les quinolones. introduction agents antibactériens de synthèse agents antibactériens de synthèse...

LES QUINOLONESLES QUINOLONES

INTRODUCTIONINTRODUCTION

Agents antibactériens de synthèseAgents antibactériens de synthèse BactéricidesBactéricides, bactériostatiques à fortes , bactériostatiques à fortes

dosesdoses Large spectreLarge spectre Bonne biodisponibilitéBonne biodisponibilité Bonne diffusion tissulaireBonne diffusion tissulaire (FQ) (FQ) Effet post antibiotiqueEffet post antibiotique Effet concentration-dépendant sur les Effet concentration-dépendant sur les

bacilles gram négatifbacilles gram négatif

QUINOLONESQUINOLONESUn peu d’histoireUn peu d’histoire

1962 : Acide nalidixique1975 : Acide pipémidique1976 : Fluméquine, 1ère F.Q

Systémique Urinaires1985 : Pefloxacine 1985 : Norfloxacine1986 : Ofloxacine 1986 : Enoxacine1987 : Ciprofloxacine 1987 : Lomefloxacine

1994 = Nouvelles fluoroquinolones

CLASSIFICATIONCLASSIFICATION1ère génération1ère génération

acide nalidixique (dans les années 60) acide oxolinique acide pipédimique acide piromidique rosoxacine miloxacine fluméquine

CLASSIFICATIONCLASSIFICATION 2ème génération2ème génération : : = 6-= 6-

fluoroquinolonesfluoroquinolones fluméquine (commercialisée en 1978) norfloxacine (1986) Noroxine énoxacine péfloxacine Péflacine ofloxacine (1987) Oflocet ciprofloxacine (1988) Ciflox loméfloxacine lévofloxacine Tavanic sparfloxacine Zagam témafloxacine moxifloxacine Izilox

MECANISMES D’ACTION (1)MECANISMES D’ACTION (1)

Cible des quinolones = sous-unité A de l’ADN-gyraseCible des quinolones = sous-unité A de l’ADN-gyrase Formation d’un Formation d’un complexe ADN-gyrase-quinolonescomplexe ADN-gyrase-quinolones

pas de fermeture de l’ADN bloquant la réplication et créant des pas de fermeture de l’ADN bloquant la réplication et créant des

coupures des 2 brins d’ADN. coupures des 2 brins d’ADN. => séparation des simples brins qui agissent comme un signal => séparation des simples brins qui agissent comme un signal

induisant le système SOS réparateur d’ADNinduisant le système SOS réparateur d’ADN..

Ce système SOS a diverses actions dont l’une est d’arrêter Ce système SOS a diverses actions dont l’une est d’arrêter

la réplication et de provoquer la mort cellulaire par la mise la réplication et de provoquer la mort cellulaire par la mise

en jeu de divers systèmes protéiques spécifiques.en jeu de divers systèmes protéiques spécifiques.

Effet bactéricideEffet bactéricide

Doses élevées de quinolones inhibent la synthèse Doses élevées de quinolones inhibent la synthèse de l’ARNm bactérien par inhibition de l’ARN-de l’ARNm bactérien par inhibition de l’ARN-polymérase polymérase

inhibition de la synthèse protéiqueinhibition de la synthèse protéique Cela explique pourquoi lorsque des doses Cela explique pourquoi lorsque des doses

élevées de quinolones sont utilisées, l’effet élevées de quinolones sont utilisées, l’effet bactéricide décroîtbactéricide décroît

effet bactériostatique paradoxal à effet bactériostatique paradoxal à fortes dosesfortes doses

MECANISMES D’ACTION (2)MECANISMES D’ACTION (2)

Mécanismes d’actionMécanismes d’actionparticularités des nouvelles particularités des nouvelles

fluoroquinolones (1)fluoroquinolones (1)

Double action équivalente et Double action équivalente et simultanée sur les topoisomérases II simultanée sur les topoisomérases II et IVet IV II = ADN gyrase cible préférentielle des II = ADN gyrase cible préférentielle des

