mutation activatrice de l’EGFR.

Les mutations sont retrouvées dans les exons 18 à 21, codant pour le domaine kinase du récepteur : les plus fréquentes sont des délétions au sein de l’exon 19 et une mutation ponctuelle au sein de l’exon 21 (L858R). Ces mutations sont plus fréquemment retrouvées chez les patients atteints d’un adénocarcinome, chez les femmes, chez les personnes d’origine asiatique et chez les non-fumeurs. Cependant, la fréquence des mutations n’est jamais suffisamment élevée pour que les facteurs cliniques puissent prédire à eux seuls la présence d’une mutation activatrice de l’EGFR et se substituer à la détermination du statut EGFR.

> Activ ité au niveau national

La recherche de mutations activatrices de l’EGFR a été réalisée pour 16 834 patients en 2010, contre 2 667 en 2009 (figure 18). Le nombre d’examens réalisé a ainsi été multiplié par 6 en un an.

Figure 18 Évolut ion du nombre de recherches de mutat ions de l ’EGFR dans le cancer du poumon

12692667

16834

0

10000

20000

2008 2009 2010

Nom

bre

de p

atie

nts

> Taux de mutat ions

Le taux de mutations identifiées est de 10,5 % (11,7 % en 2009) et est variable d’un laboratoire à l’autre [6,9 % ; 20,6 %] (figure 19).

Figure 19 Répart i t ion des taux de mutat ions EGFR en 2010 (% )

0 5 10 15 20 25

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Le pourcentage de mutations peut dépendre de plusieurs facteurs, comme le type histologique de la tumeur ou la sensibilité de la technique utilisée.

Afin de mettre en évidence un éventuel impact de la technique sur le pourcentage de mutations, une comparaison des taux de mutations observés par les laboratoires selon qu’ils réalisent une analyse par séquençage (séquençage ou HRM + séquençage) ou par une autre technique a été effectuée (figure 20). La répartition des taux de mutations des laboratoires ne montre pas de différence significative entre les deux approches.

Figure 20 Répart i t ion des taux de mutat ion en fonct ion de la technique ut i l i sée : (Méthode g loba le : séquençage ou HRM + conf irmat ion par séquençage)

On retrouve néanmoins un impact du type de technique utilisé sur le pourcentage de mutations au niveau de l’exon 21. Le taux de mutations global sur l’exon 21 du gène de l’EGFR est de 3,31 % (tableau 2) et est principalement dû à la mutation L858R (3,03 %, soit 90 % des mutations trouvées sur cet exon). Sur ce codon, les méthodes d’analyse ciblées permettent de trouver un nombre significativement plus élevé de mutations que les méthodes globales (3,50 % vs 3,20 %). Cette différence peut s’expliquer par la sensibilité plus élevée des techniques d’analyse ciblées comparativement au séquençage.

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Tableau 2 Taux de mutat ions sur l ’exon 21 de l ’EGFR

Toutes analyses Analyse globale Analyse ciblée

Nombre de laboratoires 34 21 13

Nombre de patients testés 11533 7158 4375

Nombre de patients avec mutation (%)* 382

(3,31%) 229

(3,20%) 153

(3,50%)

Mutations ponctuelles : 379 (3,29%) 226 (3,16%) 153 (3,50%)

dont L858R : 350 (3,03%) 198 (2,77%)* 152 (3,47%)*

dont L861Q : 14 (0,12%) 13 (0,18%) 1 (0,02%)

autres : 15 (0,13%) 15 (0,21%) -

Non renseigné : 3 3 -

* p<0,05

> Répart it ion des mutat ions

Cinquante-cinq pour cent des mutations identifiées sont localisées sur l’exon 19 du gène, et 32 % sont sur l’exon 21 (figure 21). Les mutations de l’exon 20 et de l’exon 18 représentent respectivement 9 % et 4 % des mutations identifiées.

Figure 21 Répart i t ion des mutat ions sur les exons 18 à 21 de l ’EGFR (pour les laboratoires ef fectuant une recherche par séquençage sur les 4 exons)

4%

55%

9%

32%

Exon 18Exon 19Exon 20Exon 21

> Taux de résultats non interprétables

L’analyse des résultats non interprétables montre que (figure 22) :

dans 4,2 % des cas, le pourcentage de cellules tumorales dans le prélèvement est inférieur au seuil de détection du test utilisé par le laboratoire. Dans ce cas, il est

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possible de mettre en évidence une mutation du gène EGFR. Par contre, le risque de faux négatif est très élevé si une mutation n’est pas mise en évidence Ce pourcentage est très variable d’un laboratoire à l’autre [0-17,3 %], en fonction des techniques utilisées ;

dans 3,4 % des cas, l’ADN s’est avéré impossible à amplifier à cause d’une mauvaise fixation du prélèvement ;

dans 1,1 % des cas, il ne restait plus assez de matériel pour faire le test (figure 22).

Figure 22 Taux de résu l tats non interprétables (% ± écart type)

3,4

1,1

4,2

0,0

5,0

10,0

ADN non amplifiable Bloc épuise Taux de cellules tumorales inférieur au

seuil de détection

> Orig ine des prescr ipt ions

La majorité des prescriptions (59 %) de tests EGFR proviennent d’établissements extérieurs aux plateformes (figure 23). Les prescriptions extérieures représentent une part beaucoup plus importante qu’en 2009 (25 %), ce qui marque la généralisation de la prescription du test EGFR à tous les patients concernés, quel que soit leur lieu de prise en charge.

Figure 23 Or ig ine des prescr ipt ions pour la recherche de mutat ions EGFR dans le cancer du poumon (%)

41%

28%

29%

2%

% de patients pris en charge dans les établissements de la plateforme

% de patients pris en charge dans les CH hors plateforme

% de patients pris en charge dans les établissements privés

% de prescriptions provenant d'une autre plateforme

28 | LES TES TS DE G ÉN É TI Q UE M OL É CULA I RE PO UR L ’A CCÈ S A UX THÉ RAP IES C IBL É ES EN F RAN CE EN 2 0 11

3. IMPACT ÉCONOMIQUE DE L’UTILISATION DE BIOMARQUEURS POUR DÉTERMINER L’ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES

Les thérapies ciblées constituent des traitements « sur mesure » qui nécessitent la caractérisation moléculaire préalable de la tumeur afin d’optimiser l’usage de ces médicaments, c’est à dire pour prescrire un traitement aux seuls patients susceptibles d’en bénéficier, pour ne pas prescrire un traitement inutile et potentiellement toxique. Au-delà du bénéfice apporté aux patients, il convient de s’interroger également sur l’impact économique de ce ciblage moléculaire.

Celui-ci dépend du mode d’administration de la thérapie ciblée, en association avec un traitement par chimiothérapie ou en monothérapie.

En cas d’association avec un traitement par chimiothérapie, un patient non répondeur au traitement par thérapie ciblée bénéficiera tout de même de l’administration de la chimiothérapie. Il recevra inutilement une thérapie ciblée jusqu’à progression de la maladie et devra être pris en charge pour d’éventuels effets secondaires dus à ce traitement inutile.

