les phÉnicols - wordpress.com...2016/01/08 · importance 4 les lmrs du chloramphénicol...

LES PHÉNICOLS

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2015-2016

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Dérivés du chloramphénicol = antibiotiques antibactériens

Origine naturelle produits par un µ-organisme du genre streptomyces (chloramphénicol ) ou artificiels

Possédant une structure nitro-aromatique dans le cas du chloramphénicol

Activité antibiotique bactériostatique à spectre large dirigée aussi bien contre Gram + que Gram -

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LES PHÉNICOLS

Importance

3

Florfénicol = principal représentant du groupe en médecine des animaux de rente

Chloramphénicol a eu une importance considérable en médecine vétérinaire (spectre d'activité très large et coût très bas)

Constitue un sujet de préoccupation en médecine humaine vu sa responsabilité dans l’apparition d’aplasies médullaires irréversibles, mortelles !

LES PHÉNICOLS

Importance

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les LMRs du chloramphénicol n'ont pu être définies de telle sorte qu'après avoir été l'un des antibiotiques les plus employés chez les animaux de rente, il est maintenant interdit dans ces espèces

En médecine humaine, il était réservé à des indications particulières, notamment au traitement de la fièvre typhoïde, d'où l'une de ses appellations commerciales réputée : TIFOMYCINE®

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Introduction des classes d’anti-infectieux en thérapeutique

1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000….

Sulfamides 1932

Pénicillines 1940

Tétracyclines 1949

Chloramphénicol 1949

Aminosides 1950

Macrolides 1952

Polypeptides 1958

Quinolones 1962

Oxazolidinones 2000

TMP 1970

Glycylcyclines 2005

A été isolé en 1947 à partir de Streptomyces venezuelae David Gottlieb (1911–1982), Professeur à : University of Illinois

INTRODUCTION 1. PHARMACIE CHIMIQUE 1.1. Structure chimique 1.2. Origine et préparation 1.3. Propriétés physiques et chimiques 2. PHARMACOLOGIE 2.1. Pharmacocinétique 2.2. Activité antibactérienne 2.3. Effets indésirables ou toxiques 2.4. Résidus dangereux pour le consommateur 3. THERAPEUTIQUE 3.1. Indications et contre-indications 3.2. Formes pharmaceutiques 3.3. Associations 6

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1. PHARMACIE CHIMIQUE

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Florfénicol (principal représentant)

Structure relativement simple qui se caractérise par :

la présence d'un noyau aromatique

un substituant méthylsulfonyle : CH3 SO2 -

en position para une chaîne dérivée du propanediol

substituée par un groupe dichloro-acétamide

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1.1. Structure et classification

Classification Florfénicol

CH CH CH2F

OH

NH C CHCl2

O

CH3SO2

Méthylsulfonyle

Noyau aromatique

Dérivé fluoré du propanediol

Gpt Dichloroacétamide

8


9

Phénicols possèdent 2 fonctions alcools libres

1 fonction alcool primaire

1 fonction alcool secondaire

Chloramphénicol est à la fois chloré et nitré, ce qui est rare pour un composé naturel.

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Un autre dérivé existe : le thiamphénicol,

Il ne diffère du florfénicol que par la présence d’une fonction alcool primaire terminale à la place de l’atome de fluor.

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Classification Thiamphénicol

CH CH CH2OH

OH

NH C CHCl2

O

CH3SO2

Méthylsulfonyle

Noyau aromatique

propanediol



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Les phénicols ont longtemps eu pour unique représentant, le chloramphénicol

Caractérisé par une structure nitrobenzène avec un groupe nitré (-NO2),

Doué d’une potentialité toxique à l’origine de son abandon

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O2N

Gpt Nitrobenzene

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Classification

Chloramphénicol

CH CH CH2OH

OH

propanediol

NH C CHCl2

O



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Le chloramphénicol est produit par une bactérie de l'ordre des Actinomycétales : Streptomyces venezuelae

La simplicité de sa structure fait qu'il est plus facile et moins coûteux de le préparer par synthèse plutôt que par fermentation.

Le thiamphénicol et le florfénicol sont des produits artificiels.

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1.2. Origine et Préparation


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Les phénicols sont des composés :

très solubles dans les solvants organiques

peu solubles dans l'eau.

On prépare avec le florfénicol une solution organique à effet retard.

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1.3. Propriétés physiques et chimiques

Propriétés physiques


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Le chloramphénicol se caractérise par une amertume prononcée à l'origine de refus de consommation alimentaire connus en élevage de veau et de volaille lorsqu'il était autorisé !

Cette amertume peut être masquée par l'addition d'édulcorants ou le recours à des esters insolubles dans l'eau tels que le palmitate.

