les proliférations lgl - marih · 2020-01-25 · bareau b, haematologica, 2010 liu jh, lamy t et...

Les proliférations LGL

Aline Moignet, CHU Pontchaillou Rennes Journée Inter régionale Lille, le 17/05/2019

CIC1414 Rennes

Quizz 1

- L’abréviation LGL correspond à large granular lymphocyte - La présence de LGL sur un frottis sanguin est toujours pathologique - Les lymphocytes LGL physiologiques sont le plus souvent de nature NK que T - Les lymphocytes LGL correspondent à des cellules de type cytotoxique

2

Vous êtes contacté par un collègue généraliste pour la mise en évidence chez une patiente de 57 ans de lymphocytes de type LGL sur un frottis sanguin (1.2 G/L). Il vous explique avoir fait ce bilan de manière systématique, la patiente est parfaitement asymptomatique et la NFS montre une neutropénie 0.8 G/L isolée. Parmi ces affirmations, lesquelles sont vraies?

1 / Les grands lymphocytes à grains cytologie

- 5 à 10% des lymphocytes totaux - Physiologique < 250/mm3 - NK >> T

3

4

1 / Les grands lymphocytes à grains Aspect fonctionnel : cellule cytotoxique

5

1 / Les grands lymphocytes à grains phénotype

Naive: CD8+/CD62L+/CD45+ Central memory: CD8+/CD62L+/CD45- Effector memory: CD8+/CD62L-/CD45- Terminal effector memory: CD8+/CD62L-/CD45+

Yang M, Blood 2008

2 / Les proliférations LGL Cadre nosologique

4 Entités

CLONALITE

POLYCLONAL

POLY/ OLIGOCLONAL/ MONOCLONAL

MONOCLONAL

BENIN

MALIN INDOLENT

MALIN AGRESSIF

Lamy T et al, 2003- Semin Haematol

NK (15%)

Leucémies LGL NK

T (85%)

Leucémies LGL T

T >> NK

Proliférations LGL transitoires

Leucémies LGL agressives

NK (80-90 %) > T

EVOLUTION

7

3 / Les proliférations LGL réactionnelles

BENIN T >> NK


• Contexte : • Splénectomie • Infection virale • Post auto/allo (CMV/GVH) • Post transplantation organes • Associée à une tumeur solide • Associée à un LNH • Associée à une connectivite

8

3 / Les proliférations LGL réactionnelles

BENIN T >> NK


• Contexte : • Splénectomie • Infection virale • Post auto/allo (CMV/GVH) • Post transplantation organes • Associée à une tumeur solide • Associée à un LNH • Associée à une connectivite

• Caractéristiques : • Transitoire < 6 mois • Lymphocytes médiane 4 G/L

LGL<2 G/L • Phénotype T >> NK • Rarement associée à des

cytopénies • TCR polyclonal ou oligoclonal

4 / Les leucémies NK agressives

Epidémiologie Rare < 200 cas de décrits Sujet jeune (42 ans), prévalence Asie +, liées EBV Agressif ++ et bruyant

Présentation clinique classique :

AEG Signes B Infiltration médullaire constante SMG >HMG>Polyadénopathie Biologique : neutropénie ++

Observations inconstantes : Infiltration digestive, ascite Infiltration SNC SAM/CIVD

Leucémie LGL agressives

NK (80-90 %) > T

Oshimi K 2007

5 / Les leucémies LGL Historique

• Brouet : 6 cases of T-CLL + LGL 1975

• McKenna : LGL proliferations + neutropenia 1977

• Loughran : LGL proliférations = clonal disease 1985

• Loughran : LGL Leukemia 1993

LGL T CD3+

LGL NK CD3-

T and NK LGL Leukemia is a Clonal Stat3 mutated disease

2012

LGL Fas+/a-Stat3 2001

(15%)

Leucémie LGL NK

(85%)

Leucémie LGL T

5 / Les leucémies LGL Epidémiologie

(15%)

Leucémie LGL NK

(85%)

Leucémie LGL T

Incidence : 0,2 nouveaux cas/1 000 000/an Age de diagnostique médian 66,5 ans

MV Shah Blood Cancer Journal(2016)


(15%)

Leucémie LGL NK

(85%)

Leucémie LGL T

45% -> traitement (30-80% selon les études ) 60% dans le 1er mois 40% entre M1 et M6



(15%)

Leucémie LGL NK

(85%)

Leucémie LGL T

Diminution de la survie globale relativement à la population générale Survie à 60 mois de 62% vs 87,7%


5 / Les leucémies LGL Comment poser le diagnostic?