En cas d’administration en monothérapie, un patient non répondeur au traitement par thérapie ciblée verra la maladie progresser d’emblée et un traitement alternatif, par chimiothérapie ou palliatif, lui sera prescrit rapidement.

Parmi les molécules ayant une AMM conditionnée à la réalisation d’un test (tableau 1), l’imatinib, le dasatinib, le panitumumab, le gefitinib et l’erlotinib sont administrés en monothérapie. Le trastuzumab et le cetuximab peuvent être administrés en monothérapie ou en association avec un traitement par chimiothérapie.

Administration en association avec la chimiothérapie

La prescription du trastuzumab est restreinte aux femmes atteintes d’un cancer du sein métastatique avec amplification et/ou surexpression de HER2, soit environ 20 % des patientes. Si le traitement (trastuzumab+chimiothérapie) était également administré aux 80 % des patientes HER2-, celles-ci ne bénéficieraient pas du traitement par trastuzumab, mais bénéficieraient néanmoins de l’effet de la chimiothérapie pendant plusieurs mois. Une étude coût-efficacité6

trastuzumab pour toutes les patientes ;

a comparé plusieurs stratégies d’administration du trastuzumab par rapport à l’administration de la chimiothérapie seule (Elkin 2004) :

trastuzumab pour les patientes HER2+ uniquement. Dans ce cas, plusieurs protocoles de détermination du statut HER ont été comparés : FISH, IHC, IHC + confirmation par FISH des scores 2+ et/ou 3+.

Cette étude montre que la détermination du statut HER2 est toujours plus coût-efficace que l’administration du trastuzumab à toutes les patientes, quel que soit le protocole utilisé pour rechercher le statut HER2.

6 Coût supplémentaire par année de vie gagnée.

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Le cetuximab peut être administré en association à la chimiothérapie. Les données de l’essai de phase III CRYSTAL montrent que les patients (quel que soit le statut KRAS) traités par chimiothérapie seule ont une durée de médiane de survie sans progression de 8 mois (Van Cutsem 2008). Si on considère que l’administration du cetuximab n’est pas délétère chez les patients KRAS+, le test KRAS évite ainsi l’administration inutile du cetuximab pendant une durée médiane de 8 mois pour 36 % des patients. Cette économie a été évaluée à 740 M$ aux États-Unis pour l’administration du cetuximab en association au traitement par FOLFOX ou FOLFIRI en fonction du statut KRAS (Shankaran 2009). Il faut tenir compte également du coût éventuel de la prise en charge des effets secondaires induits par l’administration du cetuximab. Le coût d’un traitement de 8 mois par cetuximab s’élève en moyenne en France à 32 419 € (pour un patient standard de 1,70 m et de 70 kg).

Administration en monothérapie

Le cetuximab peut également être administré en monothérapie jusqu’à progression de la maladie. Dans l’essai de phase III CO.17 comparant le cetuximab aux soins palliatifs, la durée médiane de survie sans progression a été de 8 semaines chez les patients KRAS+, quel que soit le traitement (Karapetis 2008). Dans ce cas, le test KRAS évite l’administration inutile du cetuximab pendant une durée médiane de 8 semaines pour 36 % des patients. Ceux-ci recevront à la place un traitement par soins palliatifs. L’économie ainsi réalisée concerne le coût de la thérapie ciblée versus le traitement par soins palliatifs. Il faut y ajouter le coût éventuel de la prise en charge des effets secondaires induits par l’administration du cetuximab. Une analyse coût-efficacité a été menée au Canada pour l’essai CO.17 et a confirmé l’intérêt du test KRAS en termes économiques, tant pour le ratio coût-efficacité différentiel que pour ratio coût-utilité différentiel7

recherche de mutations de KRAS ;

(Mittman 2009). En considérant simplement que le test KRAS évite 4 semaines de traitement par cetuximab ou panitumumab à 40 % des patients, une autre étude établit le seuil de rentabilité du test KRAS à 3 460 $ (Mancl 2009).

Une étude plus récente a comparé plusieurs stratégies d’administration du cetuximab en fonction de la recherche de marqueurs moléculaires par séquençage (Blank 2011) :

recherche séquentielle de mutations de KRAS puis de BRAF ;

pas de tests moléculaires.

Parmi les trois stratégies, la plus coût-efficace est la recherche de mutations de KRAS et BRAF qui permet une économie de 3 891 € par patient par rapport à la prescription de cetuximab à tous les patients. De plus, le calcul des coûts réalisés ici ne tient pas compte des dépenses indirectes induites par la prescription inutile de cetuximab aux patients avec une mutation KRAS.

Dans le cancer du poumon, une mutation de l’EGFR est mise en évidence chez 11 % des patients. Ceux-ci sont alors éligibles à un traitement par le gefitinib en monothérapie. Dans l’essai de phase III INTEREST, la durée médiane de survie sans progression des patients EGFR- traités par gefitinib est de 1,7 mois et n’est pas significativement différente de celle des patients sous docetaxel (Douillard 2009). Dans l’essai de phase III IPASS, la durée médiane de survie sans progression des patients EGFR- traités par gefitinib est inférieure à 4 mois et est significativement plus courte que celle des patients sous chimiothérapie (Mok 2009). En

7 Coût supplémentaire par QALY « Quality Adjusted Life Year » ou année de vie ajustée par sa qualité.

30 | LES TES TS DE G ÉN É TI Q UE M OL É CULA I RE PO UR L ’A CCÈ S A UX THÉ RAP IES C IBL É ES EN F RAN CE EN 2 0 11

France, 89,5 % des patients sont EGFR-. Sachant que 16 834 patients ont bénéficié d’un test EGFR en 2010, 15 000 d’entre eux ne sont donc pas éligibles aux traitements par TKI. En France, le coût de 8 semaines de traitements au gefitinib est de 4 600 € par patient et la recherche de mutations EGFR permet donc de réaliser une économie globale de 69 M€.

Une étude française basée sur une cohorte prospective (Borget 2011) a comparé le rapport coût-efficacité entre la prescription d’erlotinib à tous les patients ou la sélection des patients éligibles au traitement sur des critères biologiques (recherche de mutations d’EGFR) ou avec un pronostic clinique favorable (femmes n’ayant jamais fumé). Parmi les trois stratégies évaluées, la plus coût-efficace est la recherche préalable de mutations d’EGFR avec un bénéfice moyen de 5 815 € par patient comparé à la prescription systématique d’erlotinib.

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4. ANTICIPER L’ARRIVÉE DE NOUVELLES THÉRAPIES CIBLÉES

Au-delà des thérapies ciblées ayant déjà reçu une autorisation de mise sur le marché pour un groupe spécifique de patients, plusieurs thérapies ciblant d’autres altérations moléculaires sont en cours de développement clinique pour une même localisation tumorale. Pour chaque type de cancer, cela définit ainsi un catalogue de biomarqueurs émergents dont la détermination sera très prochainement indispensable à la prise en charge des patients.

