les nouveaux antibiotiques (2007) jp stahl infectiologie chu grenoble
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Les nouveaux Les nouveaux antibiotiques (2007)antibiotiques (2007)
JP StahlJP Stahl
InfectiologieInfectiologie
CHU GrenobleCHU Grenoble
Le contexteLe contexte
Risque écologique lié à l’utilisation des antibiotiques : conséquences pour l’évaluation des nouvelles molécules: numéro spécial Med. Mal. Infect. 2005 35: S3
Faut-il développer de nouveaux antibiotiques ?
F. Trémolières et coll. Med. Mal Infect. 2005 35 : S79-86
Nouveaux antibiotiquesNouveaux antibiotiques
Anti Gram + linezolide (Zyvoxid*) daptomycine (Cubicin*) dalbavancine
Large spectre ertapénem (Invanz*) ceftobiprole tigecycline (Tygacil*)
Nouveaux antibiotiques : Nouveaux antibiotiques : CMICMI9090 sur Staphylocoque sur Staphylocoque
CefazolineVancomycineCeftobiproleTigécyclineLinezolideDaptomycineDalbavancineSynercid*
MSSA MRSA VISA
11
0,50,52
0,50,060,5
3212
0,52
0,50,060,5
3281
0.524
0,50,5
Nouveaux antibiotiques : Nouveaux antibiotiques : PharmacologiePharmacologie
CeftobiproleTigécyclineLinezolideDaptomycineDalbavancine
Dose Unitaire
Cmax T1/2 (h)
750 mg100 mg
600 mg po4 mg/kg500 mg
60-801
2160
133
3-4405-78
162
Antibiotiques large spectreAntibiotiques large spectre
ErtapénemErtapénem
FluoroquinolonesFluoroquinolones
TigécyclineTigécycline
Indications de l’ertapénemIndications de l’ertapénem
Pneumonies : mais pas de bénéfice sur les PSDP
Peau et tissus mous ? Infections intra-abdominales et pelviennes
Infections dues à la combinaison aerobies-anaerobies
Infections communautaires Une seule IV/jour Monothérapie (préservation de l’écologie?)
Bientôt ? : GarenoxacineBientôt ? : Garenoxacine
Large spectre (y compris anaérobies)
CMI90 pneumocoque : 0.06
% MRSA sensibles : 63.4% (cipro 17.1%)
% MRSA sensibles quand Cipro R : 56.3%
… mais très moyen sur pseudomonas
AAC, 2005, 49, 5051 et AAC, 2005, 49, 3325
Bientôt ? : DX-619Bientôt ? : DX-619
FQ differente des autres sur S.aureus
CMI90 MRSA : 1; MRSE : 0,125
CMI90 MRSA Q-s Cipro : 0,5; DX-619: 0,008
CMI90 MRSA Q-r Cipro : >32; Moxi : 16; DX-619 : 1
… mais quid de la toxicité?
AAC, 2005, 49, 5051 et AAC, 2005, 49, 3325
La tigécyclineLa tigécycline
Forces et faiblesses
Tygacil : 1Tygacil : 1èreère Glycylcycline Glycylcycline
Les glycylcyclines : dérivés semi-synthétiques des tétracyclines
– La tigécycline est un dérivé de la minocycline avec un groupe t-butylglycylamide en position C9
Cette spécificité lui permet de rester stable vis-à-vis des mécanismes de résistance aux tétracyclines
Groupe t-butylglycylamide
Testa RT et al In vitro and in vivo antibacterial activities of the glycylcyclines, a new class of semisynthetic tetracyclines Antimicrob Agents Chemother 1993 ; 37 : 2270-2277.Garrisson MW et al. Tigecycline: an investigational glycylcycline antimicrobial with activity against resistant gram-positive organisms. Clin Ther 2005 ; 27 : 12-22.