BGNBGN IV = cible préférentielle des Gram +IV = cible préférentielle des Gram +

Inhibition des topo-isomérases* DNA gyrase (Gyr A, Gyr B)

-> Essentielle pour la réplication de l ’ADN

-> Maintien du sur-enroulement de l ’ADN

* Topo-isomérase IV (Par C, Par E, ou GrlA, GrlB)

-> Détache les structures de l ’ADN

nouvelle-

ment synthétisée

Mécanismes d’actionMécanismes d’actionparticularités des nouvelles particularités des nouvelles

fluoroquinolones (2)fluoroquinolones (2)

E. coli S. aureus S. pneumoniae

gyr topo gyr topo gyr topo

Cipro x x x

Sparflo x x x x

Levo x x

Mécanismes d ’action des Mécanismes d ’action des F.Q. F.Q.

Les sites d’action préférentielsLes sites d’action préférentiels

PHARMACOCINETIQUE (I) Quinolones de 1ère génération : Quinolones de 1ère génération :

diffusion tissulaire médiocrediffusion tissulaire médiocre Elimination urinaire rapide après une Elimination urinaire rapide après une

métabolisation plus ou moins métabolisation plus ou moins importanteimportante

Quinolones 2ème génération : Quinolones 2ème génération : grande innovation diffusion systémique grande innovation diffusion systémique

importante avec cycle pypérazine en 7, importante avec cycle pypérazine en 7, amélioration de l’activité intrinsèque, amélioration de l’activité intrinsèque, élargissement du spectre.élargissement du spectre.

Très bonne biodisponibilité par voie orale et Très bonne biodisponibilité par voie orale et IVIV

Absorption rapideAbsorption rapide Fixation aux protéines faibleFixation aux protéines faible Métabolisation plus ou moins importante Métabolisation plus ou moins importante

selon les molécules selon les molécules

(< 10% à 85%)(< 10% à 85%) Bonne diffusion tissulaire : os, prostate, Bonne diffusion tissulaire : os, prostate,

végétationsvégétations

PHARMACOCINETIQUE (II)

PHARMACOCINETIQUE (III)PHARMACOCINETIQUE (III)

Effet post antibiotique :Effet post antibiotique : inhibition continue inhibition continue de la recroissance bactérienne de la recroissance bactérienne in vitroin vitro, après , après exposition courte (1 à 2h) à un AB et exposition courte (1 à 2h) à un AB et correspond donc à la persistance d’un effet correspond donc à la persistance d’un effet inhibiteur en l’absence d’AB.inhibiteur en l’absence d’AB. Estimation :Estimation :

ciprofloxacine ciprofloxacine = 4 h environ sur = 4 h environ sur S. aureus S. aureus = 7 h sur = 7 h sur S.S. epidermidisepidermidis avec avec

concentration à 0,5 à 1 fois la concentration à 0,5 à 1 fois la CMICMI

Moxifloxacine > 1h, augmente avec la concentration Moxifloxacine > 1h, augmente avec la concentration d’antibiotique d’antibiotique

PHARMACOCINETIQUE (IV)PHARMACOCINETIQUE (IV)Biodis

p.(%)

Taux

sériques

(µg/ml)

½ vie(h)

Liaison protéiqu

e (%)

Excrétion

urinaire (%)

Métabolisation (%)

Norfloxacine 40 1 2-4 15 40 20-30

Pefloxacine 90-100 4,2 12 25 8-12 85

Ciprofloxacine

60-80 1,6 4,7 20-40 50-60 30-40

Ofloxacine 85-95 2,5-3 6-8 10-25 85-95 <10

Levofloxacine

95-99 6,4 6-8 30-40 85 5

Sparfloxacine

- 1,7 18 45 8-12 20

moxifloxacine

91 3,1 12 40 6O-65 -

PHARMACOCINETIQUE (V)PHARMACOCINETIQUE (V) Insuffisance rénale : Insuffisance rénale :