4.1. Molécules en développement clinique et altérations moléculaires associées

4.1.1. Cancer du sein

Environ 15 % des cancers du sein s’accompagnent d’une surexpression de HER2, constituant ainsi une cible moléculaire pour le trastuzumab et le lapatinib.

Environ 30 % de ces tumeurs surexpriment également une forme tronquée du récepteur HER2, p95HER2, ne possédant pas de domaine extracellulaire, mais conservant son activité tyrosine kinase. Des données précliniques et des analyses rétrospectives montrent que ces tumeurs sont résistantes au trastuzumab, mais conservent une sensibilité au lapatinib (Scaltriti 2010). Deux essais cliniques de phase II et III sont en cours et comparent l’efficacité du trastuzumab et du lapatinib dans ces tumeurs, pour des cancers métastatiques et en traitement adjuvant (tableau 3). Le neratinib et le l’afatinib, deux inhibiteurs de HER2 et de l’EGFR sont aussi en cours d’essais cliniques de phase II et III chez des patients avec amplification de HER2.

Des mutations de PI3KCA sont observées dans 25 % des cancers du sein et peuvent ainsi constituer une cible moléculaire pour des inhibiteurs de cette voie métabolique. Le NVP-BEZ235 a montré une efficacité préclinique sur des lignées cellulaires et des modèles animaux de xénogreffes (Brachman 2009). Un essai clinique de phase II est actuellement en cours chez des patientes dont la tumeur surexprime HER2 et présente des altérations moléculaires de PI3KCA et/ou de PTEN.

Une amplification du gène codant pour le récepteur FGFR1 est retrouvée dans environ 10 % des cancers du sein. L’amplification de ce gène est principalement observée dans les tumeurs exprimant le récepteur aux oestrogènes (ER+) mais ne surexprimant pas HER2 (HER2-). Un premier essai clinique a montré l’efficacité du dovitinib, un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant notamment FGFR1, chez les patients qui surexpriment FGFR1 (Andre 2011) (tableau 3).

Enfin, environ 5 % des cancers du sein sont d’origine héréditaire et ceci peut s’expliquer par une mutation germinale des gènes BRCA1 ou BRCA2. Les cellules avec une perte de fonction de BRCA1/2 ont un mécanisme de recombinaison homologue déficient et sont très sensibles aux inhibiteurs de PARP (poly (ADP-ribose)), de par un mécanisme de létalité synthétique. Plusieurs inhibiteurs de PARP sont en phase de développement clinique chez ces patientes : AZD2281/olaparib, ABT-888/veliparib, BSI-201/Iniparib et PF01367338. Des résultats cliniques d’un essai clinique de phase II ont été publiés pour l’olaparib et montrent un taux de réponse de 41 % des femmes porteuses d’une mutation germinale de BRCA1/2 (Tutt 2010). Les cancers survenant chez ces patientes présentent des caractères phénotypiques voisins des cancers du sein triples négatifs (pas d’expression des récepteurs hormonaux et de HER2). Des essais

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cliniques chez des patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif sont également en cours, bien que des résultats préliminaires ne montrent pas d’amélioration de la survie pour ces patientes (O’Shaughnessy 2011).

Tableau 3 Molécules en développements dans le cancer du se in

CANCER DU SEIN

Biomarqueur Fonction du biomarqueur

Molécule Activité de la molécule

Essais cliniques en cours

Amplification de HER2

Cible moléculaire

Trastuzumab Anticorps anti-HER2 AMM

Lapatinib Inhibiteur de HER2 et de l'EGFR

AMM

Amplification de HER2

Cible moléculaire

Trastuzumab-T-DM1

Anticorps anti-HER2 couplé à un agent cytotoxique

Phase III : NCT00829166 NCT01120184

Cible moléculaire

Neratinib Inhibiteur de HER1, HER2, HER4 et de l’EGFR

Phase II : NCT00915018 NCT00777101

Cible moléculaire

Afatinib Inhibiteur de HER1, HER2 et de l’EGFR

Phase III : NCT01125566

Amplification de HER2 + Expression de p95HER2 (forme tronquée de HER2, sans la partie extracellulaire)

Cible moléculaire + [Résistance primaire au trastuzumab]

Lapatinib Inhibiteur de HER2 et de l'EGFR

Phase III : NCT00490139

Phase II : NCT01137994

Mutations de PIK3CA ou délétions de PTEN

Cible moléculaire

NVP-BEZ235 Inhibiteur PI3K/mTOR

Phase I/II : NCT00620594

Prédictif de la réponse

MK-2206 Inhibiteur d’AKT Phase II : NCT01277757

Amplification de FGFR1

Cible moléculaire

Dovitinib (TKI258)

Inhibiteur de TKI ciblant FGFR, VEGFR, PDGFR.

Phase II : NCT00958971 (terminé)

Mutations germinales de BRCA1/BRCA2

La mutation induit une fragilité spécifique des cellules tumorales

Olaparib / AZD2281

Inhibiteur de PARP Phase II (terminé) : NCT00494234 Phase II : NCT01078662

Veliparib/ ABT-888

Phase II : NCT01009788

BSI-201 Phase III : NCT00938652 (cancers triples négatifs)

PF-01367338 Phase II : NCT01074970

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4.1.2. Cancer colorectal

Trente-huit pour cent des patients atteints de cancer colorectal présentent une mutation du gène KRAS et 9 % présentent une mutation du gène BRAF8

8 Synthèse de l’activité des plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers en 2010, INCa 2011.

. Ces mutations sont mutuellement exclusives.

Alors que le panitumumab et le cetuximab montrent une efficacité uniquement chez les patients dont la tumeur porte la forme sauvage du gène KRAS, un grand nombre de molécules sont en phase clinique chez des patients dont la tumeur porte une mutation de KRAS (tableau 4). Peu de données précliniques ou cliniques ont été publiées à ce jour (Schwartz 2009 ; Ychou 2010 ; Yoon 2011).

Au moins quatre molécules sont évaluées cliniquement chez des patients atteints de cancer colorectal et porteurs d’une mutation de BRAF : PLX4032, AZD6244, regorafenib (BAY 73-4506) et XL281. Des données précliniques ont été publiées pour AZD6244 (Davies 2007 ; Friday 2008). Des données cliniques préliminaires montrent une efficacité inférieure de PLX4032 dans le cancer colorectal par rapport au mélanome pour les patients porteurs d’une mutation de BRAF (Kopetz 2010 ; Smalley 2010).

Enfin, des résultats précliniques semblent indiquer que les patients porteurs d’une mutation de KRAS, BRAF ou NRAS pourraient bénéficier d’un traitement conjoint par un inhibiteur de PI3K et un inhibiteur de MEK (Sos 2009). Des essais cliniques sont en cours sur la base de ce rationnel.