)N(CH 3 2
O
OH
OO OHOH
NOH
N
O
H
H3C
H3C
H3C
H
9
87
)N(CH 3 2
TétracyclinesTétracyclines
En comparaisonEn comparaison
Le mode d’actionLe mode d’action
Inhibition de la synthèse protéique
Par fixation au ribosome 30S
Empêche la liaison d’ARNt
Le mode d’actionLe mode d’action
L’élimination et les interactionsL’élimination et les interactions
Biliaire : 59%
Urinaire : 33%
Cinétique indépendante de l’âge, sexe, poids, insuffisance rénale
Pas d’interaction avec CYP450
Pas d’interaction médicamenteuse (warfarine, digoxine)
Spectre de TygacilSpectre de Tygacil
Bactéries à Gram positifBactéries à Gram positif• S. aureus• E. faecium (SV + RV)• E. faecalis (SV + RV)• Streptococcus agalactiae• Streptococcus anginosus sp.• Streptococcus pyogenes
Bactéries à Gram négatifBactéries à Gram négatif • E. coli • Klebsiella sp• Citrobacter sp• Enterobacter cloacae• Enterobacter aerogenes• Serratia marcescens
RCP Tygacil
Espèces habituellement sensibles
Spectre de TygacilSpectre de Tygacil
Espèces habituellementEspèces habituellement
sensibles :sensibles :
AnaérobiesAnaérobies• B. fragilis sp• Prevotella sp• Peptostreptococcus sp• C. perfringens
Espèces inconstammentEspèces inconstamment
sensibles :sensibles : • Acinetobacter baumannii• Burkholderia cepacia• Morganella morganii• Proteus sp• Providencia sp• Stenotrophomonas
maltophilia
RCP Tygacil
Espèce naturellement résistante : Espèce naturellement résistante : • Pseudomonas aeruginosa
Activité Activité in vitroin vitro contre contre les pathogènes résistantsles pathogènes résistants
S. aureus résistant à la méticilline (SARM) Enterococcus résistant à la vancomycine (ERV)
E. faecium E. faecalis
Acinetobacter baumannii (inconstamment sensible)
La tigécycline n’est pas affectée par les BLSE produites par les entérobactéries
La signification clinique de l’activité in vitro est inconnue.
Exemples de CMIExemples de CMI9090 (mcg/ml) (mcg/ml)
S.K. Bouchillon et coll., Diag.Microbiol.Infect. Dis. S.K. Bouchillon et coll., Diag.Microbiol.Infect. Dis. 2005 2005 5252: 173-9: 173-9
E. coli (917 souches) : 0,25 Acinetobacter (506 souches) : 1 SARM (348 souches) : 0,25 S. pneumoniae (280 souches) : 0,5 Enterocoques (40 souches) : 0,25 Bacteroides fragilis (13 souches) : 0,50
La pharmacocinétiqueLa pharmacocinétique
Volume de distribution : 8,2 L/kg (en comparaison, glycopeptides : 0,5 L/kg)
Demi-vie sérique : 40 heures
Fixation protéique : 78%
Modèle de phlyctènes cutanés : 74% des taux sériques, mais demi-vie 4 fois inférieure
Evolution en 24h avec deux IVEvolution en 24h avec deux IV
Diffusion tissulaireDiffusion tissulaire
Concentrations maximales (tigécycline marquée) dans foie, rein, rate, os
ASC dans ces tissus 8 X supérieure au plasma
½ vie dans l’os estimée à 200h
ASC peau et poumon: 3 à 4 fois plasma
Distribution de la tigécycline Distribution de la tigécycline dans les tissusdans les tissus
TissuTissu Comparaison avec les Comparaison avec les concentrations sériques concentrations sériques
(tissu/sérum) à 24h(tissu/sérum) à 24h
Vésicule biliaire 38
Côlon 12.9
Poumon 14.6
Liquide synovial 0.71
TissuTissu Comparaison avec les Comparaison avec les ASC (liquide de ASC (liquide de bulles/sérum)bulles/sérum)
Liquide des bulles cutanées
0.74
Indications thérapeutiquesIndications thérapeutiques
Tygacil est indiqué depuis mai 2006 dans :
Les infections compliquées de la peau et des tissus mous
Les infections intra-abdominales compliquées
En développement dans : Les pneumonies communautaires et
nosocomiales
Ellis-Grosse EJ et al. CID 2005Ellis-Grosse EJ et al. CID 2005