Ex : ½ vie de ofloxacine est de 8h, elle passe à 35h+/-15h en Ex : ½ vie de ofloxacine est de 8h, elle passe à 35h+/-15h en cas d’insuffisance rénale sévère.cas d’insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique :Insuffisance hépatique : Ex :½ vie de la péfloxacine multipliée par 3 chez le Ex :½ vie de la péfloxacine multipliée par 3 chez le

cirrhotiquecirrhotique sujet âgé :sujet âgé :

diminution de la vitesse d’éliminationdiminution de la vitesse d’élimination diminution du volume de distributiondiminution du volume de distribution

augmentation des concentrations augmentation des concentrations plasmatiquesplasmatiques

Attention :Attention : péfloxacine : diminution du volume de péfloxacine : diminution du volume de distribution +++distribution +++

diminution de la posologiediminution de la posologie

PHARMACOCINETIQUE (VI)PHARMACOCINETIQUE (VI) Pénétration intracellulaire:Pénétration intracellulaire: Bonne pénétration dans les cellules Bonne pénétration dans les cellules

phagocytaires par diffusion passive (antibiotique phagocytaires par diffusion passive (antibiotique lipophile) pas d’action sur l’activité phagocytaire.lipophile) pas d’action sur l’activité phagocytaire.

Rapport concentration intra/extracellulaire : 2 à Rapport concentration intra/extracellulaire : 2 à 11 avec facteur temps dépendant 11 avec facteur temps dépendant accumulation intracellulaire cytoplasmique accumulation intracellulaire cytoplasmique (75%), lysosomiale (25%)(75%), lysosomiale (25%)

Passage non saturable, qui augmente quand le Passage non saturable, qui augmente quand le pH diminuepH diminue

SPECTRE D’ACTIVITE (I)SPECTRE D’ACTIVITE (I)

1ÈRE GÉNÉRATION Bactéries gram négatif (entérobactéries) pas P. aeruginosa

2ÈME GÉNÉRATION Bactéries gram négatif (entérobactéries) P. aeruginosa Autres bactéries à gram négatif : Neisseria,

Acinetobacter, Haemophilus Certaines bactéries à gram positif (staphylocoque) Campylobacter jejuni Germes intracellulaires (attention Legionella) Pasteurella, Eikenella

« nouvelles » quinolones Bactéries gram négatif (entérobactéries) Pas P. aeruginosa ni P. fluorescens (moxifloxacine) Autres bactéries à gram négatif : Neisseria,

Acinetobacter, Haemophilus, moraxella Certaines bactéries à gram positif (staphylocoque) Campylobacter jejuni Germes intracellulaires (attention Legionella) Pasteurella, Eikenella Steptocoques Enterocoques Anaérobies…(fusobacterium, peptosteptococcus,

Prevotella)

SPECTRE D’ACTIVITE (II)

S. pneumoniae CMI 50 CMI 90

Ciprofloxacine 1 1

Ofloxacine 0.5 1

Levofloxacine 0.5 0.5

Sparfloxacine 0.25 0.25

moxifloxacine 0.25 0.25

Spectre d’action des FQ Quelques spécificités

Spectre d ’activité des Spectre d ’activité des FluoroquinolonesFluoroquinolones

Quelques exemples de Quelques exemples de CMICMI

UreaplasmaUreaplasma : : 0.06 à 10.06 à 1

E. coliE. coli : : 0.016 à 0.50.016 à 0.5

S. aureusS. aureus : : 0.125 (CMI 90)0.125 (CMI 90)

SalmonellaSalmonella : : 0.004 à 0.250.004 à 0.25

CampylobacterCampylobacter : : 0.016 à 160.016 à 16

ShigellaShigella : : 0.002 à 0.250.002 à 0.25

YersiniaYersinia : : 0.004 à 0.030.004 à 0.03

Inactivation enzymatique Baisse de la perméabilité

membranaire pour les germes Gram (–)

Modification de la cible Efflux actif

MECANISMES DE RESISTANCE

MECANISMES DE RESISTANCE (I)

Acquise due à des mutations chromosomiques

modifie l’ADN-gyrase bactérienne (topo II) mutation peut être ponctuelle (sérine en position 84) 2 gènes de la ADN-gyrase peuvent être porteurs de

la mutation gyr A sur la sous-unité A = résistance nal A (résistance aux

quinolones +/- fluoroquinolones) gyr B = résistance aux FQ et à l’acide nalidixique pour nal

D, résistance à l’acide nalidixique pour nal C.