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Tableau 4 Molécules en développement dans les cancers colorectaux

CANCER COLORECTAL

Biomarqueur Fonction du biomarqueur

Molécule Activité de la molécule

Essais cliniques en cours

Mutation de KRAS Prédiction de la non réponse au traitement

Panitumumab Cetuximab

Anticorps anti-EGFR AMM

Prédictif de la réponse

XL281/ BMS-908662

Inhibiteur de RAF Phase I/II : NCT01086267

MSC1936369B Inhibiteur de MEK Phase I/II : NCT01085331

AZD6244 Inhibiteur de MEK Phase I : NCT01287130

Phase II : NCT01116271

AMG 479 anti-IGF1-R Phase II : NCT00813605

OSI-906 Inhibiteur d'IGF1-R Phase I/IB : NCT01016860

AMG 655 anti - Death Receptor-5 Phase II : NCT00813605

Sorafenib Inhibiteur multi-kinases Phase I/II : NCT00989469

Regorafenib/

BAY 73-4506

Inhibiteur multi-kinases Phase II : NCT01298570

BKM120 + MEK162 Inhibiteur de PI3K en combinaison avec un inhibiteur de MEK1/2

Phase Ib : NCT01363232

BEZ235 + MEK162 Inhibiteur de PI3K/mTOR en combinaison avec un inhibiteur de MEK1/2

Phase Ib : NCT01337765

Mutation de BRAF Cible moléculaire PLX4032/ RO5185426

Inhibiteur de BRAF Phase I : NCT00405587

XL281/ BMS-908662

Inhibiteur de RAF Phase I/II : NCT01086267

Prédictif de la réponse

Regorafenib/

BAY 73-4506

Inhibiteur multi-kinases Phase II : NCT01298570

AZD6244 Inhibiteur de MEK Phase I : NCT01287130

Phase II : NCT01116271

BKM120 + MEK162 Inhibiteur de PI3K en combinaison avec un inhibiteur de MEK1/2

Phase Ib : NCT01363232

BEZ235 + MEK162 Inhibiteur de PI3K/mTOR en combinaison avec un inhibiteur de MEK1/2

Phase Ib : NCT01337765

Mutations de NRAS Prédictif de la réponse

BKM120 + MEK162 Inhibiteur de PI3K en combinaison avec un inhibiteur de MEK1/2

Phase Ib : NCT01363232

BEZ235 + MEK162 Inhibiteur de PI3K/mTOR en combinaison avec un inhibiteur de MEK1/2

Phase Ib : NCT01337765

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4.1.3. Cancer du poumon

En France, des mutations activatrices de l’EGFR ont été mises en évidence pour 10,5 % des patients. De plus, il a été montré que certaines mutations de l’EGFR confèrent au contraire une résistance à l’erlotinib ou au gefitinib9. Au-delà des mutations de l’EGFR, les données de la littérature ont identifié plusieurs altérations moléculaires dans le cancer du poumon non à petites cellules (figure 24). La mutation du gène KRAS est relativement fréquente (24 % des patients10). D’autres sont plus rares, comme la translocation d’EML4-ALK ou les mutations de BRAF ou de HER2 qui concernent moins de 5 % des patients11

mutations KRAS

mutations EGFR

mutations PI3KCA

mutations HER 2 exon 20

mutations BRAF

translocation EML4-ALK

nd

. Au final, une altération moléculaire peut être identifiée chez environ 40 % des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules.

Figure 24 Class i f icat ion molécula ire des cancers du poumon non à pet i tes ce l lu les

Contrairement au gefitinib et à l’erlotinib, les inhibiteurs irréversibles de l’EGFR et d’HER2, comme le BIBW 2992 ou PF299 semblent montrer également une efficacité contre des cellules tumorales porteuses d’une mutation de résistance de l’EGFR ou d’une mutation dans l’exon 20 de HER2. Des résultats précliniques prometteurs ont été obtenus sur des lignées cellulaires et sur des modèles de xénogreffes (Engelman 2007, Li 2008, Regales 2009). Quelques données cliniques très préliminaires ont été publiées (Yap 2010 ; Shih 2009 ; De Greve 2009).

Plusieurs molécules ciblant les autres altérations moléculaires identifiées dans le cancer du poumon sont d’ores et déjà en phase clinique, certaines d’entre elles étant déjà en phase III (tableau 5). Le crizotinib, ou PF-02341066, est un double inhibiteur de MET et d’ALK. Les données d’un essai clinique de phase II montrent un recul de la tumeur pour 83 % des patients évaluables (Crino 2011). Ces résultats ont conduit la FDA à délivrer une AMM pour ce traitement en août 2011.

Des essais cliniques pour au moins quatre molécules sont en cours dans une population de patients dont la tumeur porte une mutation du gène KRAS. AZD6244 (ARRY-142886), GSK1120212 et ARQ197 sont des inhibiteurs de MEK et le ridaforolimus est un inhibiteur de

9 Mutations de l’EGFR dans le cancer du poumon : mise en évidence d’une cible moléculaire permettant un accès

spécifique aux thérapies ciblées, INCa, février 2010. 10 Synthèse de l’activité des plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers en 2010, INCa 2011. 11 COSMIC database, http://www.sanger.ac.uk/cosmic

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mTOR. Des données précliniques pour AZD6244 sont disponibles à ce jour et mettent en évidence une activité sur des lignées cellulaires et des xénogreffes (Davies 2007 et Friday 2008).

La protéine MAGE-A3 est exprimée dans environ 35 % des cellules tumorales alors qu’elle n’est pas exprimée dans les tissus sains. De ce fait, elle constitue une cible idéale pour un vaccin thérapeutique. Un essai clinique de phase II réalisé sur 182 patients avec un NSCLC de stade IB ou II a donné des résultats encourageants. Depuis, l’essai de phase III MAGRIT a débuté avec pour objectif l’efficacité du traitement pour prévenir la rechute dans ce cancer (Tyagi 2009 ; Therasse 2010).

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Tableau 5 Molécules en développement dans les cancers du poumon

CANCER DU POUMON

Biomarqueur Fonction du biomarqueur

Molécule Activité de la molécule Essais cliniques en cours

Mutations - activatrices de l'EGFR

Cible moléculaire Gefitinib Erlotinib

Inhibiteurs réversibles de l'EGFR

AMM

BIBW 2992 Inhibiteur irréversible de l'EGFR et de HER2

Phase II : NCT00525148 Phase III : NCT00949650

PF00299804/ PF299

Inhibiteur irréversible de l'EGFR et de HER2

Phase III : NCT01000025 Phase II : NCT00548093

Panitumumab Anticorps anti-EGFR Phase II : NCT01088620 NCT01042288

AUY922 Inhibiteur de HSP90 Phase I/II : NCT01259089

Phase II : NCT01124864

- de résistance primaire de l'EGFR

Cible moléculaire + [Résistance TKI-EGFR]

