les relaxants musculaires -  · ucl transmission neuromusculaire i. anatomie jonction

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  • UCL 2005

    LES RELAXANTSMUSCULAIRES

    Docteur Ph. PENDEVILLE

  • UCL

    Relaxants Musculaires Premire partie :

    Transmission Neuromusculaire. Deuxime partie :

    Classes de Curares. Troisime partie :

    Anti Cholinestrases. Quatrime partie :

    Monitoring Curarisation.

  • UCL 2005

    Premire partie :

    TransmissionNeuromusculaire

  • UCL

    Transmission NeuroMusculaireI. Anatomie jonction neuromusculaireA. Motoneurones et units motrices

    - noyau situ dans substance grise corne ventrale moelle pinire - axone continu jusque jonction neuromusculaire - axone entour par gaine myline (interrompue par nuds Ranvier) - cellule musculaire innerve par un axone mais axone innerve plusieurs

    cellules musculaires

    axone + fibres musculaires innerves = UNITE MOTRICE

  • Transmission Neuromusculaire

    B. Plaque motrice(1) Axone perd sa gaine myline lapproche de fibre musculaire(2) Fibre nerveuse et myocyte spars par fente synaptique ( 50 nm)

    (1) + (2) = jonction neuromusculaire.

    Jonction neuromusculaire : 20 50 nm de grand axe forme ovale le plus souvent une plaque motrice par cellule musculaire habituellement situe dans partie mdiane de la cellule musculaire

  • Transmission neuromusculaire Jonction recouverte de cellules

    de Schwann Membrane basale + filaments

    protiques stabilit structure Partie musculaire prsente des

    invaginations Rcepteurs cholinergiques situs

    au niveau des crtes des replis En moyenne 2.106 rcepteurs par

    plaque motrice Fond des replis = riche en canaux

    ioniques sodiques rle danstransmission potentiels action

  • Transmission neuromusculaireII. Potentiels d action nerveuxA. Polarisation membranaire- neurones et fibres musculaires sont excitables- cellules musculaires contiennent plus de K+ que de Na+ et

    environnement est riche en Na+ diffrence de potentiel (-70 -90 mV)transmembranaire

    - Maintien gradients ioniques assur par pompe Na+- K+ ATPase- SNC dclenche les potentiels daction nerveux- Potentiels se propagent tout au long du nerf- Potentiels daction sont dclenchs par des variations (- 15 mV) de

    potentiel intracellulaire entre de Na+

  • Transmission neuromusculaire

    Phase ascendante :conductance Na dpasseconductance K augmentation potentiel ( pic)

    Repolarisation : inversion duflux

    Priode rfractaire Flux sodique uniquement au

    niveau nuds de Ranvier Activation des canaux

    calciques au niveauterminaison nerveuse

  • Transmission neuromusculaireIII. Mode d action de l Actylcholine

    A. Stockage et libration Ach.- Vsicules de 45 nm- 10 12.000 molcule Ach /

    vsicule- Concentres dans terminaison

    nerveuse en face des crtes- forment des bandes orientes //

    aux crtes- 1% des vsicules sont

    immdiatement disponibles- Vsicules de rserve mobilises

    si stimulations rptes

  • UCL

    Transmission neuromusculaire

    B. Libration de l actylcholine- Actylcholine libr en permanence hors stimulation dans la fente

    synaptique faible dpolarisation sans contraction musculaire ( MEPP = miniature endplate potential ) . Ce MEPP est inhib par les

    curares- rcepteurs nicotiniques prjonctionnels Acholine. Ces rcepteurs seraient impliqus dans Fading et sont stimuls

    uniquement quand stimulation + haute frquence ( 1- 50Hz )( Koelle et Bowman ).

  • UCL

    Transmission neuromusculaire

    Rle des protines de la membrane des vsicules:1. Protine G :- ancrage des vsicules sur terminaison nerveuse.- rle essentiel de pilotage et de choix du site de libration

    Ach par vsicules.- rle dans recrutement de nouvelles vsicules en cas de

    stimulations rptitives.

  • UCL

    Transmission neuromusculaire2. Synaptotagmine, synaptophysine et synaptobrvine

    Synaptobrvine et Synaptophysine : arrimage des vsicules sursites de libration et formation du pore de libration.

    Nb: toxine botulique empche libration Ach en dtruisant la synaptobrevine. Synaptotagmine ( fixation de Ca2+ ) : rgulation libration contenuvsicules et ouverture pores de la terminaison nerveuse.

    Nb: latrotoxine ( venin araigne noire ) comptition avec synaptotagmine =hyper libration Ach et pas rgnration de vsicules.

    3. Synapsine I ( phosphoprotine ) : permet arrimage vsiculesdans rserve ; si stimulations rptes phoshorylation etlibration des vsicules vers zone active

  • UCL

    Transmission neuromusculaire

    Rle du peptide CGRP (calcitonine gene related peptide)

    contenu par des vsicules + grosses ( LDCV ) prsentes ct des vsicules Ach. (1:100 en n)

    Stimulation pompe Na+/K+ hyper polarisation membrane.

    contractilit rapide du muscle. facilitation post-ttanique et libration Acholine par nerf. synthse de rcepteurs Ach et rle rgulateur de ces

    rcepteurs.

  • Transmission neuromusculaire

    Libration Ach.

