les nouvelles modalités de prise en charge des

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Les nouvelles modalités de prise en charge des hépatopathies virales chez

le transplanté rénal

A. Vallet-PichardHépatologie, Hôpital Cochin

Inserm U 567

Cas clinique: VHB / TR• Femme , 03/05/1952, 55 kg, 1, 60 m• Histoire rénale

– Hémodialyse de 1985 à 1990 pour NIC– TR en 06 1990– Traitement IS actuel: solupred et prograf– Traitement HTA: amlor

• Histoire hépatique– Ag HBs + connu depuis 1987– 1988:

• ALAT N, ADN indétectable (< 1 000 000 copies/ml), • Ag HBe - Ac anti-HBe + sérologie VHD -• PBH : foie normal• Pas de traitement

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Histoire hépatique suite…

• 1990-1998: – ALAT fluctuantes N à 2-3N– ADN entre 6 et 7 log (1 000 000 à 10 000 000 copies/ml)– Ag HBe +, Ac anti HBe -, sérologie VHD –– PBH 1992: A1 F1– Pas de traitement– PBH 1995: A2 F2 – Vaccinothérapie: échec– PBH 1998: A2F3– Lamivudine 100 mg/j (créatinine 86 μmol/l, 60ml/mn)

Histoire hépatique suite• 1998-2000: efficacité de la lamivudine biochimique et

virologique sans séroconversion e– Transaminases normales– ADN < 700 000 copies/ml– Ag HBe + Ac anti HBe-

• 2001:– Transaminases 2N– ADN 8 log, e+ / ae-– Plaquettes 200 000/mm3– Echographie: foie stéatosique– PBH: A2 F3 – Créatinine: 100 μmol/l cl 52 ml/mn

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Questions

• A quoi correspond la remontée de la charge virale du VHB en 2001?

Réponses

• Echappement: réascension d’au moins 1 log de l’ADN du VHB sous traitement antiviral

(Rechute: réascension d’au moins 1 log de l’ADN du VHB après arrêt du traitement antiviral)Résistance à la lamivudine: mutant YMDD

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Questions

• Quel traitement proposez-vous à ce stade ?

Réponses

• Adefovir (Hepsera 10 mg/j) avec surveillance de la créatinine en association avec la lamivudine

• Adaptation posologique en fonction de la clairance• Toxicité rénale pour des doses de 60 à 120 mg/j

Adaptation en fonction de la clairance de la créatinineCl > 80 ml/mn 10 mg/j50 < Cl < 80 ml/mn 10 mg/2 j20 < Cl < 49 ml/mn 10 mg/3 j10 < Cl < 20 ml/mn 10 mg/4 jdialysis 10 mg/7 j

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Histoire hépatique suite• Entre 2002 et 2005:

– Normalisation des transaminases– e+ / e-– ADN < 3 log– Echographie: stéatose

• En 2006 – ALAT 2N, – ADN 5 log, e+ / ae –– Echographie: stéatose– Plaquettes: 140 000– PBH: A3 F4, stéatose 35%– Créatinine 100 μmol/l (48 ml/mn)

Questions

• A quoi correspond la remontée de la CV du VHB?

• Quel traitement doit-on proposer?

• Pourquoi refaire une PBH? Les tests non invasifs sont-ils validés?

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Réponses

• Echappement à l’adéfovir: recherche des mutations de résistance à l’adéfovir

• Disponibilité du Baraclude (entecavir) – 1mg/j en cas de résistance à la lamivudine– 0,5 mg/j chez les non résistants– à adapter à la fonction rénale selon recommandation du

laboratoire • Pas de validation des test FibroTest / FibroScan dans la

population rénale infectée par le VHB

Questions

• Comment doit-on surveiller cette patiente?

• S’il y avait une indication à une 2ème TR (dégradation de la fonction rénale), que ferait-on du foie?

