les relaxants musculaires -  · ucl transmission neuromusculaire i. anatomie jonction

UCL 2005

LES RELAXANTSMUSCULAIRES

Docteur Ph. PENDEVILLE

UCL

Relaxants Musculaires Premire partie :

Transmission Neuromusculaire. Deuxime partie :

Classes de Curares. Troisime partie :

Anti Cholinestrases. Quatrime partie :

Monitoring Curarisation.

UCL 2005

Premire partie :

TransmissionNeuromusculaire

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Transmission NeuroMusculaireI. Anatomie jonction neuromusculaireA. Motoneurones et units motrices

- noyau situ dans substance grise corne ventrale moelle pinire - axone continu jusque jonction neuromusculaire - axone entour par gaine myline (interrompue par nuds Ranvier) - cellule musculaire innerve par un axone mais axone innerve plusieurs

cellules musculaires

axone + fibres musculaires innerves = UNITE MOTRICE

Transmission Neuromusculaire

B. Plaque motrice(1) Axone perd sa gaine myline lapproche de fibre musculaire(2) Fibre nerveuse et myocyte spars par fente synaptique ( 50 nm)

(1) + (2) = jonction neuromusculaire.

Jonction neuromusculaire : 20 50 nm de grand axe forme ovale le plus souvent une plaque motrice par cellule musculaire habituellement situe dans partie mdiane de la cellule musculaire

Transmission neuromusculaire Jonction recouverte de cellules

de Schwann Membrane basale + filaments

protiques stabilit structure Partie musculaire prsente des

invaginations Rcepteurs cholinergiques situs

au niveau des crtes des replis En moyenne 2.106 rcepteurs par

plaque motrice Fond des replis = riche en canaux

ioniques sodiques rle danstransmission potentiels action

Transmission neuromusculaireII. Potentiels d action nerveuxA. Polarisation membranaire- neurones et fibres musculaires sont excitables- cellules musculaires contiennent plus de K+ que de Na+ et

environnement est riche en Na+ diffrence de potentiel (-70 -90 mV)transmembranaire

- Maintien gradients ioniques assur par pompe Na+- K+ ATPase- SNC dclenche les potentiels daction nerveux- Potentiels se propagent tout au long du nerf- Potentiels daction sont dclenchs par des variations (- 15 mV) de

potentiel intracellulaire entre de Na+

Transmission neuromusculaire

Phase ascendante :conductance Na dpasseconductance K augmentation potentiel ( pic)

Repolarisation : inversion duflux

Priode rfractaire Flux sodique uniquement au

niveau nuds de Ranvier Activation des canaux

calciques au niveauterminaison nerveuse

Transmission neuromusculaireIII. Mode d action de l Actylcholine

A. Stockage et libration Ach.- Vsicules de 45 nm- 10 12.000 molcule Ach /

vsicule- Concentres dans terminaison

nerveuse en face des crtes- forment des bandes orientes //

aux crtes- 1% des vsicules sont

immdiatement disponibles- Vsicules de rserve mobilises

si stimulations rptes

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Transmission neuromusculaire

B. Libration de l actylcholine- Actylcholine libr en permanence hors stimulation dans la fente

synaptique faible dpolarisation sans contraction musculaire ( MEPP = miniature endplate potential ) . Ce MEPP est inhib par les

curares- rcepteurs nicotiniques prjonctionnels Acholine. Ces rcepteurs seraient impliqus dans Fading et sont stimuls

uniquement quand stimulation + haute frquence ( 1- 50Hz )( Koelle et Bowman ).

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Transmission neuromusculaire

Rle des protines de la membrane des vsicules:1. Protine G :- ancrage des vsicules sur terminaison nerveuse.- rle essentiel de pilotage et de choix du site de libration

Ach par vsicules.- rle dans recrutement de nouvelles vsicules en cas de

stimulations rptitives.

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Transmission neuromusculaire2. Synaptotagmine, synaptophysine et synaptobrvine

Synaptobrvine et Synaptophysine : arrimage des vsicules sursites de libration et formation du pore de libration.

Nb: toxine botulique empche libration Ach en dtruisant la synaptobrevine. Synaptotagmine ( fixation de Ca2+ ) : rgulation libration contenuvsicules et ouverture pores de la terminaison nerveuse.

Nb: latrotoxine ( venin araigne noire ) comptition avec synaptotagmine =hyper libration Ach et pas rgnration de vsicules.

3. Synapsine I ( phosphoprotine ) : permet arrimage vsiculesdans rserve ; si stimulations rptes phoshorylation etlibration des vsicules vers zone active

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Transmission neuromusculaire

Rle du peptide CGRP (calcitonine gene related peptide)

contenu par des vsicules + grosses ( LDCV ) prsentes ct des vsicules Ach. (1:100 en n)

Stimulation pompe Na+/K+ hyper polarisation membrane.

contractilit rapide du muscle. facilitation post-ttanique et libration Acholine par nerf. synthse de rcepteurs Ach et rle rgulateur de ces

rcepteurs.