Modification de la cible des FQModification de la cible des FQ certaines bactéries ont d’autres certaines bactéries ont d’autres topoisomérasestopoisomérases ex : topoisomérase IV principal mécanisme de ex : topoisomérase IV principal mécanisme de

résistance pour les résistance pour les coccicocci gram+ et pour gram+ et pour certains certains E. coli.E. coli.

Diminution de la perméabilité membranaireDiminution de la perméabilité membranaire par diminution des porines OmpF (possibilités de par diminution des porines OmpF (possibilités de résistances croisées avec d’autres antibiotiques) résistances croisées avec d’autres antibiotiques) ex : ex : P. aeruginosaP. aeruginosa, modification des protéines , modification des protéines membranaires ou des LPSmembranaires ou des LPS

MECANISMES DE RESISTANCE (II)MECANISMES DE RESISTANCE (II)

Modification de l’efflux Modification de l’efflux physiologiquephysiologique protéine protéine nor Anor A pour le sptaphylocoque pour le sptaphylocoque surexpression des protéines Opr M, Opr surexpression des protéines Opr M, Opr

J/K, Opr N pour J/K, Opr N pour P. aeruginosaP. aeruginosa Ce mécanisme provoque souvent des Ce mécanisme provoque souvent des

résistances à plusieurs antibiotiquesrésistances à plusieurs antibiotiques

MECANISMES DE RESISTANCE (III)MECANISMES DE RESISTANCE (III)

SYSTÈMES D’EFFLUXSYSTÈMES D’EFFLUX

Transporteurs ABC (ATP Binding Transporteurs ABC (ATP Binding

Casette) qui utilise l’énergie Casette) qui utilise l’énergie

libérée par l’hydrolyse de l’ATPlibérée par l’hydrolyse de l’ATP Efflux Gram positif = pompe Efflux Gram positif = pompe

cytoplasmique formée d’une cytoplasmique formée d’une

protéine présentant 12 à 14 protéine présentant 12 à 14

segments trans-membranaire.segments trans-membranaire. Ex : Staphylocoque et Ex : Staphylocoque et

résistance aux fluoroquinolonesrésistance aux fluoroquinolones

SYSTÈMES D’EFFLUXSYSTÈMES D’EFFLUX

Major facilitator qui tire son énergie du gradient de protons de la membrane cytoplasmique.

Efflux Gram négatif Ex: E. coli, P. vulgaris, P.

aeruginosa

Les différents mécanismes de Les différents mécanismes de résistances peuvent s’associer pour résistances peuvent s’associer pour une même souche bactérienne. Chez une même souche bactérienne. Chez E. coli,E. coli, l’importance de la résistance l’importance de la résistance dépend du nombre de mutations. dépend du nombre de mutations.

Actuellement, pas de résistance par Actuellement, pas de résistance par acquisition d’un plasmide porteur acquisition d’un plasmide porteur d’un gène de résistance.d’un gène de résistance.

MECANISMES DE RESISTANCE (IV)MECANISMES DE RESISTANCE (IV)

Circonstance de survenue : Dépend du rapport Cmax/CMIPour un rapport > 8 très peu de mutants résistants

Chez l’homme, c’est surtout le rapport AUC/CMI i.e. qui semble corrélé à l’efficacité clinique.