Tygacil versus vancomycine + aztréonam Tygacil versus vancomycine + aztréonam dans les infections compliquées de la peau et dans les infections compliquées de la peau et
des tissus mousdes tissus mous
Analyse groupée de 2 études de phase III, prospectives, multicentriques, randomisées, en double–aveugle
Tygacil (n = 566)Perfusion de 100 mg en dose de
charge puis 50 mg toutes les 12 heures
Vancomycine + aztréonam (n = 550)Perfusion de 1g de vancomycine suiviede 2 g d’aztréonam toutes les 12 heures
mITTn = 1116
durée du traitement : jusqu’à 14 jours
Les diagnostics cliniques Les diagnostics cliniques (2 groupes ensemble)(2 groupes ensemble)
Infections des tissu mous : 522
Abcès : 232
Ulcères infectés : 53
Brûlures : 18
Autres : 8
Les pathologies associées Les pathologies associées (2 groupes ensemble)(2 groupes ensemble)
Diabète : 168
Pathologie vasculaire périphérique : 57
23 cas avec hémocultures positives
Tygacil vs vancomycine Tygacil vs vancomycine + aztréonam+ aztréonam
88,60% 86,50%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
Vancomycine +aztreonam (n=411)
Tygacil en monothérapie(n=422)
Taux de succès clinique (population cliniquement évaluable)
Taux de succès clinique en fonction du diagnostic
Diagnostic
Monothérapie
par Tygacil
% (n/n)
Vancomycine + aztréonam
% (n/n)
Infections des tissus mous profonds
86,3%
(227/263)
87,3%
(226/259)
Abcès87,1%
(101/116)
91,4%
(106/116)
Ulcères infectés80,0%
(24/30)
82,6%
(19/23)
Brûlures100%
(9/9)
100%
(9/9)
Autres100%
(4/4)
100%
(4/4)
Tygacil vs vancomycine Tygacil vs vancomycine + aztréonam+ aztréonam
Babinchak T et al. CID 2005Babinchak T et al. CID 2005
Tygacil versus imipenem/cilastatine dans Tygacil versus imipenem/cilastatine dans les infections intra-abdominales les infections intra-abdominales
compliquéescompliquéesAnalyse groupée de 2 études de phase III, multicentriques, prospectives, randomisées, en double–aveugle
Tygacil (n = 817)Perfusion de 100 mg
puis 50 mg toutes les 12 heures
Imipénem-cilastatine (n = 825)500 mg/ 500 mg toutes les 6 heures
mITTn = 1642
durée du traitement : 5 à 14 jours
Gravité à l’inclusionGravité à l’inclusion
APACHE II > 15 : 22 patients
APACHE II< 15 : 1002
Tygacil vs imipenem/cilastatine dans les Tygacil vs imipenem/cilastatine dans les infections intra-abdominales compliquéesinfections intra-abdominales compliquées
86,20% 86,10%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
Imipenem/cilastatine(n=513)
Tygacil en monothérapie(n=512)
Taux de succès clinique
(patients microbiologiquement évaluables)
Guérison par pathogènesGuérison par pathogènes
Tigecycline ME n/N (%)
Imipenem ME n/ N (%)
S. Aureus (MSSA) 26/29 (89,7) 22/24 (91,7)
S. anginosus 102/120 (85,7) 61/81 (75,3)
E. cloacae 14/16 (87,5) 16/17 (94,1)
E. faecalis 25/33 (75,8) 35/47 (74,5)
E. coli 281/329 (85,4) 298/343 (86,9)
K. oxytoca 19/20 (95,0) 18/20 (90,0)
K. pneumoniae 46/52 (88,5) 53/60 (88,3)
Taux de succès clinique en fonction du diagnostic
DiagnosticTygacil
% (n/n)
Imipenem/cilastatine
% (n/n)
Appendicite compliquée
88,2% (232/263) 89,3% (234/262)
Cholécystite compliquée
97,1% (67/69) 94,6% (70/74)
Perforation intestinale 74,5% (38/51) 72,5% (29/40)
Abcès intra-abdominal 78,4% (40/51) 77,8% (35/45)
Diverticulite compliquée
71,9% (23/32) 71,4% (30/42)
Perforation gastrique ou duodénale
92,0% (23/35) 92,0% (23/25)
Péritonite 88,9% (16/18) 90,0% (18/20)
Autre 66,7% (2/3) 60,0% (3/5)
Tygacil versus Tygacil versus imipenem/cilastatineimipenem/cilastatine
Quelle place pour Tygacil en Quelle place pour Tygacil en intra-abdominal ?intra-abdominal ?