BIBW 2992 Inhibiteur irréversible de l'EGFR et de HER2

Phase II : NCT00525148

Phase III : NCT00949650

PF00299804/ PF299

Inhibiteur irréversible de l'EGFR et de HER2

Phase III : NCT01000025 Phase II : NCT00548093

Mutations dans l'exon 20 de HER2

Cible moléculaire BIBW 2992 Inhibiteur irréversible de l'EGFR et de HER2

Phase II : NCT00730925

Mutation activatrice de l’EGFR Mutation de HER2 Amplification de HER2

Cible moléculaire PF-00299804 Inhibiteur de HER2 Phase II : : NCT00818441

Translocations EML4-ALK

Cible moléculaire PF-02341066 Double inhibiteur MET/ALK Phase III : NCT00932893 Phase II : NCT00932451

Prédictif de la réponse

retaspimycin HCl/

IPI-504

Inhibiteur HSP90 Phase II : NCT01228435

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Mutations KRAS Prédictif de la réponse

GSK1120212 Inhibiteur de MEK Phase II : NCT01362296

AZD6244 Inhibiteur de MEK Phase II : NCT01239290

Ridaforolimus (AP 23573, Deforolimus)

Inhibiteur de mTOR Phase II : NCT00818675

ARQ 197 Inhibiteur de c-Met Phase II : NCT01395758

AUY922 Inhibiteur de HSP90 Phase II : NCT01124864

retaspimycin HCl/

IPI-504

Inhibiteur HSP90 Phase 1b/II :

NCT01427946

BKM120 + MEK162 Inhibiteur de PI3K en combinaison avec un inhibiteur de MEK1/2

Phase Ib : NCT01363232

BEZ235 + MEK162 Inhibiteur de PI3K/mTOR en combinaison avec un inhibiteur de MEK1/2

Phase Ib : NCT01337765

Mutation de BRAF Cible moléculaire GSK2118436 Inhibiteur de MEK Phase II : NCT01336634

GSK1120212 Inhibiteur de MEK Phase II : NCT01362296

BKM120 + MEK162 Inhibiteur de PI3K en combinaison avec un inhibiteur de MEK1/2

Phase Ib : NCT01363232

BEZ235 + MEK162 Inhibiteur de PI3K/mTOR en combinaison avec un inhibiteur de MEK1/2

Phase Ib : NCT01337765

Mutation de PI3KCA

Cible moléculaire BKM120 Inhibiteur de PI3KCA Phase II : NCT01297491

Prédictif de la réponse

GSK1120212 Inhibiteur de MEK Phase II : NCT01362296

Mutations de NRAS BKM120 + MEK162 Inhibiteur de PI3K en combinaison avec un inhibiteur de MEK1/2

Phase Ib : NCT01363232

BEZ235 + MEK162 Inhibiteur de PI3K/mTOR en combinaison avec un inhibiteur de MEK1/2

Phase Ib : NCT01337765

Expression de MAGE-A3

Cible moléculaire GSK 2132231A Immunothérapie anti-MAGE-A3

Phase III : NCT00480025

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4.1.4. Mélanome

Quarante pour cent des patients atteints de mélanome ont des cellules tumorales porteuses de la mutation BRAFV600E. De plus, des mutations de KIT sont présentes chez des patients atteints de mélanome avec des fréquences variables selon le sous-type tumoral (39 % pour le type mucosal, 36 % pour le type acral, 28 % pour les mélanomes dus à une exposition solaire chronique, mais 0 % chez ceux intervenant sans exposition solaire (Curtin 2006).

Le vemurafenib (PLX4032), un inhibiteur de BRAF, a montré une réponse partielle ou complète au traitement chez 81 % des patients atteints d’un mélanome et porteurs d’une mutation de BRAF lors d’un essai de phase I (Flaherty 2010). Suite aux résultats préliminaires de l’essai clinique de phase III BRIM3 (Chapman 2011), le vemurafenib a obtenu une ATU de cohorte conditionnée à la présence de la mutation BRAFV600E. Un second inhibiteur de BRAF, le GSK2118436, est actuellement évalué chez des patients atteints de mélanome et porteurs d’une mutation de BRAF. Des résultats cliniques préliminaires ont été publiés et montrent une efficacité clinique chez ces patients (Kefford 2010) (tableau 6).

Plusieurs inhibiteurs de MEK (AZD6244, GSK1120212, MEK6244) sont évalués dans le cadre d’essais cliniques de phase II. Des résultats préliminaires semblent indiquer que le GSK2118436 et l’AZD6244 ont une efficacité chez les patients atteints de mélanome et dont la tumeur porte une mutation de BRAF (Patel 2010, Infante 2010). D’autres essais sont en cours pour évaluer l’efficacité de l’AZD6244 et de MEK162 en fonctions des mutations de NRAS.

D’autre part, plusieurs inhibiteurs de KIT (imatinib mesylate, nilotinib, sunitinib et dasatinib) ont déjà une AMM dans d’autres indications comme la leucémie myéloïde chronique ou les tumeurs stomales gastro-intestinales. Des essais cliniques sont en cours pour une extension d’indications chez des patients atteints de mélanome et porteurs d’une mutation de KIT. Des données cliniques très préliminaires ont été publiées sur un nombre restreint de patients à ce jour (Hodi 2008, Lutzky 2008, Minor 2010 et Woodman 2009).

La protéine MAGE-A3 est exprimée dans environ 50 % des mélanomes. Un essai clinique de phase III a débuté pour évaluer l’efficacité d’une immunothérapie contre la protéine MAGE-A3 pour le traitement de mélanomes de stade III (Saiag 2011 ; Kirkwood 2011).

40 | LES TES TS DE G ÉN É TI Q UE M OL É CULA I RE PO UR L ’A CCÈ S A UX THÉ RAP IES C IBL É ES EN F RAN CE EN 2 0 11

Tableau 6 Molécules en développement dans le mélanome

MÉLANOME

Biomarqueur Fonction du biomarqueur

Molécule Activité de la molécule

Essais cliniques en cours

Mutation de BRAF Cible moléculaire PLX4032/ RO5185426

Inhibiteur de BRAF

Phase II : NCT00949702 Phase III : NCT01006980

ATU de cohorte

GSK2118436 Inhibiteur de BRAF Phase I : NCT00880321

Prédictif de la réponse AZD6244/ ARRY-142886

Inhibiteur de MEK Phase II : NCT00936221 Phase II : NCT01166126

Phase II : NCT00866177

GSK1120212 Inhibiteur de MEK Phase II : NCT01037127

MEK162 Inhibiteur de MEK Phase II : NCT01320085

BKM120 + MEK162 Inhibiteur de PI3K en combinaison avec un inhibiteur de MEK1/2

Phase Ib : NCT01363232

BEZ235 + MEK162 Inhibiteur de PI3K/mTOR en combinaison avec un inhibiteur de MEK1/2

Phase Ib : NCT01337765

Mutations de c-KIT Cible moléculaire Imatinib Mesylate Inhibiteur de c-kit Phase II : NCT00470470

Nilotinib Inhibiteur de c-kit Phase III : NCT01028222 Phase II : NCT01099514

Phase II : NCT01168050

Sunitinib Inhibiteur de c-kit Phase II : NCT00631618

Dasatinib Inhibiteur de c-kit Phase II : NCT01092728

Mutations de NRAS Prédictif de la réponse AZD6244 Inhibiteur de MEK Phase II : NCT00866177