MECANISMES DE RESISTANCE (V)

Fréquence des résistances et de leur acquisition Fréquence des mutations : Staphylococcus FQ 10-5 à 10-8

moxifloxacine 10-7 à 10-10

Fréquence des résistances : P. aeruginosa R et I = 70%

A. baumanii R = 80% Staphylococcus aureus

méti-R R = 100% méti-S R = 10%

Pas d’évolution des résistances en médecine de ville pour Staphylocoques, Entérobactéries, Pseudomonas Ex : Pseudomonas ofloxacine S : 50 à 80% Ex : Entérobactéries ofloxacine S : > 95% Ex : Staphylocoques ofloxacine S : > 90% avec une légère

dégradation annuelle

MECANISMES DE RESISTANCE (VI)

INDICATIONS (I)INDICATIONS (I) Infections urinaires

Basses : Q 1ère génération, Norfloxacine Hautes : FQ Traitement minute de la cystite aiguë de la

femme jeune Traitement prophylactique des cystites

récidivantes Infections génitales

Equivalent aux cyclines pour traiter Chlamydia H. ducreyi, gonocoques Prostatite

Infections abdominales Gastro-entérites et fièvre typhoïde Infections broncho-pulmonaires et ORL

En deuxième intention Otites à pyocyanique

Infections nosocomiales Sur antibiogramme si possible

Infections ostéo-articulaires Bonne diffusion, traitement long et

possibilité per os Endocardites

Bonne diffusion dans les végétations Mais réservées à certaines étiologies

Infections ophtalmologiques Bonne diffusion intra-oculaire

Autres Bartonelloses, Rickettsioses…

INDICATIONS (II)INDICATIONS (II)

TAVANICTAVANIC Sinusites aiguës (500mg/j)Sinusites aiguës (500mg/j) Exacerbation de BPCO (500mg/j)Exacerbation de BPCO (500mg/j) Pneumonies communautaires non sévères (1000mg/j)Pneumonies communautaires non sévères (1000mg/j) prostatite, pyelonéphrite aigueprostatite, pyelonéphrite aigue infections biliaires, infections intestinalesinfections biliaires, infections intestinales

MOXIFLOXACINE MOXIFLOXACINE Exacerbation de BPCOExacerbation de BPCO Pneumonies communautaires non sévèresPneumonies communautaires non sévères Sinusites aiguësSinusites aiguës

SPARFLOXACINE SPARFLOXACINE Pneumonies à pneumocoques résistant Pneumonies à pneumocoques résistant

INDICATIONS (III)INDICATIONS (III)nouvelles fluoroquinolonesnouvelles fluoroquinolones

EFFETS SECONDAIRES (I)EFFETS SECONDAIRES (I) 8,4% d’effets secondaires au total pour les FQ

classiques Intolérance digestive : 3 à 10% Troubles neurologiques : 0,9 à 4,4%

par effet dose-dépendant avec inhibition des récepteurs GABA-ergiques, modification du turn-over de la sérotonine

céphalées, vertiges, agitation, insomnie, hallucinations, psychose, convulsions

Allergie Atteintes cutanéo-muqueuses : 0,5 à 2,2%

rash, prurit, photosensibilisation péfloxacine > ciprofloxacine > norfloxacine

Arthropathies réversibles à l’arrêt du traitement, myalgies,

tendinites, rupture tendineuse (péfloxacine++) Néphropathies aiguës avec cristallurie :

ciprofloxacine Troubles hématologiques et hépatiques (rare)

Élévation des transaminases Thrombopénie, neutropénie, hyperéosinophilie

EFFETS SECONDAIRES (II)EFFETS SECONDAIRES (II)

Allongement du QT, troubles du rythmeAllongement du QT, troubles du rythme moxifloxacine, sparfloxacine, moxifloxacine, sparfloxacine,

lévofloxacinelévofloxacine Photosensibilité +++ avec brûlures au Photosensibilité +++ avec brûlures au

2ème degré, pas d’exposition à la lumière 2ème degré, pas d’exposition à la lumière vivevive sparfloxacinesparfloxacine