    - Ncessite Ca++ intracellulaire- Fixation Ca++ sur synaptotagmine - changement conformation - fusion membrane des vsicules - libration contenu

  • UCL

    Transmission neuromusculaireIV. Rcepteurs nicotiniques pr-jonctionnels diffrents des post-jonctionnels (non bloqus par -bungarotoxine) impliqus dans mcanisme du FADING par de libration pr-

    jonctionnelle dActylcholine en prsence de curares nondpolarisants.

    stimuls uniquement quand utilisation de stimulations frquence+ leve ( 1 50 Hz )

    rle de rtrocontrle positif pour faciliter la libration d Ach. parvsicules de rserve

  • Transmission neuromusculaireV. Rcepteurs post-jonctionnels

    A. Structure structure pentamrique: 5 sous-units

    protiques ( , , ou et ) dont 2identiques ( )

    rcepteurs matures = 2 - 1 - 1 et 1 en position transmembranaire partie extracellulaire plus volumineuse

  • Transmission neuromusculaireB. Classification et maturation rcepteurs jonctionnels ou

    matures () situs au niveau plaquemotrice

    rcepteurs extrajonctionnels ouimmatures ()

    chez ftus + priode nonatale situs la surface de fibre musculaire

    chez adulte (faible nombre) rapparition post dnervation,

    curarisation USI (up regulation) plus sensible succinylcholine mais

    rsistance aux non dpolarisants

  • UCL

    Transmission neuromusculaire

    C. Activation des rcepteurs Ach.quantit d Ach libre et nombre de rcepteurs activs >>

    quantit ncessaire pour dclencher potentiel action :200 300 vsicules contenant chacune 104 molculesAch.

    entre massive de Na+ et dpolarisation de plaquemotrice contraction fibre musculaire.

    SAUF EN CAS DE :Maladie de Eaton-Lambert ( myasthnie ) : libration AchMyasthnie gravis : rcepteurs Ach.

  • UCL

    Transmission neuromusculaireD. Devenir de l Actylcholine Actylcholine rapidement hydrolyse par

    actylcholinesterase choline + actate. Actylcholinesterase = cholinesterase spcifique

    ( # pseudocholinesterases ). Enzyme stock prs des rcepteurs Ach. Repolarisation membrane plaque motrice suite

    fermeture canaux ioniques. Calcium resquestr dans rticulum sarcoplasmique. Relaxation musculaire.

  • UCL

    Deuxime partie :

    CLASSES DE CURARES

  • UCL

    CLASSES DE CURARES

    DEPOLARISANTS Succinylcholine

    ( = Myoplegine )

    NON DEPOLARISANTS Strodes- Pancuronium- Vecuronium- Rocuronium- Rapacuronium

    Benzylisoquinolines- Atracurium- Cis- Atracurium- Mivacurium

  • UCL

    CURARES DEPOLARISANTS (DRs)(Succinylcholine)

    Mcanisme d action(1) dpolarisation prolonge :

    - en restant dans JNM (pas mtabolis par actylcholinestrases).- fixation rpte sur subunits des rcepteurs Ach.

    Agonistes( affinit suprieure ) des rcepteurs Acholine dpolarisation Potentiel d action musculaire.

    Occupation des rcepteurs = paralysie flasque = phase 1depolarizing block

  • UCL

    DRs ( Succinylcholine )

    Mcanisme d action(2)

    trs actif muscles laryngs qui possdent bcp Achrcepteurs ( fibres contraction rapide fibres du diaphragme )

    Si dnervation traumatique : rcepteurs Ach (immatures) hypersensibilit succinylcholine

    et rsistance aux NDRs (up regulation).

  • UCL

    DRs ( Succinylcholine )

    Blocs NeuroMusculaires phases 1 et 2.Bloc phase 1 = mcanisme classique aprs un single shot

    - dpression hauteur Twitch I sans fatigue ( Fading )indpendamment frquence de stimulation ( # NDRs o fading > T4ou Tetanos avant T1 ).

    - Pas de facilitation post-ttanique.- Potentialis par administration d anticholinestrases

    (nostigmine)

  • Control , BL6 during recovery

    Depolarizing NMB

    Non Depolarizing NMB

    B

    B F

    PTF

  • UCL

    DRs ( Succinylcholine )

    Blocs NM de phases 1 et 2Bloc de phase 2- Si exposition prolonge DRs transformation bloc 2- Bloc phase 2 = similitudes avec blocs des NDRs ( fading, facilitation post-ttanique)

    - Observ si : - Dficit en pseudo cholinestrases - Exposition prolonge aux DRs. - Surdosage DRs. - Administration simultane d Halogns.

  • UCL

    DRs ( Succinylcholine )

    Mtabolisme de Sch. 2 tapes catalyses par pseudo cholinestrases :

    1. hydrolyse Sch choline + succinylmonocholine ( pouvoircurarisant faible )

    2. Succinylmonocholine choline + acide succinique. Vitesse limination proportionnelle concentration

    plasmatique Sch. Redistribution = rle dans terminaison du bloc. Excrtion rnale et hydrolyse alcaline = rles mineurs.

  • UCL

    DRs ( Succinylcholine )Pseudocholinestrases ou cholinestrases plasmatiques- synthse hpatique.- sous contrle du gne cholinesterase situ sur le

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