BKM120 + MEK162 Inhibiteur de PI3K en combinaison avec un inhibiteur de MEK1/2

Phase Ib : NCT01363232

BEZ235 + MEK162 Inhibiteur de PI3K/mTOR en combinaison avec un inhibiteur de MEK1/2

Phase Ib : NCT01337765

Expression de MAGE-A3

Cible moléculaire GSK 2132231A Immunothérapie anti-MAGE-A3

Phase III : NCT00796445

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4.2. Programme INCa pour la détection prospective des biomarqueurs émergents dans le cancer du poumon, le cancer colorectal et le mélanome

De par le nombre de molécules en phase clinique ciblant des altérations spécifiques, le choix du traitement des patients sera orienté très bientôt par le résultat de la détermination d’un panel de biomarqueurs spécifique à chaque localisation tumorale. Certaines de ces molécules sont déjà en essai clinique de phase III et ont d’ores et déjà bénéficié d’une procédure d’enregistrement accélérée auprès de la FDA (crizotinib et vemurafenib).

La recherche de ces altérations moléculaires par les plateformes de génétique moléculaire ne se fait pas sans difficultés liées à la validation de la technique utilisée, mais aussi aux contraintes de la qualité du prélèvement et de la quantité de matériel disponible. Elle doit se faire dans des conditions d’assurance qualité optimisées, tout en assurant un délai de rendu des résultats compatible avec la prise en charge clinique. La détermination d’un panel de biomarqueurs, utilisant parfois des techniques différentes, va augmenter la difficulté de réalisation et rendre plus critique la gestion des petits prélèvements (en particulier pour le cancer du poumon). Une phase de préparation est donc nécessaire.

Afin d’anticiper l’arrivée de ces nouvelles molécules et de les rendre disponibles le plus rapidement possible, l’INCa a mis en place un programme de détection prospective de ces biomarqueurs émergents dans le cancer du poumon, dans le cancer colorectal et dans le mélanome ; 3,5 M€ ont été alloués aux plateformes à cet effet en 2010.

Il s’agit, pour les patients atteints d’un cancer du poumon chez lesquels la mutation de l’EGFR doit être cherchée chaque année, de rechercher aussi les mutations des gènes KRAS, BRAF, PI3KCA et HER2, ainsi que la translocation du gène EML4-ALK.

Dans le cancer colorectal, outre les mutations du gène KRAS, la mutation du gène BRAF et l’instabilité des microsatellites (MSI), pour les patients de moins de 60 ans, seront aussi recherchées. Le syndrome de Lynch, ou HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer), se caractérise par l’altération constitutionnelle d’un gène MMR (mismatch repair). Les tumeurs des personnes porteuses d’une mutation d’un gène MMR étant quasiment toujours de type MSI, la recherche de ce phénotype tumoral est une étape importante dans la sélection des individus candidats à une étude constitutionnelle des gènes MMR : on parle de « pré-criblage » somatique. En pratique, la recommandation est de rechercher ce phénotype pour tous les patients de moins de 60 ans (après cet âge, le phénotype MSI est le plus souvent lié à la sénescence).

Dans le mélanome, il s’agit de rechercher les mutations des gènes BRAF et KIT.

Ce programme doit permettre aux plateformes d’être immédiatement opérationnelles le jour où des thérapies ciblées dirigées contre ces altérations deviennent disponibles pour les patients. Dans une première phase, les patients identifiés comme porteurs de ces altérations moléculaires peuvent être orientés vers les essais cliniques de ces nouvelles thérapies ciblées et peuvent ainsi bénéficier d’un accès anticipé à ces molécules innovantes. Ce programme a démarré effectivement en janvier 2011.

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4.3. Synthèse des 5 premiers mois d’activité pour la recherche de biomarqueurs émergents

4.3.1. Cancer colorectal

Le test KRAS, pratiqué en routine, a été réalisé pour 7 366 patients pendant les 5 premiers mois du programme biomarqueurs émergents (figure 25) ; 4 457 de ces patients ont bénéficié d’une recherche de mutation de BRAF et 2989 d’un test MSI.

Concernant le test BRAF, on note une forte augmentation d’activité puisqu’en 5 mois, le nombre de tests réalisés est proche de l’activité de l’ensemble de l’année 2010 (figure 25). Ainsi, 61 % des personnes testées pour KRAS l’ont aussi été pour BRAF.

Figure 25 Act iv i té pour la recherche de mutat ions de KRAS et BRAF dans les cancers colorectaux

16581

57797366

4457

0

5000

10000

15000

20000

KRAS BRAF

Nom

bre

de p

atie

nts

2010

Janvier-Mai 2011

Le taux de mutations de BRAF est de 8,2 % et 12,3 % des patients ont un statut MSI (tableau 7). Le pourcentage de résultats non interprétables est de 3,8 % pour le test BRAF et de 5,1 % pour le test MSI.

Tableau 7 Taux de mutat ions et de résu l tats non interprétables dans les cancers colorectaux

Nombre total de patients

Nombre de patients avec

anomalie

Nombre de patients avec résultat non interprétable

Mutations de KRAS 7366 2815

(38,1%)

205

(2,8%)

Mutations de BRAF 4457 368 (8,2%)

169 (3,8%)

Test MSI 2989 368 (12,3%)

151 (5,1%)

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4.3.2. Cancer du poumon

De janvier à mai 2011, la recherche de mutations de résistance d’EGFR a été réalisée pour 4 417 patients (figure 26). Sur la même période, 6 042 personnes ont bénéficié d’une recherche de mutation de KRAS, ce qui marque une généralisation du recours à ce test. Concernant les quatre autres tests (BRAF, HER2, AML4-ALK et PIK3CA), l’activité n’est pas encore aussi développée, mais il faut noter que la plupart des plateformes ont démarré cette activité en 2011, avec la mise en place du programme biomarqueurs émergents.

Figure 26 Act iv i té pour la recherche de mutat ions d’EGFR , KRAS , BRAF, HER2 , PIK3CA , et de la t rans locat ion d’EML4-ALK dans les cancers du poumon de janvier à mai 2011

8587

4417

6042

20911380 1531

860

0

5000

10000

Nom

bre

de p

atie

nts

> Taux de mutat ions et résultats non interprétables

Le pourcentage de tumeurs présentant une mutation activatrice d’EGFR est de 9,7 % tandis qu’on observe 1,4 % de mutations de résistance de ce gène (tableau 8). Concernant le gène KRAS, le pourcentage de mutation est de 25,6 %. Pour les autres marqueurs, la fréquence des anomalies est plus faible : 4,3 % pour la translocation d’EML4-ALK, 2,2 % pour les mutations de BRAF et PI3KCA, 0,8 % pour les mutations de HER2.

Le pourcentage de résultats non interprétables est de l’ordre de 10 % pour tous les tests, à l’exception du test PI3KCA où ce taux est plus faible (5,6 %).