EFFETS SECONDAIRES (III)EFFETS SECONDAIRES (III)nouvelles fluoroquinolonesnouvelles fluoroquinolones

Interactions médicamenteuses Interactions médicamenteuses (I)(I)

Anti-acides et sucralfate Anti-acides et sucralfate diminution de la biodisponibilité de 4 à 10diminution de la biodisponibilité de 4 à 10

Cimétidine Cimétidine diminue la métabolisation hépatique de la diminue la métabolisation hépatique de la

péfloxacine (pas la ranitidine)péfloxacine (pas la ranitidine) Théophylline Théophylline

pas d’association avec Enoxacinepas d’association avec Enoxacine augmentation de 30% de théophylinémie augmentation de 30% de théophylinémie

avec ciprofloxacine et péfloxacineavec ciprofloxacine et péfloxacine AINS AINS

toxicité neurologique accruetoxicité neurologique accrue

Interactions médicamenteuses Interactions médicamenteuses (II)(II)

Ciclosporine Ciclosporine toxicité rénale accruetoxicité rénale accrue

Rifampicine Rifampicine risque d’interaction avec péfloxacine avec risque d’interaction avec péfloxacine avec

diminution du taux de péfloxacine par diminution du taux de péfloxacine par

induction du métabolisme hépatiqueinduction du métabolisme hépatique

Médicaments allongeant le QT Médicaments allongeant le QT anti-arythmique classe III, neuroleptique, anti-arythmique classe III, neuroleptique,

antidépresseurs tricycliques, érythromycine IV, antidépresseurs tricycliques, érythromycine IV,

halofantrine, certains anti-histaminiqueshalofantrine, certains anti-histaminiques

CONTRE INDICATIONSCONTRE INDICATIONS AllergieAllergie Déficit en G-6-PDDéficit en G-6-PD Grossesse , allaitementGrossesse , allaitement Enfant de moins de 15 ans, relatif pour mucoviscidoseEnfant de moins de 15 ans, relatif pour mucoviscidose ATCD de pathologie tendineuse (péfloxacine)ATCD de pathologie tendineuse (péfloxacine) Allongement du QT acquise ou congénital, bradycardie, Allongement du QT acquise ou congénital, bradycardie,

insuffisance cardiaque par réduction de FEVG, ATCD insuffisance cardiaque par réduction de FEVG, ATCD troubles du rythme (moxifloxacine, sparfloxacine)troubles du rythme (moxifloxacine, sparfloxacine)

Insuffisance rénale sévère, dialyse, insuffisance Insuffisance rénale sévère, dialyse, insuffisance hépatique (Child Plugh C ou ASAT, ALAT 5x normale) hépatique (Child Plugh C ou ASAT, ALAT 5x normale) (moxifloxacine)(moxifloxacine)

POSOLOGIESPOSOLOGIESAcide nalidixiqueAcide nalidixique NégramNégram 1000mg x 2 /j (PO)1000mg x 2 /j (PO)

Acide pipémidiqueAcide pipémidique Pipram Pipram 400mg x 2/j (PO)400mg x 2/j (PO)

NorfloxacineNorfloxacine Noroxine Noroxine 400mg x 2/j (PO)400mg x 2/j (PO)

PéfloxacinePéfloxacine Péflacine Péflacine 400mg x 2/j (PO ou IV)400mg x 2/j (PO ou IV)

OfloxacineOfloxacine Oflocet Oflocet 200mg x 2/j (PO ou IV)200mg x 2/j (PO ou IV)

CiprofloxacineCiprofloxacine Ciflox Ciflox 250-500-750mg x 2/j (PO)250-500-750mg x 2/j (PO)

200mg x 2/j (IV)200mg x 2/j (IV)

SparfloxacineSparfloxacine Zagam Zagam J1 500mg/j puis 200mgJ1 500mg/j puis 200mg

LévofloxacineLévofloxacine Tavanic Tavanic 500 à 1000mg/j500 à 1000mg/j

MoxifloxacineMoxifloxacine Izilox Izilox 400mg/j400mg/j

ET LE FUTUR ?ET LE FUTUR ?