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conséquences pharmaceutiques solutions organiques conséquences pharmacocinétiques distribution large bonne diffusion dans S.N.C. conséquences cliniques indications : méningites

Amertume Palmitate

LIPOSOLUBILITÉ

CH CH CH2OH O2N

OH

NH C CHCl2

O

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La présence de plusieurs carbones asymétriques explique leur action sur la lumière polarisée.

La présence d'un noyau aromatique lui confère par ailleurs un spectre d'absorption dans l'U.V. vers 270 nm,

dosage par HPLC et spectrophotométrie d'absorption dans U.V. dans les préparations pharmaceutiques et les milieux biologiques.

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Fonction alcool primaire

conséquences galéniques esters : hémisuccinate, palmitate

conséquences bactériologiques résistances bactériennes (acétylations)

CH CH CH2OH O2N

OH

NH C CHCl2

O

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Esters du chloramphénicol

Esters de diacides

hémisuccinate

HYDROSOLUBLE

Esters de monocacides

palmitate

LIPOSOLUBLES

CH CH CH2O C R O2N

OH

NH C CHCl2

O

O

O O

O C CH2 CH2 C O-Na+

O

O C (CH2)14 CH3

Estérification

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Fonction alcool primaire

Caractère neutre

Conséquences pharmacocinétiques

distribution homogène

CH CH CH2O C R O2N

OH

NH C CHCl2

O

O

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CH CH CH2O C R O2N

OH

NH C CHCl2

O

O

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Groupe nitré

conséquences pharmacocinétiques inactivation par réduction NH2 toxification métabolique en dérivé nitrosé

conséquences toxicologiques aplasies médullaires


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Le devenir dans l'organisme des phénicols est principalement conditionné par :

leur lipophilie

leur caractère neutre

2. PHARMACOLOGIE

Pharmacocinétique

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Résorption orale rapide et assez complète.

Les esters sont en partie résorbés directement, en partie après hydrolysés dans le duodénum, sous l'action de la lipase pancréatique.

Toutefois, chez les ruminants adultes inactivation totale de la molécule sous l'action de la flore bactérienne ruminale réductrice. Le groupe nitré du chloramphénicol est réduit en amine primaire.

Résorption

2. PHARMACOLOGIE

Pharmacocinétique

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Résorption parentérale des solutions aqueuses d'hémisuccinate est rapide et complète

Les solutions organiques dans des excipients particuliers (polyéthylène glycol) peuvent en revanche conférer un effet retard

Ce qui permet d'espacer les injections et d'en réduire le nombre

Résorption

2. PHARMACOLOGIE

Pharmacocinétique

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Très homogène, aussi bien intra- qu'extra- cellulaire (du fait de leur caractère lipophile et neutre), elle n'est pas influencée par le pH du milieu.

Leur lipophilie très élevée explique leur diffusion très facile dans tous les organes et en particulier dans le SNC, dans le liquide céphalo-rachidien et l'humeur aqueuse

Distribution

2. PHARMACOLOGIE

Pharmacocinétique

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Les esters du chloramphénicol, biologiquement inactifs, par voie orale sont :

Soit hydrolysés dans le tractus digestif avant résorption

Soit hydrolysés dans le sang

Biotransformations

2. PHARMACOLOGIE

Pharmacocinétique

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Le chloramphénicol peut être l'objet de biotransformations intenses surtout dans le foie.

Les principales sont des glucuronoconjugaisons hépatiques

Il peut également subir de nombreuses autres réactions d'oxydation et de réduction quantitativement faibles mais dont certaines sont très importantes sur le plan toxicologique

Biotransformations

2. PHARMACOLOGIE

Pharmacocinétique

nitroso-dérivé

hydroxylamine

chloramphénicol réduit

CH CH CH2O C R O2N

OH

NH C CHCl2

O

O

O N

HO HN

H2N

Biotransformations (1)

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CH CH CH2O C R O2N

OH

NH C CHCl2

O

O

glucuronoconjugué

COOH

OH

O

OH

HO

O

acide chloramphénicol- oxamique NH C COOH

O

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Biotransformations (2)

32

En partie par voie biliaire : sous forme de conjugués qui peuvent ultérieurement subir une cycle entéro-hépatique

En partie par voie rénale : à près de 90 % sous forme conjuguée

Élimination

2. PHARMACOLOGIE

Pharmacocinétique

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Des différences importantes dans les ½ vies d'élimination du chloramphénicol existent selon les espèces animales

Sa ½ vie plus longue chez le chat est due au défaut de glucuronoconjugaison propre aux félidés.