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Tableau 8 Taux de mutat ions et de résu l tats non interprétables dans les cancers du poumon

Nombre total de

patients

Nombre de patients avec

anomalie

Nombre de patients avec résultat non interprétable

Mutations activatrices d’EGFR 8587 845 (9,7%)

954 (11,1%)

Mutations inhibitrices d’EGFR 4417 60 (1,4%)

499 (11,3%)

Mutations de KRAS 6042 1523 (25,6%)

544 (9,0%)

Mutations de BRAF 2091 45 (2,2%)

176 (8,4%)

Mutation dans l’exon 20 de HER2 1531 13 (0,8%)

173 (11,3%)

Translocation d’EML4-ALK 1380 59 (4,3%)

161 (11,7%)

Mutation de PI3KCA 860 19 (2,2%)

48 (5,6%)

4.3.3. Mélanome

Entre janvier et mai 2011, 835 patients ont bénéficié d’une recherche de mutation de BRAF et 416 d’une recherche de mutation de KIT (figure 27). Ainsi, sur les 5 premiers mois de l’année, l’activité était deux fois plus importante que sur l’ensemble de l’année 2010.

Figure 27 Act iv i té pour la recherche de mutat ions de BRAF et KIT dans les mélanomes

430

256

835

416

0

500

1000

BRAF KIT

Nom

bre

de p

atie

nts

2010

Janvier-Mai 2011

Le taux de mutations identifiées de BRAF est de 39,2 % (tableau 9) et la mutation V600E a été trouvée chez 34,1 % des patients. Le taux de mutations de KIT est de 3,8 % (tableau 9). Le pourcentage de résultats non interprétables est de 4,9 % pour BRAF et de 7,7 % pour KIT.

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Tableau 9 Taux de mutat ions et de résu l tats non interprétables dans les mélanomes

Nombre total de patients

Nombre de patients avec

anomalie

Nombre de patients avec résultat non interprétable

Mutations de BRAF 835 328 (39,2%)

41 (4,9%)

Mutations de KIT 416 16 (3,8%)

32 (7,7%)

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CONCLUSION En 2010, 61 058 patients ont bénéficié d’un test déterminant l’accès à une thérapie ciblée contre 42 874 en 2009 et 31 965 en 2008 (tableau 10).

Cette multiplication par deux de l’activité depuis 2008 recouvre une évolution très variable d’un marqueur à l’autre qui doit être analysée au regard de l’estimation prévisionnelle des besoins à l’échelle nationale.

Tout d’abord, les plateformes de génétique moléculaire sont en capacité de réaliser des montées en charge importantes de leur activité. Après le test KRAS dans le cancer colorectal en 2009, elles l’ont à nouveau démontré en 2010 avec la recherche des mutations activatrices de l’EGFR dans le cancer du poumon. Plus de 16 000 patients ont bénéficié de ce test en 2010 contre seulement 2 667 en 2009. À l’inverse, la stabilisation du nombre de tests KRAS était attendue et met en évidence l’atteinte d’une phase d’équilibre correspondant à la couverture des besoins sanitaires.

On constate une augmentation régulière d’une année sur l’autre de l’activité pour d’autres tests, comme la quantification de BCR-ABL dans les leucémies ou la recherche de l’amplification de HER2 par hybridation in situ dans les cancers du sein. Si l’augmentation du nombre de quantifications de BCR-ABL reflète le nombre croissant de patients restant sous traitement par TKI pendant plusieurs années, elle est plus difficilement explicable pour la détermination du statut HER2.

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Tableau 10 Bi lan d’act iv i té de 2007 à 2010

Pathologie Biomarqueurs Nombre de patients

2007 2008 2009 2010

Leucémie myéloïde chronique/

Leucémie aiguë lymphoïde

Détection BCR-ABL (hors caryotype standard) nd 6 171 6 235 6569

Quantification BCR-ABL 6 700 (19 717*)

7 410 (20 751*)

8 196 (22 128*)

11014 (23849*)

Mutations ABL nd 856 888 950

Cancer du sein amplification HER2 nd 5 416 6 748 7798

Cancer de l'estomac amplification HER2 / / 65 330

Cancer colorectal Mutations KRAS 1 100 10 012 17 246 16581

Cancer du poumon Mutations EGFR nd 1 269 2 667 16834

GIST Mutations KIT 701 831 829 982

Mutations PDGFRA 701 784 770 891

TOTAL nd 31 965 42 874 61 058

* nombre d'examens

La liste des biomarqueurs utilisés en pratique clinique est amenée à croître régulièrement de par le nombre croissant de thérapies ciblées en cours de développement pour des populations de patients définies en fonction des caractéristiques moléculaires de leur tumeur. Afin d’anticiper l’arrivée des nouvelles thérapies ciblées et de les rendre disponibles rapidement, l’INCa a mis en place un programme de détection prospective de ces biomarqueurs émergents dans le cancer du poumon, dans le cancer colorectal et dans le mélanome ; 3,5 M€ ont été alloués en 2010 aux plateformes à cet effet. Les premières données d’activité montrent que celui-ci a permis de soutenir la montée en charge de l’activité pour les marqueurs concernés : 25 000 examens ont été réalisés pour l’ensemble des marqueurs durant les 5 premiers mois de l’année 2011 contre 19 000 tests sur l’ensemble de l’année 2010. L’intérêt de ce programme est illustré par l’exemple de la recherche de la mutation BRAFV600E qui était opérationnelle dans les plateformes lorsque le vemurafenib a reçu une ATU de cohorte en avril 2011 pour les patients atteints d’un mélanome avec une mutation BRAFV600E. L’accès à cette molécule innovante a ainsi été rendu possible sans délai à l’ensemble des patients du territoire susceptibles d’en bénéficier.

Si les données d’activité des plateformes de génétique moléculaire montrent une équité d’accès aux tests moléculaires, il est également indispensable de s’assurer de leur qualité afin d’éviter au maximum tout faux positif ou faux négatif qui pourrait limiter les chances du patient ou l’exposer à des effets secondaires inutiles. Pour cette raison, l’INCa a mis en place un programme d’assurance qualité ayant vocation à préparer les plateformes de génétique moléculaire à l’accréditation selon la norme ISO15189 qui sera obligatoire à terme, de par l’ordonnance portant réforme de la biologie médicale du 13 janvier 2010.

Enfin, au-delà du bénéfice apporté aux patients, les analyses médico-économiques publiées à ce jour convergent pour montrer que le ciblage thérapeutique s’avère être une stratégie coût-efficace pour la société : les coûts engendrés par la réalisation des tests moléculaires sont très largement compensés par les coûts des traitements inutiles évités.