De nouvelles molécules ?De nouvelles molécules ?……

Les desfluoroquinolonesLes desfluoroquinolones

Avantages espècesAvantages espèces : :

* Moindre toxicité, liée à la structure* Moindre toxicité, liée à la structure

* Spectre étendu (données in vitro)* Spectre étendu (données in vitro)Bacilles à gram négatifBacilles à gram négatifMycobactériesMycobactériesS. pneumoniaeS. pneumoniaeCocci résistants aux autres FQCocci résistants aux autres FQAnaérobies gram négatifAnaérobies gram négatif

UTILISATION DES UTILISATION DES FLUOROQUINOLONESFLUOROQUINOLONES

ET SI ON GACHAIT TOUT…ET SI ON GACHAIT TOUT…

Epidémiologie de la résistance aux Epidémiologie de la résistance aux FluoroquinolonesFluoroquinolones

La La problématiqueproblématique

Quelque soit l’infection visée, l ’impact Quelque soit l’infection visée, l ’impact écologique d ’une FQ concerne les flores écologique d ’une FQ concerne les flores respiratoires, digestives et cutanéesrespiratoires, digestives et cutanées

Comment gérer l ’augmentation justifiée Comment gérer l ’augmentation justifiée de la prescription des FQ ?de la prescription des FQ ?

Comment limiter les conséquences Comment limiter les conséquences écologiques de la prescription ? écologiques de la prescription ?


Les streptocoquesLes streptocoques

Janoir C. J.I.D, 1999

Possibilités d ’échanges inter espèces in vitro de gènes de R. aux fluoroquinolones de S. viridans et S. pneumoniae

-> 1 niveau de R (mutant Par C)de S. oralis, mitis ou sanguis-> 2 nivaux de R. (mutant Par C et Gyr 1) de S. mitis

Epidémiologie de la résistance aux Epidémiologie de la résistance aux FluoroquinolonesFluoroquinolones Le pneumocoqueLe pneumocoque

Chen D.K. et al. NEJM 1999

7500 souches entre 1988 et 1998

R. passe de 1.5 à 2.9 % chez l ’adulte

Prescription des FQ passe de 0.8 à 5.5/100 patients/an

Fréquence de sélection des Fréquence de sélection des S. pneumoniaeS. pneumoniae résistants résistants

Multiple de CMI

2 4 8

Ciprofloxacine > 2 x 10-6 1 x 10-9 < 10-9

Levofloxacine > 2 x 10-7 < 1 x 10-9 < 10-9


Blumberg J.I.D. 1991

-> Introduction des fluoroquinolones en 1988 (Atlanta)

-> Prévalence de FQ-R : SARM : 0 % 1985-1987

79 % 1988-1989100 % juin-juillet 1989

SASM : 0 % 1985-198714 % juin-juillet 1989


Les bacilles à Gram négatifLes bacilles à Gram négatif

Blumberg J.I.D. 1991

* Prophylaxie en hématologie par Ofloxacine instaurée en 1988 (Ulm)

* Incidence FQ - R : 0.5 % en 1988-19894.5 % en 1992-1993


Rôle de l ’antibiothérapie vétérinaireRôle de l ’antibiothérapie vétérinaire

Mc Ewen S.A - CID, 2002

* Fluoroquinolones autorisées pour élevage de - bétail- volaille

* Proportion des fluoroquinolones dans l ’utilisation antibiotique : environ 30 %