(15%)

Leucémie LGL NK

(85%)

Leucémie LGL T

1. Cytologie LGL > 0,5 G/L

2. Phénotype

αβ+/CD3+/CD5dim/CD8+/CD57+ et/ou CD16+ /CD56+ ou γδ+CD3+

T

NK CD3-/CD2 +/CD8+/dim/ CD56+ CD57 variable CD16 variable

3. Monoclonalité

T

NK

Simple : TCR gamma/Vbeta

Plus compliqué : étude du répertoire KIR


(15%)

Leucémie LGL NK

(85%)

Leucémie LGL T

V

V9 V18 V11 V71

V17 V1 V16

V72

3. Monoclonalité T

RépertoireVbeta

TCR gamma


(15%)

Leucémie LGL NK

(85%)

Leucémie LGL T

3. Monoclonalité NK

17

CD158a

CD3 CD3

CD158b

CD3

P70 NKB1

CD159 NKG2a CD94

CD3 CD3

CD158a CD158b P70 NKB1

CD159 NKG2a CD94

CD3 CD3 CD3 CD3 CD3

Non informative

KIR monoclonal

5 / Les leucémies LGL Comment poser le diagnostic? STAT3?

(15%)

Leucémie LGL NK

(85%)

Leucémie LGL T

4. Analyse d la mutation STAT3

18

Jerez et al, Blood 2012 Koskela HLM NEJM 2012

Morgan, Blood advances 2017

T.Lamy


(15%)

Leucémie LGL NK

(85%)

Leucémie LGL T


19


Morgan, Blood advances 2017

FRENCH LGL COHORT

N=92

Sanger +NGS

NGS only

Non mutated 34%

66% of STAT3 mutated patients

T.Lamy

(2018)


(15%)

Leucémie LGL NK

(85%)

Leucémie LGL T


20


Morgan, Blood advances 2017 Y640

D661

N647Y657H410Q334E63

G618 Y665

STAT3 spectrum of mutations

FRENCH LGL COHORT

N=62

Sanger +NGS

NGS only

Non mutated 34%

66% of STAT3 mutated patients

T.Lamy

(2018)

Myélogramme ++ diagnostic différentiel → myélodysplasie → neutropénie avec clone T BOM + IHC: faible prolifération sanguine < 0,5 G/L Recherche cluster 6 à 8 cellules T CD8+ TIA-1+ ou granzyme B+ disposition interstitielle ou intra vasculaire Morice WG et al Neoplasia 2002 Intérêt dans les formes frontières : AA, HPN, MDS moelle pauvre, proliférations LGL

21


Analyse médullaire?

(15%)

Leucémie LGL NK

(85%)

Leucémie LGL T

Manifestations cliniques Infections récurrentes 30-50% Signes B 20-30% Splénomégalie 20-30% Manifestations auto-immunes <20% Polyarthrite rhumatoïde MICI Endocrinopathies

5 / Les leucémies LGL Tableau clinique et biologique

(15%)

Leucémie LGL NK

(85%)

Leucémie LGL T

Lamy T and Loughran T Blood 2011, Blood 2017

Manifestations biologiques Neutropénie < 1.5 G/L 80% Lymphocytose > 4 G/L 50% LGL > 4 G/L (20-40%) LGL < 1 G/L (10-40%) Anémie 20-45% Thrombopénie < 10% Infiltration médullaire 70% Cytopénies auto-immunes 5% Erythroblastopénie AHAI/PTI Neutropénie cyclique

Lamy T and Loughran T Blood 2011, Blood 2017 Poulot E et al, Annals of Oncol 2014 Bareau B, Haematologica, 2010, SR. Sanikommu, Leuk Lymphoma 2017


(15%)

Leucémie LGL NK

(85%)

Leucémie LGL T

Manifestations cliniques Infections récurrentes 30-50% Signes B 20-30% Splénomégalie 20-30% Manifestations auto-immunes <20% Polyarthrite rhumatoïde MICI Endocrinopathies

Manifestations immunologiques

Anticorps anti nucléaires 20%

Anticorps anti PNN < 20%

Hypergamma polyclonale 40-60%

Gammapathie monoclonale 5-13%


(15%)

Leucémie LGL NK

(85%)

Leucémie LGL T

Bareau B, Haematologica, 2010 Liu JH, Lamy T et al, Blood 2000 SR. Sanikommu, Leuk Lymphoma 2017 Lamy T and Loughran T Blood 2011, Blood 2017

β2 microglobuline 65%

sFas-L 95%

Contexte clinique ou biologique évocateur : neutropénie +/- infections récurrentes, anémie, thrombopénie, cytopénie auto-immune, lymphocytose, MAI (PR) ?

5 / Les leucémies LGL résumé diagnostic



Examen attentif du frottis sanguin : excès de LGL?