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Réponses

• Surveillance d’une cirrhose– Echographie tous les 4 à 6 mois avec dosage de l’AFP

dépistage CHC– FOGD: dépistage HTP

• Si VO g 2 et 3: béta-bloquant / ligature de VO prophylactique

• Si VO g 1: FOGD tous les 2 ans• Si pas de VO: FOGD tous les 3 ans

• Il n’y a plus d’indication à une greffe hépatique associée en cas de cirrhose compensée

Cas cliniques: VHC/TR

• Homme 12/03/1960• Originaire du Maghreb• Hémodialyse de 1995 à 2005• En France depuis 2004• TR depuis 06/2006: cellcept, neoral, cortancyl• VHC G1 (CV: 6 log) post TS 1988• PBH 01/2004 A0F0

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Question

• Y a-t-il une indication thérapeutique à ce stade?

• Si oui, quel traitement doit-on proposer?

Réponses

• En théorie: non car A0F0, G1, forte CV

• En pratique: oui chez le patient hémodialysé à visée d’éradication virale avant la TR

• Traitement par interferon standard 3MU X 3 /sem après la dialyse

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Histoire hépatique suite

• Le patient négative sa PCR à M3, elle reste négative à M6 et à M12

• Le patient garde une PCR négative 6 mois après l’arrêt du traitement.

• Il est transplanté en juin 2006.

Questions

• Si le patient avait été non répondeur ou rechuteur, pouvait-il être transplanté?

• Si le patient avait été cirrhotique initialement, pouvait-il être transplanté?

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Réponses

• TR possible chez les non répondeurs: (PCR constamment positive pendant le ttt) et les rechuteurs (repositivation de la PCR dans les 6 mois suivant l’arrêt du traitement antiviral)

• En cas de cirrhose: double greffe

Questions

• Si le patient est transplanté alors que la PCR virale C est positive, quelles sont les options thérapeutiques?

• Comment doit-on le surveiller?

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Réponses

• Interféron pégylé contre-indiqué• Ribavirine en monothérapie si F3F4• Privilégier le foie au risque d’un retour en dialyse

lorsque la maladie hépatique est grave (FHC, cirrhose très active)

• Surveillance: biologie standard, (FT ?, FS ?), échographie par an en l’absence de cirrhose (par 4 à 6 mois en cas de F4)

HBV and HCV infection in renal failure

• Frequent: - HBV < 5% (45% before 1985)- HCV: 10 to 65%

Prevalence is decreasing with antiHBV vaccination, blood screening and universal precautions

• Infections: transfusion-acquired before 1989nosocomial (allograft) and community-acquired

• Replication: long lasting 75% HBV & 90 to 100% HCV

• High viremia in kidney recipients (cholestatic hepatic fibrosis)Zylberberg et al. Transplantation 1998

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• Histopathological deterioration in kidney recipientsFornairon et al. Transplantation 1996; Zylberberg et al. NDT 2002

25%

25%

50%

18%

42%

28%

12%

CPH CAH Cirrhosis Normal

HBV and HCV in renal transplantation

• Frequent pathological deterioration: increased prevalence of cirrhosis and hepatocellular carcinomas

mean interval: 66 months (n = 131)

Fornairon et al. Transplantation 1996

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Kidney recipients control groupInitial biopsy n= 28 n= 28activity 0.2 ± 0.4* 1.3 ± 0.5fibrosis 0.5 ± 0.5* 1.2 ± 0.7Final biopsyactivity (% progression) 1.4 ± 1.1 (71.5)* 1.3 ± 0.6 (14.3)fibrosis (% progression) 1.9 ± 0.4 (60.7) 1.7 ± 1.0 (39.3)

Yearly progressionactivity 0.26 ± 0.41** 0.01 ± 0.19fibrosis 0.26 ± 0.35** 0.05 ± 0.21

% cirrhosis 21.4*** 3.6Mean time between LB1 and LB2: 7,1 ± 4 years* p <0.001; ** p < 0.01; *** p < 0.05 Zylberberg et al. NDT, 2002

HCV and Pathological liver evolution

Kidney recipients Dialysis pts Control groupLB1 n = 30 n= 30 n= 30activity 0.75 ± 0.1* 0.92 ± 0.2 1.39 ± 0.1fibrosis 1.25 ± 0.18 1.03 ± 0.3 1.7 ± 0.3 * *fibrosis 0.14 [0.7, 0.21] 0.11 [0.04, 0.17] 0.17 [0.14, 0.20] progression/y