* Antibiotiques : 4.5 millions de livres/an pour les hommes

U.S.A. : 30 millions de livres/an pour les animaux

Utilisation des antibiotiquesUtilisation des antibiotiques

Médecine humaine

Communauté

Hôpital

Médecine vétérinaire

Agriculture

0,20,23,33,3FluoroquinolonesFluoroquinolones

1,51,521,221,2QuinolonesQuinolones

2,72,737,337,3TriméthoprimeTriméthoprime

556969PolymyxinesPolymyxines

5,65,677,277,2MacrolidesMacrolides

8,98,9121121Bêta-lactaminesBêta-lactamines

18,918,9258258SulfonamidesSulfonamides

48,548,5661,4661,4TétracyclinesTétracyclines

13641364TotalTotal

0,50,57,27,2CéphalosporinesCéphalosporines

6,36,385,785,7AminosidesAminosides

%%tonnestonnesantibiotiquesantibiotiques

Ventes d’antibiotiques vétérinaires - 1999

G. Moulin – Afssa-ANMV

Les indications avec débat (1)

Recommandations AFSSAPS 1999 et 2001

Pneumonie aiguë communautaire Incontestable sur Legionella et intracellulaire Efficace (nouvelle FQ) sur pneumocoque (y

compris PSDP) La recommandation :

En cas d ’échec d ’une première intention En cas de PSDP documenté


Sinusite aiguë de l ’adulte Sévérité clinique

Complications graves redoutées

Echec de première antibiothérapie après documentation microbiologique

Surinfection de BPCO Indication en 2ème et 3ème ligne

Le débat :

La prescription de «masse » est-elle justifiée par le bénéfice attendu, compte-tenu :

* des possibles effets secondaires

* de l ’impact écologique


Profil des prescriptions en villeProfil des prescriptions en villemédecins généralistes - adultesmédecins généralistes - adultes

D ’après P. ChoutetD ’après P. Choutet

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

macrolides AAC Cipro/Oflo Lévoflo

pneumoniebronchitesinusiteORLautres

Px

Thalès juil 01-juin 02

1125

64

7

6222 43

2127

14

36

24

5

9

0

1 000 000

2 000 000

3 000 000

4 000 000

5 000 000

6 000 000

7 000 000

8 000 000

9 000 000

JTE

2000 2001

Quinolones - hôpitalD ’après P. Choutet

Q oralesQ injQ total

GERS – unités converties en JTE

5 884

6 7517 0888 034

1 203 1 282

Ventes d’antibiotiques - Pays européens Ventes d’antibiotiques - Pays européens - 1997 - 1997 D ’après P. ChoutetD ’après P. Choutet

O. Cars Lancet 2001 ; 357 : 1851-2

0

5

10

15

20

25

30

35

40

France

Espag

ne

Portugal

Belgiq

ue

Luxem

bourgIta

lie

Grèce

Finla

nde

Irela

nde

Royaum

e-Uni

Autrich

e

Allem

agne

Suède

Danem

ark

Pays-

Bas

DDD / journée / 1000 Hab.

Autres

Macrolides

Quinolones

Céphalosporines

Pénicillines

F : 1,72 DDD/j/1000 h

consommation des quinolones dans le monde 2000 (D ’après P. Choutet)

0 20 40 60 80 100 120

Suède

Allemagne

France

France 01

Canada

USA

FQAPFQQ urinaires

Px/1000 h

IMS MIDAS 2000 – IMS EPPM

34 53

32 539

CONCLUSION

Marché jusqu’à présent contenu en villeRMO, pharmacovigilance, recommandationsQuinolones urinaires 55 %

FQ 35 %FQAP : stabilité 2001 – 2002 < 10 %

Augmentation de l’utilisation hospitalière24 % JTE

Utilisation vétérinaire en France non négligeablevétérinaire humaine

24,5 tonnes / an 15 tonnes /an

EN CONCLUSION...EN CONCLUSION... La FQ est un bon antibiotique La FQ est un bon antibiotique MAIS il ne doit pas être considéré comme MAIS il ne doit pas être considéré comme

l ’ANTIBIOTIQUE UNIVERSELl ’ANTIBIOTIQUE UNIVERSEL

Toujours un côté Toujours un côté obscureobscure

de LA FORCE il y de LA FORCE il y a a

RISQUE DE RISQUE DE RESISTANCERESISTANCE

les quinolones. introduction agents antibactériens de synthèse agents antibactériens de synthèse...

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