Les péritonites : infections polymicrobiennes et mixtes
Aérobies : - entérobactéries
- streptocoques
- entérocoques (20%, contreversé)
Anaérobies : - Bacteroides
Pseudomonas
Enterobacter
Entérocoques multi-résistants
communautaire
nosocomial
Tygacil
?
staphylocoque
Flore mixte:
streptocoque (pyogenes)
S. aureus SARM
entérocoque
entérobactéries
+ anaérobies
Bêta-lactamines
C3G/ imipénem
SUPERFICIEL
PROFOND, grave, nécrosant (DHBN)
Quelle place pour Tygacil dans les infections Quelle place pour Tygacil dans les infections de la peau et des tissus mous ?de la peau et des tissus mous ?
Bêta-lactamines
Tygacil
?
Pour en savoir plusPour en savoir plus
The glycylcyclines, G.G. Zhanel et coll, Drugs 2004, 64: 63-88
Pharmocokinetic/pharmacodynamic profile for tigecycline…. A.K. Meagher et coll., Diag.Microbiol. Infect. Dis. 2005 52: 165-71
La tigécycline: un nouvel antiobiotique… J.P. Stahl, Med. Mal. Infect. 2005, 35: 62-7
Les antibiotiques ciblés sur Les antibiotiques ciblés sur les bactéries à Gram positifles bactéries à Gram positif
Une nouvelle classe antibiotique :Une nouvelle classe antibiotique :les oxazolidinonesles oxazolidinones
Indications. Zyvoxid® est indiqué dans le traitement des infections bactériennes suivantes lorsqu’elles sont documentées ou suspectées à bactéries à Gram positif sensibles. Afin de déterminer si Zyvoxid® est un traitement approprié, il convient de tenir compte des résultats de l’antibiogramme ou des données de prévalence de la résistance aux antibiotiques des bactéries à Gram positif (cf. Propriétés pharmacodynamiques). Pneumonies nosocomiales. Infections compliquées de la peau et des tissus mous (cf. Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi). Un traitement par le linézolide devra être débuté uniquement en milieu hospitalier et après avis d’un spécialiste. L’association du linézolide avec un autre antibiotique sera nécessaire si un germe à Gram négatif est également confirmé ou suspecté (cf. Propriétés pharmacodynamiques). (1)
1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.
Antibiotiques actifs sur les cocci à Gram positif (1,2)
Mécanisme d’action original : inhibition, à un stade précoce, de la synthèse protéique bactérienne (3)
Molécules de petite taille actives par voie parentérale et par voie orale (1)
1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.2) Muller-Serieyz C. Kétolides et oxazolidinones. Presse Med 2000; 29(37): 2061-4.3) Perry CM, Jarvis B. Linezolid. Drugs 2001; 6(4): 525-51.
OxazolidinonesOxazolidinones
LinézolideLinézolide
Premier représentant de cette nouvelle classe
AMM aux USA Avril 2000AMM en France Août 2001
– Réservé à l’usage hospitalier (1)
1) Batts DH. Linezolid - A New Option for Treating Gram-positive Infections Oncology 2000;14(8 suppl 6): 23-9.2) Fines M, Leclercq R. Activity of linezolid against Gram-positive cocci possessing genes conferring resistance to protein synthesis inhibitors. J Antimicrob Chemother 2000;45(6): 797-802.
Aérobies à Gram positifStaphylococcus aureus
Staphylococcus coagulase négative
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae
Streptocoques du groupe C et G
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium
Spectre du linézolide Spectre du linézolide (1) (1)
Anaérobies à Gram positifClostridium perfringens
Peptostreptococcus sp
Peptostreptococcus anaerobius
Fréquence de mutations spontanées in vitro : 10-9 à 10-11 (1)
Programme SENTRY 1998-2002 : aucun S.aureus résistant au linézolide sur 21 688 souches isolées (2,3)
2 souches cliniques de S.aureus résistantes au linézolide rapportées post-AMM chez 2 patients (4,5) – Porteurs de pathologies sévères – Traités depuis plus de 21 jours par linézolide
1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004. 2) Mutnick AH, Enne V, Jones RN. Linezolid Resistance Since 2001: SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Ann Pharmacother 2003;37(6): 769-74. 3) Mutnick AH, Biedenbach DJ, Turnidge JD, Jones RN. Spectrum and potency evaluation of a new oxazolidinone, linezolid: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 1998-2000. Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 43(1): 65-73. 4) Tsiodras S et al. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet 2001; 358(9277): 207-8. 5) Wilson P et al. Linezolid resistance in a clinical isolates of Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 2003; 51(1):186-8.