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ANNEXE 1. PLATEFORMES HOSPITALIÈRES DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE DES CANCERS

Alsace

CHU - CLCC de Strasbourg - CH de Mulhouse - CH de Colmar Coordonnateurs : Marie-Pierre Gaub et Jean-Pierre Ghnassia

Aquitaine

CHU - CLCC de Bordeaux Coordonnateur : Jean-Philippe Merlio

Auvergne

CHU - CLCC de Clermont-Ferrand Coordonnateur : Andreï Tchirkov

Basse-Normandie

CHU - CLCC de Caen Coordonnateur : Marie-Laure Kottler

Bourgogne

CHU - CLCC de Dijon Coordonnateur : Françoise Piard

Bretagne

CHU de Brest Coordonnateur : Jean-François Abgrall CHU - CLCC de Rennes Coordonnateurs : Thierry Fest

Centre

CHRU de Tours – CH d’Orléans Coordonnateur : Jean-Christophe Pagès

Champagne-Ardenne

CHU - CLCC de Reims Coordonnateur : Christine Clavel

Franche-Comté

CHU de Besançon Coordonnateur : Christiane Mougin

Haute-Normandie

CHU - CLCC de Rouen Coordonnateur : Jean-Christophe Sabourin

Île-de-France

Institut Gustave Roussy Coordonnateur : Jean-Michel Bidart Institut Curie – Centre René Huguenin Coordonnateur : Olivier Delattre Centre René Huguenin – CH de Versailles Coordonnateur : Ivan Bièche

AP-HP Coordonnateurs : Michel Marty, Pierre Laurent-Puig, Thierry Molina, Nathalie Rheims

Languedoc-Roussillon CHU - CLCC de Montpellier - CHU de Nîmes Coordonnateur : Thierry Maudelonde

Limousin

CHU de Limoges Coordonnateurs : François Labrousse et Jean Feuillard

Lorraine

CHU - CLCC de Nancy Coordonnateur : Philippe Jonveaux

Midi-Pyrénées

CHU - CLCC de Toulouse Coordonnateur : Eric Delabesse

Nord-Pas-de-Calais

CHU - CLCC de Lille Coordonnateur : Nicole Porchet

Pays de la Loire

CHU - CLCC de Nantes Coordonnateur : Hervé Avet-Loiseau CHU - CLCC d’Angers Coordonnateurs : Alain Morel, Pascal Reynier

Poitou-Charentes

CHU de Poitiers Coordonnateurs : Ali Turhan et Lucie Karayan-Tapon

Provence-Alpes Côte d’Azur

CHU - CLCC de Nice - Coordonnateur : Florence Pedeutour CHU - CLCC de Marseille Coordonnateur : Jean Gabert

Rhône-Alpes

CHU - CLCC de Lyon Coordonnateur : Jean-Yves Scoazec CHU de Grenoble Coordonnateur : Dominique Leroux CHU de Saint-Etienne Coordonnateur : Lydia Campos

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ANNEXE 2. FINANCEMENTS REÇUS

PlateformeAAP INCa 2006

et 2007*

DGOS 2007 et

2008++ KRAS 2008* EGFR* DGOS 2010++ Biomarqueurs

émergents*DGOS 2011++

CHU-CLCC de Strasbourg ; CH de Colmar; CH de Mulhouse 155 625 € 120 000 € 70 500 € 43 500 € 133 000 € 96 450 € 199 000 €CHU-CLCC Bordeaux 206 500 € 210 000 € 138 500 € 90 000 € 290 000 € 263 280 € 446 000 €CHU-CLCC de Clermont Ferrand 100 000 € 120 000 € 59 000 € 33 000 € 107 500 € 93 000 € 156 000 €CHU-CLCC de Caen 80 000 € 40 000 € 47 000 € 36 000 € 91 000 € 78 180 € 125 500 €CHU-CLCC de Dijon 200 000 € 120 000 € 59 000 € 45 000 € 114 000 € 122 430 240 000 €CHU-CLCC de Rennes 200 000 € 150 000 € 118 000 € 79 000 € 168 000 € 198 300 € 452 333 €CHU de Brest 150 000 € 100 000 € 35 500 € 22 500 € 56 000 € 92 550 174 000 €CHRU de Tours ; CH d'Orléans 100 000 € 60 000 € 70 500 € 40 000 € 104 000 € 77 000 € 198 000 €CHU-CLCC de Reims 125 000 € 60 000 € 47 000 € 37 500 € 63 500 € 76 130 € 164 000 €CHU de Besançon 150 000 € 120 000 € 35 500 € 30 000 € 83 000 € 72 080 € 138 000 €CHU-CLCC de Rouen 220 000 € 120 000 € 94 500 € 80 000 € 135 000 € 109 250 231 000 €AP-HP 600 000 € 510 000 € 395 000 € 300 000 € 850 000 € 533 855 € 1 456 000 €Institut Gustave Roussy 150 000 € 160 000 € 47 000 € 60 000 € 69 500 € 86 950 € 104 500 €

Institut Curie‡ 150 000 € 185 000 € 47 000 € 25 000 € 57 000 € 40 550 € 242 000 €

CLCC Saint Cloud; CH de Versailles‡ 100 000 € 40 000 € 47 000 € 25 000 € 104 000 € 118 050 € -CHU-CLCC de Montpellier; CH de Nîmes 100 000 € 130 000 € 118 000 € 50 000 € 173 000 € 152 950 € 274 000 €CHU de Limoges 0 € 60 000 € 35 500 € 16 500 € 53 000 € 34 925 € 57 000 €CHU-CLCC de Nancy 200 000 € 135 000 € 94 500 € 60 000 € 137 500 € 144 550 € 232 000 €CHU-CLCC de Toulouse 100 000 € 210 000 € 118 000 € 70 000 € 202 000 € 106 800 359 333 €CHRU-CLCC de Lille 300 000 € 330 000 € 138 500 € 132 000 € 367 500 € 183 980 € 506 334 €CHU-CLCC de Marseille 300 000 € 210 000 € 138 500 € 100 000 € 248 500 € 245 530 381 000 €CHU-CLCC de Nice 140 000 € 100 000 € 70 500 € 40 000 € 115 500 € 66 075 € 129 000 €CHU-CLCC de Nantes 91 500 € 130 000 € 47 000 € 60 000 € 130 000 € 105 900 € 239 000 €CLCC d'Angers 50 000 € 100 000 € 118 000 € 30 000 € 108 500 € 64 350 € 93 000 €CHU de Poitiers 100 000 € 60 000 € 59 000 € 40 000 € 153 000 € 98 000 € 220 000 €CHU de Grenoble 142 650 € 120 000 € 47 000 € 47 000 € 61 000 € 79 540 € 161 000 €CHU-CLCC de Lyon 300 000 € 295 000 € 138 500 € 72 000 € 259 500 € 196 650 € 432 000 €CHU de Saint Etienne 70 000 € 40 000 € 35 500 € 30 000 € 65 500 € 49 800 € 90 000 €

4 651 275 € 4 035 000 € 2 469 500 € 1 694 000 € 4 500 000 € 3 587 105 € 7 500 000 €

* : Subventions INCa pour une durée de 12 mois++ : f inancements PLFSS récurents‡ : Comprend les financements des plateformes de l'Institut Curie et du CLCC Saint Cloud réunies pour le PLFSS 2011

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ANNEXE 3. BIBLIOGRAPHIE

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Édité par l’Institut National du CancerTous droits réservés – SIREN : 185 512 777

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