Sa très courte ½ vie chez le cheval est principalement liée à sa faible fixation aux protéines plasmatiques (≈15 %) en comparaison des autres espèces animales (40 – 60 %).

Élimination

2. PHARMACOLOGIE

Pharmacocinétique

½ vie

(heures) Espèce animale

Chat 5,1

Chien 4,2

Cheval 0,9

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Élimination

2. PHARMACOLOGIE

Pharmacocinétique

Blocage de la biosynthèse protéique (sous-unité 50 S)

arrêt de la transpeptidation

blocage de la libération du polypeptide fabriqué

Antibiotiques BACTERIOSTATIQUES TEMPS-DEPENDANT

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2. PHARMACOLOGIE

Mécanisme d'action

Spectre antibactérien

Spectre large : Gram positif, Gram négatif, Chlamydiae, Rickettsies

Gram positif Gram négatif

Clostridium staphylocoques

(pénicillinase +)

staphylocoques

(pénicillinase -)

streptocoques

Corynebacterium

Pasteurella Salmonella

Escherichia

coli

Klebsiella

Pseudomonas

aeruginosa

Proteus

HS HS HS HS HS IS*

36 * IS : inconstamment sensibles

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Les principales résistances acquises au chloramphénicol et au thiamphénicol sont de nature plasmidique

Reposent sur l'acquisition par les bactéries résistantes d'une acétyltransférase capable d'acétyler le groupe alcool primaire de ces deux molécules.

Elle confère une polyrésistance commune aux tétracyclines, aux macrolides, à la streptomycine et aux pénicillines.

2. PHARMACOLOGIE

Résistances acquises

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L'absence du groupe alcool primaire terminal dans le florfénicol permet d’échapper à ce mécanisme de résistance

CH CH CH2F

OH

Néanmoins des bactéries (Escherichia coli, Salmonella) ont développé des mécanismes de résistance par efflux dont certains sont très répandus, concernant tous les phénicols, y compris le florfénicol.

2. PHARMACOLOGIE

Résistances acquises

Le chloramphénicol en dépit de sa mauvaise réputation, possède en fait une très faible toxicité aiguë dans la plupart des espèces animales.

Il peut cependant parfois provoquer divers troubles :

des déséquilibres de la flore digestive, des aplasies médullaires, des interactions médicamenteuses.

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2. PHARMACOLOGIE

Effets indésirables ou toxiques

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Le chloramphénicol était parfois à l'origine de déséquilibres de la flore digestive notamment en élevage de volaille chez laquelle il pouvait provoquer lors d'emploi prolongé des avitaminoses B et K.

Chez le veau, des surinfections mycosiques (candidoses ou "muguet") ; occasionnellement observées.

a. Déséquilibres de la flore digestive

2. PHARMACOLOGIE


41

le florfénicol, du moins en présentation injectable, est très mal toléré au plan digestif chez le cheval et le lapin.

Il arrive que le florfénicol, notamment en cas de fortes doses, entraîne une diminution passagère de la consommation alimentaire chez les bovins.

a. Déséquilibres de la flore digestive

2. PHARMACOLOGIE


42

Le chloramphénicol est susceptible de provoquer 2 types d'aplasies médullaires parfaitement indépendantes :

i. une aplasie réversible

ii. une aplasie irréversible spécifique au chloramphénicol

b. Aplasies médullaires du chloramphénicol

2. PHARMACOLOGIE


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S'observe lors de surdosage thérapeutique modéré sur des périodes de temps prolongées, supérieures à une dizaine de jours de traitement.

Cette aplasie est proportionnelle à la dose employée. Elle se traduit principalement par une anémie.

Elle est due surtout à une atteinte de l'érythropoïèse par inhibition de la ferrochélatase qui permet l'incorporation d'un atome de fer dans l'hème et à l'inhibition de la biosynthèse de l’hémoglobine.

i. Aplasie réversible


2. PHARMACOLOGIE


44

Elle serait due surtout à un métabolite d'oxydation, un dérivé chloro-oxamique du chloramphénicol.

C'est pourquoi le thiamphénicol présente lors de surdosage la même toxicité sur l'érythropoïèse.

Ces accidents s'observent parfois chez le chat et chez les très jeunes animaux en raison de leur défaut de glucuronoconjugaison.