Linézolide : état des Linézolide : état des résistancesrésistances
Concentrations critiques
Diamètres critiques
Souches sensibles
≤ 2 mg/l ≥ 28 mm
Souches résistantes
> 4 mg/l < 24 mm
1) Comité français de l’antibiogramme 2003.
Concentrations et diamètres Concentrations et diamètres critiques du linézolide critiques du linézolide (1) (1)
– In vitro
Staphylococcus aureus estimé à environ 2 heures
– In vivo, sur des modèles animaux
Staphylococcus aureus 3,6 heures
Streptococcus pneumoniae 3,9 heures
– Paramètre pharmacodynamique d’efficacité dans les ètudes animales = durée pendant laquelle la concentration plasmatique du linézolide > supérieure à la CMI du germe causal
1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.
Effet post-antibiotique du Effet post-antibiotique du linézolidelinézolide
1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.
Caractéristiques Caractéristiques pharmacocinétiques pharmacocinétiques
du linézolide du linézolide (forme orale)(forme orale) (1)(1)
Biodisponibilité complète (1)
– Environ 100 %Absorption orale rapide et importante (1)
– Non influencée par les repas– Cmax atteinte dans les 2 h
1) Batts DH. Linezolid - A New Option for Treating Gram-positive Infections Oncology 2000;14(8 suppl 6): 23-9.
pharmacocinétique pharmacocinétique du linézolide (forme orale) du linézolide (forme orale) (1)(1)
Diffusion– Liaison aux protéines 31
%– Volume de distribution (à l’état d’équilibre) 40-50 l
Métabolisme– Oxydation non enzymatique
(pas d’intervention du cytochrome P450)– Métabolites inactifs
1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.
pharmacocinétique pharmacocinétique du linézolide du linézolide (1)(1)
1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.
pharmacocinétique pharmacocinétique du linézolide du linézolide (1)(1)
Élimination– Essentiellement urinaire
80 % Sous forme inchangée 30 % Sous forme de métabolites inactifs 50 %
– Demi-vie d’élimination :5-7 h
Rapport/plasma
Salive 1,2/1,0
Sueur 0,55/1,0
Liquide revêtement épithélial (poumon) 4,5/1,0
Cellules alvéolaires (poumon) 0,15/1,0
LCR 0,7/1,0
1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.
pharmacocinétique pharmacocinétique du linézolide du linézolide (1)(1)
Concentrations à l’état d’équilibre dans différents milieux biologiques
NB : En France, la concentration critique permettant d’identifier les espèces sensibles au ZYVOXID® est ≤ 2 mg/l (2)1) Conte JE Jr, Golden JA, Kipps J, Zurlinden E. Intrapulmonary pharmacokinetics of linezolid. Antimicrob Agents Chemother 2002;46(5):1475-80.2) Comité français de l’antibiogramme 2003.
Diffusion pulmonaire du Diffusion pulmonaire du linézolide linézolide (1,2)(1,2)
Liquide de revêtement
épithélial (sujet sain, n = 25)
– 600 mg/12 h (5 doses) per os
– LBA : 4, 8, 12, 24 ou 48 heures après
administration de la dernière dose
– Dosage du linézolide : HPLC-Spectomètre
de masse
NB : En France, la concentration critique permettant d’identifier les espèces sensibles au ZYVOXID® est ≤ 2 mg/l (2)1) Gee T, Ellis R, Marshall G, Andrews J, Ashby J, Wise R. Pharmacokinetics and tissue penetration of linezolid following multiple oral doses. Antimicrob Agents Chemother 2001;45(6):1843-6. 2) Comité français de l’antibiogramme 2003.
Diffusion cutanée du Diffusion cutanée du linézolide linézolide (1,2)(1,2)
Exsudat inflammatoire de phlyctène (sujet sain, n = 6)
– 600 mg/12 h (5 doses) per os
– Dosage après de la dernière dose
– Dosage du linézolide : HPLC
IndicationsZYVOXID® est indiqué dans le traitement des infections bactériennes suivantes lorsqu’elles sont documentées ou suspectées à bactéries à Gram positif sensibles
– Pneumonies nosocomiales
– Infections compliquées de la peau et des tissus mous
1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.