LB2 activity 0.5 ± 0.1* 1.35 ± 0.2fibrosis 1.46 ± 0.2 2.3 ± 0.2 * *fibrosis 0.067* [-0.05, 0.18] 0.20 [0.13, 0.26] progression/y

Time between LB1 and LB2 : 37 months* p <0.05 G1 vs G3; ** p < 0.05 G2 vs G3 Alric et al.Gastroenterology, 2002

HCV and Pathological liver evolution

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HBV and HCV infection in renal failure • Histopathological deterioration in kidney recipients but stability in dialysis patients (cirrhosis: 10%)

• Negative impact of chronic infection on- patients survival- allografts survival

Hiesse et al. Clin Transplant 1992; Parfrey et al. Transplantation 1984; Legendre et al. Transplantation 1997

Mathurin et al. Hepatology 1999; 29: 257

Renal transplantationSurvival according to HCV and HBV status

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HBV and HCV infection in renal failure • Histopathological deterioration in kidney recipients but stability in dialysis patients (cirrhosis: 10%)


• Drug-related hepatitis (azathioprine)Pol et al. Transplantation 1996


• Histopathological deterioration in kidney recipients but stability in dialysis patients (cirrhosis: 10%)


• Drug-related hepatitis (azathioprine)Pol et al. Transplantation 1996

• Negative impact of HCV on survival of dialysis patients8-year survival: 52 vs. 32%

Espinosa et al. NDT 2001

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Consequences of the impact of allograft on viral hepatitis

• To diagnose

• To prevent

• To evalute

• To treat

HBs Ag HBV DNA by PCRAntiHBs/antiHBc Liver biopsy (or bio-markers?)

VaccinationYearly serological Treatment ?Follow-up

+

_


To diagnose

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Anti-HCV HCV RNA by PCRLiver biopsy or bio-markers

Yearly serological Treatment ?Follow-up

+

_


To diagnose

• Systematic vaccination (and booster injections)

• Respect of hygiene rules

• EPO

• Anti-HBV treatment before transplantation

HBsAg+ hemodialysed (whatever HBV DNA level)HBsAg- anti-HBc+ hemodialysed (HBV DNA +)?


To prevent

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Reactivation hepatitis (fulminant hepatitis in 25%)- at initiation of immunosuppressive regimen - after modification

Cholestatic hepatic fibrosis


To prevent

Chan et al. Hepatology, 2002

Pre-emptive treatment by nuc. analogues

Liver biopsyMETAVIR:Fibrosis/activity

F1 F2 F3

F4F0


To evaluate

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Haptoglobin

Alpha2Macroglobulin

Apolipoprotein A1

Bilirubinemia

Gamma GT

In Situ SerumLiver Injury

Activated Stellate Cells

Scar Matrix

Biochemical markers (fibrotest) in renal situations

757872Diagnosticaccuracy

252228% discordance

170.71

130.69

40.75

Score > 0.6PPV (F2-4)

350.77

140.86

21 0.71

Score < 0.2NPV (F≤1)

Totaln = 110

Txn = 60

Dialysisn = 50

Biochemical markers (fibrotest) in renal situations

Mean length : 19 ± 7 mm; mean portal spaces n : 14 ± 7; 50 patients (45%) ≥ F2Varaut et al. Transplantation 2005

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Sensitivity

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

1 - Specificity

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

Biochemical markers (fibrotest) in renal situationsROC curve

Varaut et al. Transplantation 2005

ElastométrieElastométrie ((FibroScanFibroScan®®))

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FibroScan : cut-offVHC, immunocompétent

F≥2 F≥3 F=4

Cut-off (kPa) 7,17,1 9,59,5 12,512,5

Sensibilité 0,67 0,73 0,87

Spécificité 0,89 0,91 0,91

VPP 0,95 0,87 0,77

VPN 0,48 0,81 0,95

Prédiction d’une fibroseVHC, immunocompétent

FibroTestFibroTest FibroScanFibroScan FibroTest FibroTest ++

FibroScanFibroScan

PBHPBH≥ F2 80%≥ F3 81%= F4 80%

≥ F2 84%≥ F3 95%= F4 94%

PBHPBH≥ F2 73%≥ F3 83%= F4 90%

PBHPBH

Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50.