Transmission neuromusculaire

Libration Ach.

- Ncessite Ca++ intracellulaire- Fixation Ca++ sur synaptotagmine - changement conformation - fusion membrane des vsicules - libration contenu

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Transmission neuromusculaireIV. Rcepteurs nicotiniques pr-jonctionnels diffrents des post-jonctionnels (non bloqus par -bungarotoxine) impliqus dans mcanisme du FADING par de libration pr-

jonctionnelle dActylcholine en prsence de curares nondpolarisants.

stimuls uniquement quand utilisation de stimulations frquence+ leve ( 1 50 Hz )

rle de rtrocontrle positif pour faciliter la libration d Ach. parvsicules de rserve

Transmission neuromusculaireV. Rcepteurs post-jonctionnels

A. Structure structure pentamrique: 5 sous-units

protiques ( , , ou et ) dont 2identiques ( )

rcepteurs matures = 2 - 1 - 1 et 1 en position transmembranaire partie extracellulaire plus volumineuse

Transmission neuromusculaireB. Classification et maturation rcepteurs jonctionnels ou

matures () situs au niveau plaquemotrice

rcepteurs extrajonctionnels ouimmatures ()

chez ftus + priode nonatale situs la surface de fibre musculaire

chez adulte (faible nombre) rapparition post dnervation,

curarisation USI (up regulation) plus sensible succinylcholine mais

rsistance aux non dpolarisants

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Transmission neuromusculaire

C. Activation des rcepteurs Ach.quantit d Ach libre et nombre de rcepteurs activs >>

quantit ncessaire pour dclencher potentiel action :200 300 vsicules contenant chacune 104 molculesAch.

entre massive de Na+ et dpolarisation de plaquemotrice contraction fibre musculaire.

SAUF EN CAS DE :Maladie de Eaton-Lambert ( myasthnie ) : libration AchMyasthnie gravis : rcepteurs Ach.

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Transmission neuromusculaireD. Devenir de l Actylcholine Actylcholine rapidement hydrolyse par

actylcholinesterase choline + actate. Actylcholinesterase = cholinesterase spcifique

( # pseudocholinesterases ). Enzyme stock prs des rcepteurs Ach. Repolarisation membrane plaque motrice suite

fermeture canaux ioniques. Calcium resquestr dans rticulum sarcoplasmique. Relaxation musculaire.

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Deuxime partie :

CLASSES DE CURARES

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CLASSES DE CURARES

DEPOLARISANTS Succinylcholine

( = Myoplegine )

NON DEPOLARISANTS Strodes- Pancuronium- Vecuronium- Rocuronium- Rapacuronium

Benzylisoquinolines- Atracurium- Cis- Atracurium- Mivacurium

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CURARES DEPOLARISANTS (DRs)(Succinylcholine)

Mcanisme d action(1) dpolarisation prolonge :

- en restant dans JNM (pas mtabolis par actylcholinestrases).- fixation rpte sur subunits des rcepteurs Ach.

Agonistes( affinit suprieure ) des rcepteurs Acholine dpolarisation Potentiel d action musculaire.

Occupation des rcepteurs = paralysie flasque = phase 1depolarizing block

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DRs ( Succinylcholine )

Mcanisme d action(2)

trs actif muscles laryngs qui possdent bcp Achrcepteurs ( fibres contraction rapide fibres du diaphragme )

Si dnervation traumatique : rcepteurs Ach (immatures) hypersensibilit succinylcholine

et rsistance aux NDRs (up regulation).

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DRs ( Succinylcholine )

Blocs NeuroMusculaires phases 1 et 2.Bloc phase 1 = mcanisme classique aprs un single shot

- dpression hauteur Twitch I sans fatigue ( Fading )indpendamment frquence de stimulation ( # NDRs o fading > T4ou Tetanos avant T1 ).

- Pas de facilitation post-ttanique.- Potentialis par administration d anticholinestrases

(nostigmine)

Control , BL6 during recovery

Depolarizing NMB

Non Depolarizing NMB

B

B F

PTF

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DRs ( Succinylcholine )

Blocs NM de phases 1 et 2Bloc de phase 2- Si exposition prolonge DRs transformation bloc 2- Bloc phase 2 = similitudes avec blocs des NDRs ( fading, facilitation post-ttanique)

- Observ si : - Dficit en pseudo cholinestrases - Exposition prolonge aux DRs. - Surdosage DRs. - Administration simultane d Halogns.

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DRs ( Succinylcholine )

Mtabolisme de Sch. 2 tapes catalyses par pseudo cholinestrases :

1. hydrolyse Sch choline + succinylmonocholine ( pouvoircurarisant faible )

2. Succinylmonocholine choline + acide succinique. Vitesse limination proportionnelle concentration

plasmatique Sch. Redistribution = rle dans terminaison du bloc. Excrtion rnale et hydrolyse alcaline = rles mineurs.

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DRs ( Succinylcholine )Pseudocholinestrases ou cholinestrases plasmatiques- synthse hpatique.- sous contrle du gne cholinesterase situ sur le