Linézolide : indications Linézolide : indications (1)(1)
manifestations manifestations hématologiqueshématologiques
Anomalies hématologiques (anémies, leucopénies, pancytopénies et thrombopénies) (1)
– Risque de survenue liée à la durée de traitement
– Réversibles à l’arrêt du traitement pour les cas dont l’issue est connue
– Une surveillance hebdomadaire de la NFS est recommandée quelle que soit la NFS initiale
Durée maximale de traitement : 28 jours
Aucun ajustement de dose nécessaire lors du relais entre voie IV et voie orale
Posologie
(IV ou per os) Durée
du traitement
Pneumonies nosocomiales
600 mg x 2/J10-14 jours consécutifs
Infections compliquées de la peau et des tissus mous
.
Posologie et durée de Posologie et durée de traitementtraitement
Adaptation posologiqueAdaptation posologique
Pas d’adaptation de posologie nécessaire chez : – le sujet âgé– l'insuffisant rénal léger à modéré– l'insuffisant hépatique léger à modéré
ConclusionConclusion
Linézolide, une alternative aux glycopeptides en cas d’infections documentées à cocci à Gram positif multi-résistants – Dans ses 2 indications
Pneumonies nosocomiales Infections compliquées de la peau et des tissus mous
– Disponible par voie parentérale et voie orale
DaptomycineDaptomycine
lipopeptide cyclique, actif sur les bactéries Gram-positif, en particulier Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM).
Stucture chimiqueStucture chimique
mode mode d'actiond'action
insertion dans la membrane cellulaire
bactérienne de façon calcium-
dépendante
Une oligomérisation survient pour
former un pore ou un canal ionique
La dépolarisation entraîne une
mort cellulaire rapide
mode d'action - mode d'action - avantages potentielsavantages potentiels
Activité in vitro sur les souches résistantes aux classes d’antibiotiques existantes
Tue les bactéries avec une lyse cellulaire négligeable
Spectre d’activitéSpectre d’activité
Staphylocoques
S. aureus y compris sensibles et résistants à la méthicilline
Staphylocoques coagulase-négatifs y compris S. haemolyticus et S. epidermidis
Streptocoques
y compris S. pneumoniae ; S. pyogenes et streptocoques du groupe viridans
Entérocoques*
y compris entérocoques sensibles et résistants à la vancomycine
Anaérobies Gram-positif*
y compris Clostridium perfringens et Peptostreptococcus spp.
ActivitéActivité in vitro in vitro
Micro-organisme/phénotype de résistanceStaphylococcus aureus sensible à l'oxacilline résistant à l'oxacillineStaphylocoques coagulase-négatifs sensible à l'oxacilline résistant à l'oxacillineEnterococcus faecalis sensible à la vancomycine résistant à la vancomycineEnterococcus faecium sensible à la vancomycine résistant à la vancomycine
N
19551247
169669
62620
9755
Plage des CMI (mg/l)
0,12–2,00,12–1,0
0,12–2,00,12–2,0
0,12–4,00,25–1,0
0,12–8,00,25–4,0
CMI50
(mg/l)
0,250,25
0,250,25
1,01,0
2,01,0
CMI90
(mg/l)
0,50,5
0,50,5
1,01,0
4,04,0
Activité sur les isolats Activité sur les isolats multi-résistantsmulti-résistants
Micro-organisme/phénotype de résistance Staphylocoques à sensibilité intermédiaire à la vancomycinea
Staphylocoques résistants à la quinupristine/dalfopristine
Staphylocoques coagulase-négatifs non-sensibles à la téïcoplanine
Enterococcus faecium résistant à la quinupristine/dalfopristine
Cocci Gram-positif résistants au linézolideb
N
13
11
20
41
14
Plage des CMI (mg/l)
0,5–1,0
0,25–1,0
≤0,12–0,5
≤0,2–8,0
≤0,12–4,0
Plage des CMI50 (mg/l)
0,5
0,5
0,25
2,0
1,0
Plage des CMI90 (mg/l)
1,0
1,0
0,5
4,0
2,0
aInclut les Staphylococcus aureus (n=10) et les staphylocoques coagulase-négatifs (n=3)bInclut les Staphylococcus aureus (n=3), Staphylococcus epidermidis (n=1), Streptococcus oralis (n=1), Enterorococcus faecium (n=6) et Enterococcus faecalis (n=3)
Activité bactéricideActivité bactéricideLa daptomycine a une activité
bactéricide rapide, concentration-dépendante, sur les micro-organismes Gram-positif in vitro
L’activité bactéricide de la daptomycine est supérieure ou égale à celles de la vancomycine, linézolide et quinupristine/dalfopristine sur les SARM, SAIV, SERM et ERV
Activité bactéricide sur Activité bactéricide sur S. aureusS. aureus
Témoin2 x CMI4 x CMI8 x CMI
Temps (minutes)
0 30 60 90
103
104
105
106
107
Lo
g1
0 U
FC
/mL
Effet du milieu de Effet du milieu de croissance sur la croissance sur la
sensibilitésensibilité
La daptomycine exige la présence de calcium “libre” pour exercer son activité antibactérienne
La concentration des ions calcium dans les milieux d’étude doit être de 50 mg/l
La méthode de dilution en bouillon est recommandée pour l’étude de la sensibilité à la daptomycine
Effet post-antibiotiqueEffet post-antibiotique
La daptomycine a un :
– EPA prolongé, dose-dépendant, sur les bactéries à Gram-positif
– EPA plus long que la vancomycine sur S. aureus et E. faecalis, jusqu’à 6 heures
Résistance à la daptomycineRésistance à la daptomycine Etudes in vitro
– Aucun mutant spontané parmi les micro-organismes exposés à la daptomycine à huit fois la CMI
– Plus de 20 passages en série, ou une mutagénèse chimique, sont nécessaires pour sélectionner des variants de S. aureus résistants à la daptomycine.