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Limites morphologiques• Limites de l’élastométrie impulsionnelle :

– Sujets obèses, ascite, espace intercostal étroit – 23/327 ( 7%) , 10/193 ( 5%)

Ziol M et al. Hepatology 2005; 41: 48-54Castera L et al. Gastroenterology 2005: 128: 343-350Fouchet J et al . Gut 2005;

> 17,6> 12,5>7,1Fouchet.J et al

> 12,5> 9,5> 7,1Castera et al.

> 14,5> 9,5> 8,7Ziol M et al

F = 4F ≥ 3F ≥ 2

Seuils d’élasticité

Limites des marqueurs non Limites des marqueurs non invasifsinvasifs

•• FibrotestFibrotest–– Non validé dans l’hépatite B chez les patients Non validé dans l’hépatite B chez les patients

dialysés ou transplantés rénauxdialysés ou transplantés rénaux

•• FibroscanFibroscan–– Non validé chez les patients dialysés ou Non validé chez les patients dialysés ou

transplantés rénaux dans les transplantés rénaux dans les hépatopathies hépatopathies virales virales B ou CB ou C

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Algorithm in dialysis pt or renal recipientantiHCV+/HCV RNA+

Fibrotest

< 0.2 > 0.2 <0.6 > 0.6Dialysis patient - No candidate to Tx : follow-up biopsy Treatment

- Candidate to Tx : Treatment biopsy biopsy (combined Tx?)Treatment Treatment

Kidney recipientfollow-up biopsy biopsy (surestimation ?)

RibavirinVaraut et al. Transplantation 2005

Antiviraltreatments

Lamivudine (zeffix)Adefovir (hepsera)Entecavir (baraclude)Tenofovir (viread)Tenofovir + emtricitabine (truvada)Other

α -interferonpeg-interferon

Immunomodulatorytreatments

Vaccine therapyPassive transfertof immunity

ImmunostimulationThymosinGM-CSFPolyadenur


To Treat HBV

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Treatments of HBV infection in renal disorders- Interferon alone: contra-indicated (rejection)

inefficient (dialysis)Thervet et al. Transplantation 1994



- Lamivudine: 100 mg/d in kidney recipients10-20 mg/d in dialysis patients

efficient but relapse (76.5%) and breakthroughRostaing et al. Transplantation 2000; Fontaine et al. Transplantation 2000

Yo et al (1998)

Puschhammer (2000) Fontaine et al (2000) Lee et al (2001)

Kletzmayr (2000) Chan et al (2002)

Kamar et al (2004) TOTAL

n

6

11 26 13

19 11

18 104

Suivi (mo)

8

12-15 16 NA

12 32

36

Ag HBe

3

9 13 NA

12 5

4

Seroconversion He

1

NA NA 3

3 NA

1

Résistance %

0

6 (4) 8 (31) 3 (23)

3 (16) 5 (40,7)

12 (66) 37 (35)

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Treatments of HBV infection in renal disorders-Interferon alone: contra-indicated (rejection)


-Lamivudine: efficient but relapse and breakthroughnot recommended in first line (monotherapy)

Rostaing et al. Transplantation 2000; Fontaine et al. Transplantation 2000

-Adefovir: Renal toxicity only for doses from 60 to 120 mg/dAdaptation to renal function

Creatinine clearance80 ml/mn 10 mg/d50 < < 80 ml/mn 10 mg/2 d20 < < 49 ml/mn 10 mg/3 d10 < < 20 ml/mn 10 mg/4 ddialysis 10 mg/7 d



- Lamivudine: efficient but relapse and breakthroughnot recommanded in first line (monotherapy)

Rostaing et al. Transplantation 2000; Fontaine et al. Transplantation 2000

- Adefovir: efficient and no renal toxicity when doses are adapted to renal clearance

Fontaine et al. Transplantation 2005

-Entecavir? 0,5 mg/d wild type, 1mg/d lam resistantaccording to Cr Cl

-Tenofovir or tenofovir + emtricitabine? efficient but not validated in HBV, no renal toxicity

Treatment is mandatory according to the severity of the liver disease

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A2-A3F2-F4

A0-A1F0-F1

liver biopsy/3 years orFT FS/y

Renal failure pegylated α-Interferon 1.0 μg/kg/ or 135 μg/week 48wADF/ETV/ 3TC ± ADF, ETV?/ TNF?