2. PHARMACOLOGIE


• Surdosage

• Chat +++

• Troubles RÉVERSIBLES : anémie

• Effets dose-dépendants

• Inhibition de la ferrochélatase

• Dérivé chloro-oxamique responsable

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2. PHARMACOLOGIE


Toxification métabolique

CH CH CH2O H O2N

OH

NH C CHCl2

O

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acide chloramphénicol-

oxamique NH C COOH

O

Gpe

dichloroacétamide



2. PHARMACOLOGIE


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Inconnu chez l'animal. Uniquement observée chez l'homme, concerne exclusivement le chloramphénicol

Il s'agit d'une aplasie irréversible avec atteinte des cellules indifférenciées communes à l'ensemble des lignées sanguines

Cette aplasie, très rare, est toujours mortelle

indépendante de la dose de chloramphénicol reçue et semble de nature immuno-pathologique, survient principalement après administration orale.

ii. Aplasie irréversibles


2. PHARMACOLOGIE


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On pense, sans en avoir actuellement de preuves formelles, que les résidus de chloramphénicol présents dans les denrées alimentaires d'origine animale pourraient être à l'origine de certains de ces accidents.

C'est la seule raison de l'interdiction du chloramphénicol chez les animaux de rente, sans réel fondement scientifique objectif.

C'est aussi pour cette raison que les présentations à base de chloramphénicol sous forme d'aérosols avaient antérieurement toutes été retirées du marché pour protéger les utilisateurs. C'est pour la même raison encore qu'il est exceptionnellement employé en médecine humaine.



2. PHARMACOLOGIE


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Le groupe nitré exercerait un rôle prépondérant dans la genèse de ce second type d'aplasie.

Certains métabolites, en particulier des dérivés nitrosés, en seraient à l'origine par leurs propriétés alkylantes.

C'est pourquoi des dérivés dépourvus de ce groupe sont proposés en remplacement, notamment le thiamphénicol et le florfénicol.



2. PHARMACOLOGIE


Toxification métabolique

nitroso-dérivé

hydroxylamine

CH CH CH2O C R O2N

OH

NH C CHCl2

O

O

O N

HO HN

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Le chloramphénicol peut être parfois à l'origine d'interactions médicamenteuses en rapport avec l'inhibition enzymatique qu'il exerce sur le cytochrome P450.

Cet antibiotique peut doubler le temps de sommeil induit par le pentobarbital chez le chien et le tripler chez le chat lorsqu'il est administré en même temps ou peu de temps auparavant.

Cette inhibition du cytochrome P450 dure environ trois semaines après l'injection.

Il en est de même avec la kétamine.

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C. Interactions médicamenteuses

2. PHARMACOLOGIE


LMRs

Florfénicol : viandes et abats

Chloramphénicol

Impossibles à fixer

Interdit dans les espèces de rente !

En Tunisie interdit chez toutes les espèces !

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Effets indésirables pour le consommateur

2. PHARMACOLOGIE



LES PHÉNICOLS

Chez les bovins, à l'exception des vaches laitières où il est interdit car les LMRs n'ont pas encore été définies pour le lait, le florfénicol a pour principale indication le traitement des infections respiratoires à Pasteurellaceae.

Dans divers pays, le chloramphénicol est encore employé en médecine des animaux de compagnie pour le traitement par voie générale des cystites, ainsi que dans certaines indications locales (conjonctivites, kératites, otites bactériennes).

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3. THERAPEUTIQUE

3.1. Indications

Ses indications sont vastes et variées à cause du spectre d'activité large et de la très large distribution dans l'organisme : infections pulmonaires, infections digestives, notamment les salmonelloses et les

colibacilloses, infections urinaires, méningites et infections oculaires internes.

Le chloramphénicol a été l’antibiotique de choix dans le traitement des méningites bactériennes, grâce à sa très bonne diffusion au travers de la barrière hémato-méningée.

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3. THERAPEUTIQUE

3.1. Indications

• Absolues : Florfénicol chez vaches laitières

LMRs non définies pour le lait

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3. THERAPEUTIQUE

3.2. Contre-indications

Troubles digestifs possibles chez l’animal

FLORFÉNICOL présentation injectable solutés organiques à effet retard (base)

CHLORAMPHÉNICOL (animaux de compagnie)

disparition de toutes présentations injectables ! présentations orales : comprimés présentations locales : crèmes cutanées, collyres, crèmes oculaires

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3. THERAPEUTIQUE

3.3. Formes pharmaceutiques

Spécialités pharmaceutiques

DENOMINATION COMMUNE

NOM DEPOSE

Chloramphénicol Thiamphénicol Florfénicol

Lacrybiotic, Ophtalon, in Cysticat, in Cortanmycétine crème Négérol (Aérosol cutané)

Florkem, Florvet, Maxiflor

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Associations

Antibiotiques

bactéricides sur germes au repos aminosides quinolones

Effet additif

Antibiotiques bactéricides actifs sur

bactéries en phase de croissance ß-lactamines

Antibiotiques

bactériostatiques tétracyclines

phénicols macrolides

sulfonamides diaminopyrimidines

Antagonisme

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