– Les isolats résistants ne présentaient pas de résistance croisée avec la vancomycine ou l’ampicilline
Liaison aux protéines Liaison aux protéines plasmatiquesplasmatiques
La daptomycine :– Se lie de manière réversible aux protéines
plasmatiques (92%), principalement l’albumine, de manière concentration-indépendante.
– Se lie seulement faiblement à l’albumine– Se lie fortement, voire irréversiblement, aux
bactéries Gram-positif
DistributionDistribution La daptomycine :
– Est principalement distribuée dans le sérum et l’espace extracellulaire
– Se distribue préférentiellement dans les tissus richement vascularisés
– Ne franchit pas la barrière hémato-méningée et la barrière placentaire
– Pénètre bien dans le fluide inflammatoire des vésicules (“phlyctènes”)
Excrétion Excrétion La daptomycine :
– Est principalement éliminée par le rein (78% dans les 48h)
– Est excrétée par filtration glomérulaire– Ne subit que peu ou pas de métabolisme
systémique
Interaction Interaction avec d’autres avec d’autres médicamentsmédicaments
Aucune interaction médicamenteuse liée au CYP450 n’est prévisible
L’association in vitro à d’autres antibiotiques peut être synergique (ampicilline, rifampicine, aminosides)ou additive
La daptomycine peut être administrée avec d’autres médicaments, y compris les autres classes d'antibiotiques
interaction avec d’autres interaction avec d’autres médicamentsmédicaments
La prudence est de rigueur en cas d’administration concomitante de daptomycine et de tout autre médicament connu pour réduire la filtration rénale
La daptomycine est principalement éliminée par filtration rénale et les taux plasmatiques peuvent donc augmenter en cas d’administration concomitante d’autres produits diminuant la filtration rénale (par exemple AINS et inhibiteurs de la COX-2)
Essais cliniquesEssais cliniques
Essais cliniquesEssais cliniques
Deux essais cliniques internationaux de phase III, randomisés, contrôlés, avec insu de l’examinateur, ont évalué l’efficacité et la tolérance dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous
Population de patients– Population de patients– diagnostics primaires diagnostics primaires
initiaux*initiaux*
ITT Intention de traiter*Analyse regroupée des études 9801 et 9901
Infection de plaieAbcès majeurUlcère diabétiqueAutre ulcèreAutre indication
n=1092 (population en ITT)
7%
13%
12%
24%
44%
n, nombre total de patients dans la population cliniquement évaluable de chaque groupe de traitement ; IC, intervalle de confiance
Efficacité Efficacité lors des études lors des études
regroupéesregroupées
Temps (minutes)
0
n=446 n=456
dapto
Antibiotiques de comparaison
20
40
60
80
100
Su
ccè
s clin
iqu
e (%)
83.4% 84.2%
IC à 95% -4,0 à 5,6
Efficacité chez les patients Efficacité chez les patients atteints d’infections gravesatteints d’infections graves
Etude 9801
n=89
65%
80%87%
68%
n=97
Etude 9901
62%
71%
81%86%
IC à 95%,-8,7 à 6,6IC à 95%,
-12,4 à 12,8IC à 95%,-8,8 à 14,7IC à 95%,
-17,1 à 10,5
n=89 n=97 n=89 n=97 n=89 n=97SRIS No SRIS SRIS No SRIS
0
20
40
60
80
100
succ
ès c
liniq
ue
(%
)
CUBICIN
Antibiotiques de comparaison
n, nombre total de patients dans la population microbiologique en intention de traiter de chaque groupe de traitement ; SRIS, syndrome de réponse inflammatoire systémique ; IC, intervalle de confiance
Efficacité chez les patients Efficacité chez les patients infectés à SARM infectés à SARM
n=28 n=36
75%69,4%
IC à 95%, -28,5 à 17,4
p=NS
0
20
40
60
80
100
Su
ccè
s c
liniq
ue
(%)
CUBICIN
Antibiotiques de comparaison
n, nombre total de patients dans la population microbiologique en intention de traiter de chaque groupe de traitement ; IC, intervalle de confiance