Hemodialysis α INF? peg INF? after dialysis ADF/ETV/ 3TC ± ADF, ETV?/ TNF?Combined liver and renal Tx.only if liver indication

Pre-emptive ttt by nuc. Analogues (3TC?)Kidney recipient ADF/ETV/ 3TC ± ADF, ETV?/ TNF?

Liver Tx. or combined liver and renal Tx.only if liver indication

Therapeutical options in HBV-infected patients with renal disorders

Renal function Treatment Liver biopsy

Treatments of HCV infection in transplantation

- Interferon alone: contra-indicated (rejection)Thervet et al. Transplantation 1994

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Interferon-α in HCV-infected kidney recipientsInterferon-α 3 MU 3X/week 6 to 12 months

Thervet et al. Rostaing et al.

• 2 studies Transplantation 1994 Transplantation 1995n = 13 n = 16

% discontinuation 54 25% biochemical response 8 77% virological efficacy 8 25% virological LTR 0 0

% allograft rejection 15 29% drug-related 7 -

tubulonephritis

• Overall results (n=42 kidney recipients)48% ARF (65% dialysis) 6% LTR

Treatments of HCV infection in transplantation

- Interferon alone: contra-indicated (rejection)

- Ribavirin alone: inefficient ?

Biochemical but not virological efficacyGarnier et al. Transplant Proc 1997

Renal benefit without pathological benefitKamar et al. Transplantation 2003

Histo-pathological benefit in 71%Fontaine et al. Transplantation 2004

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Treatments of HCV infection in transplantation- Interferon alone: contra-indicated (rejection)- Ribavirin alone: inefficient ?

Biochemical but not virological efficacyRenal benefit without pathological benefitHisto-pathological benefit (71%)

- Combination therapiesin liver Tx: Peg-IFN + RBV: indicated, risk of rejectionin kidney Tx : Scarce data

4 combinations (IFN + RBV) for 48w in acute hepatitis C 3/4 SVR, no rejection S Tang et al. J Hepatol. 2003

Peg + RBV for HCV-associated severe cryoglobulinemia in a liver/kidney transplant recipient

SVR, no rejection Montalbano et al. J Clin Gastroenterol 2007Acute renal rejection after peg + RBV for HCV

Carbognin et al. Am J Transplant 2006

Treatments of HCV infection in transplantation-Interferon alone: contra-indicated (rejection)

- Ribavirin alone: inefficient ?Biochemical but not virological efficacyRenal benefit without pathological benefitHisto-pathological benefit (71%)

- Combination therapiesin liver Tx: Peg-IFN + RBV: indicated, risk of rejectionin renal TX: Scarce and controversial data

Treatment is mandatory according to the severityof the liver disease

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A2-A3F2-F4

A0-A1F0-F1

LB/3 yearsFT FS/ year

Renal failure pegylated α-Interferon (+ RIBA if creat < 200 μmol)1.-1.5 μg α-2b /kg or 180 μg α-2a weekly 6-12 months

Hemodialysis α-Interferon 3 MU after dialysis (Peg 135/week + riba 3/week) ?

12 months (if PCR- at M3)Combined liver and renal Tx.(F4)

Kidney recipients Ribavirin ?Liver Tx. (F4) orcombined liver and renal Tx.(F4)

Therapeutical options in HCV-infected patients with renal disorders

Renal function Treatment Liver biopsy

Viral hepatitis and renal failureConclusions

• HBV/HCV hepatitis may be associated with a risk of severe disease (immunosuppression)liver-related overmortalitydecreased patients and grafts survival

• Thus requiring:- prevention (vaccination, universal precautions, non-infected

graft in non life-threatening Tx)- pathological (or biochemical) evaluation- antiviral (mono-)therapies

les nouvelles modalités de prise en charge des

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