Phénotype T ou NK compatible? Recherche de monoclonalité : Vβ, TCRγ, KIR




Polyclonal

HIV/EBV/CMV Post greffe (organe/MO)

Surveillance simple


Prolifération LGL réactionnelle




Polyclonal


Leucémie LGL confirmée T ou NK

Mutation STAT3

Surveillance simple

Monoclonal






Polyclonal


Oligoclonal ou clone minoritaire sur fond oligoclonal

Avec LGL entre 0,5 G/L et 1 G/L

Contexte clinique évocateur lymphopénie, pancytopénie

Mutation STAT3? BOM avec Immunohistochimie

Leucémie LGL confirmée T ou NK

Mutation STAT3

Surveillance simple

Monoclonal


Zone grise


5 / Les leucémies LGL Prise en charge thérapeutique

0 . 0 0

0 . 2 5

0 . 5 0

0 . 7 5

1 . 0 0

s u i v i

0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5

ST RAT A: Di a g n o s t i c _ p r i n c i p a l = L GL NK Ce n s o r e d Di a g n o s t i c _ p r i n c i p a l = L GL NKDi a g n o s t i c _ p r i n c i p a l = L GL T Ce n s o r e d Di a g n o s t i c _ p r i n c i p a l = L GL TDi a g n o s t i c _ p r i n c i p a l = L y mp h o c y t o s e _ L GL Ce n s o r e d Di a g n o s t i c _ p r i n c i p a l = L y mp h o c y t o s e _ L GLDi a g n o s t i c _ p r i n c i p a l = T g a mma d e l t a Ce n s o r e d Di a g n o s t i c _ p r i n c i p a l = T g a mma d e l t a

Années

Leucémies LGL

Lymphocytose réactionnelle

Tγδ Tαβ

OS 10 ans: LGL T : 70 % LGL NK: 65 %

Cohorte Française n =224

NK

23 décès dans la cohorte 11 liés leucémie LGL - Infection n=8 - Progression n=1 - Tumeur n=1 - Hémorragie n=1

Autres Néoplasie n=4 Cardio vx n=8

Bareau B, Haematologica, 2010

Selon les études : 40 et 80% des patients bénéficie d’un traitement

Leucémie LGL T ou NK

Indolent ou asymptomatique

Abstention / G-CSF test

Critères de traitement : Neutropénie < 0,5 G/L ou < 1 G/L + infections Anémie, thrombopénie, complications AI

Endoxan 100 mg/j

CyA 3mg/kg/j

Methotrexate 7.5 mg/m²/s

Evaluation at M4

Réponse

Echec

Maintenance 6 à 12 mois

Switch

Autres TT : Analogues des purines Thérapies ciblées…

EPO

Lamy Blood 2011

PROSPECTIVE CONTROLED MULTICENTRIC RANDOMIZED PHASE II TRIAL, ON TWO PARALLEL GROUPS, COMPARING

METHOTREXATE AND CYCLOPHOSPHAMIDE IN LGL LEUKEMIA

ClinicalTrial.gov ID: NCT01976182 PI: Pr Thierry Lamy (Rennes)

35

PATIENT

MTX 10 mg/m²/w

Cytoxan 100 mg/d

M1 M4

Evaluation

R1 R2

CR or PR

non Responders

MTX 10 mg/m²/w 1 yr

non Responders

CR or PR

MTX 10 mg/m²/w

Cytoxan 50 mg/d

CyA 3 mg/Kg/d

Cytoxan 100 mg/d

M8

95 PATIENTS INCLUDED 25/04/2019

4 ème mois d’Endoxan

PNN 2.5 LGL 0.2

5 / Les leucémies LGL Les pathologies associées

(15%)

Leucémie LGL NK

(85%)

Leucémie LGL T

Auto immunes 15-40% PR 11-36% Vascularites 3% MICI 4%

Cytopénies AI Erythroblastopénie 5% AHAI/PTI 3%

Néoplasie LNH B 5-7% Solide <4% MDS <4%

HTAP rare

Greenberg SA, Brain, 2016

5 / Les leucémies LGL, Physiopathologie

clonal LGL expansion BM failure Autoimmune associated

disease

Liu, Jl JCI 2001 P.K. Epling-Burnette, JCI 2001 Yang J, Blood 2007 Teramo, Blood 2013 Lamy Blood , 1998, 2017

TAKE HOME MESSAGE

39

La cellule leucémique LGL est une cellule T ou NK activée par un Ag, avec une expansion clonale liée à une dérégulation de l’apoptose

(Fas/Fas-L) conduisant de façon concomitante à une maladie maligne et des manifestations auto-immunes.

TAKE HOME MESSAGE

40



Mutation de STAT3 observée dans 40-60% des cas.

TAKE HOME MESSAGE

41




La neutropénie est la cytopénie la plus fréquemment rencontrée pouvant être associée à des infections sévères

TAKE HOME MESSAGE

42




La neutropénie est la cytopénie la plus fréquemment rencontrée pouvant être associée à des infections sévères

Le traitement initial repose sur des agents immunosuppresseurs (MTX/CPM/CYA) avec des résultats qui demandent à être optimisés.

Merci pour votre attention !

[email protected] marih.fr

RCP leucémies LGL et neutropénies chroniques : fiches RCP site MARIH

les proliférations lgl - marih · 2020-01-25 · bareau b, haematologica, 2010 liu jh, lamy t et...

Documents