Autres études cliniquesAutres études cliniques Pneumonie communautaire (PC)
– Deux essais cliniques de phase III à grande échelle n’ont pas démontré la non-infériorité par rapport au produit de comparaison
– Bactériémie à Staph. aureus (BSA)/Endocardite infectieuse (EI):
une étude multicentrique, randomisée, ouverte, de phase III a démontré la non-infériorité par rapport au produit de comparaison (NEJM 2006, 355:653-665)
Bactériémies et endocarditesBactériémies et endocardites
Comparaison avec soit vanco, soit pénicilline anti staphylocoque, + aminoside
120 patients dapto, 115 comparateurs
Diagnostics des patients Diagnostics des patients inclusinclus
RésultatsRésultats
Succés global: 44.2% (dapto), vs 41.7% SARM: 44.4% vs 31.8%
EI: 43%, vs 39% EI à SARM: 46.7%, vs 31%
Bactériémies: 56.2%, vs 55.2% Bactériémies à SARM: 60%, vs 45.5%
administration chez les administration chez les insuffisants rénaux insuffisants rénaux
La daptomycine est éliminée principalement par le rein
En cas de clairance de la créatinine ≥30 ml/min– Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez
les patients dont la clairance de la créatinine est ≥30 ml/min
– Cependant, en raison de l’expérience clinique limitée, la réponse au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez tous les patients présentant un certain degré d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min)
suitesuite
En cas de clairance de la créatinine <30 ml/min– ne doit être utilisé que si le bénéfice clinique
prévisible est jugé supérieur au risque potentiel– La réponse clinique au traitement et la fonction
rénale doivent être étroitement surveillées chez ces patients
– La dose doit être réduite à 4 mg/kg en prise unique toutes les 48 heures chez les patients dont la clairance de la créatinine est <30 ml/min et chez ceux en hémodialyse ou en dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC)
patients âgéspatients âgés
La dose recommandée (4 mg/kg une fois par jour) doit être utilisée chez les patients âgés, sauf en cas d’insuffisance rénale sévère
Cependant, on ne dispose que de données limitées sur la sécurité et la tolérance de la daptomycine chez les patients âgés de plus de 65 ans et l’administration de daptomycine chez ces patients doit être prudente
précautions d’emploiprécautions d’emploi
Créatine phosphokinase et myopathie– Le taux plasmatique de CPK doit être mesuré
initialement et à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) au cours du traitement chez tous les patients
– La CPK doit être dosée plus fréquemment qu’une fois par semaine chez les patients exposés à un risque majoré de myopathie
– ne doit pas être administré chez les patients prenant d’autres médicaments associés à un risque de myopathie, sauf si le bénéfice pour le patient est jugé supérieur au risque
précautions d’emploi précautions d’emploi (suite)(suite)
Neuropathie périphérique– Les patients présentant des signes ou symptômes
évocateurs de neuropathie périphérique pendant le traitement par daptomycine doivent subir un bilan et l’arrêt doit être envisagé
ConclusionsConclusions
Excellente activité in vitro contre les bactéries Gram-positif, en particulier SARM et ERV
– Nouveau mode d'action
– Action bactéricide in vitro rapide pendant les phases stationnaire et de croissance
– Faible potentiel d’émergence de résistances tant in vitro que pendant l’utilisation clinique
– Demi-vie relativement longue, permettant une administration uniquotidienne
– Faible potentiel d’interaction médicamenteuse
– Facilité d’administration