les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et...

CENTRE DE RECHERCHES DU SERVICE DE SANTE DES ARMEESDEPARTEMENT DES FACTEURS HUMAINS

Les mécanismes de la Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : vulnérabilité à la chaleur :

implication des stress systémique implication des stress systémique et cellulaireet cellulaire

Présentation de thèse

Virginie Michel

Pôle de neurophysiologie du stress

Département des facteurs humains

Centre de Recherches du Service de Santé des Armées


PlanPlan

• Rappels bibliographiques:– Le coup de chaleur

– Le stress• Le stress systémique

• Le stress cellulaire

– Relations stress et chaleur

PLANPLAN

• Discussion générale– Synthèse des résultats et perspectives

• Travail expérimental– Objectifs

– Pré-requis expérimentaux

– Expérimentation 1

– Expérimentation 2


Rappels bibliographiquesRappels bibliographiques


Le coup de chaleur (CC)Le coup de chaleur (CC)

• Pathologie grave avec une létalité de 10 à 50%– CC d’exercice vs CC classique

• Signes cliniques:– Hyperthermie et déshydratation

– Symptômes neurologiques (de la confusion au coma)

– État de choc cardio-vasculaire

– Inflammation systémique (forme d’entrée dans le SRIS)

– Défaillance polyviscérale

• Séquelles:– Lésions du SNC (Syndrome cérébelleux,

parkinsonien…)

• Absence de traitement étiologique




– Tares cardio-vasculaires, respiratoires, métaboliques, neurologiques ou psychiatriques

– Médicaments (psychotropes, alcool, diurétiques…)

– Nouveau-nés et personnes âgées

• Facteurs de risque :– Exercice long et intense

– Environnement chaud et humide

– Déficit en sommeil et fatigue

– Infections virales

• Mauvaise compréhension de la physiopathologie


Modèle animal de CCModèle animal de CC

• Modèle “animal anesthésié” exposé au chaud– Mauvaise reproduction de l’évolution de la

pathologie humaine

– Compréhension des mécanismes d’émergence du CC• Poly-instrumentation


Mécanismes du CCMécanismes du CC

coup de chaleurcoup de chaleur

environnement chaudenvironnement chaud

hyperthermie

déshydratation

neurotransmission

(libérationglutamate, dopamine, sérotonine) activitémétabolique

épuisement réserves énergétiquesproduction radicaux libres

productioncytokinespro-inflammatoires

dysfonctions dysfonctions cérébralescérébralesaltérationscentres de thermorégulation

et système cardio-vasculaire

dysfonctionsdysfonctionscardiocardio--vasculairesvasculaires PAM

pressionintra-cranienne

état de choccardio-vasculaire ischémie cérébralerupture barrière hémato-encéphalique

oedème cérébral

cercle vicieux

niveau systémique niveau central

, NO


Modèle vigile de CCModèle vigile de CC

• Modèle “animal vigile”– Moins d’instrumentation

– Bonne reproduction de la pathologie humaine• Evolution de température corporelle (Tco)

• Enchaînement des symptômes

Tco

(°C

)

37

39

41

TempsTa 22°CHR 50%

Ta 40°CHR 50%

ascension finaleplateau

de thermorégulation43 ascension

initiale

††

dérégulation thermique

mécanismes de dérégulation

choc cardio-

vasculaire

coma


HétérogénéitéHétérogénéité

• L’hétérogénéité du risque de CC– Chez l’animal

stress

• Faible prédictibilité du CC

– Chez l’homme

Wright, 1977

• Différences de cinétique d’évolution

de Tco à la chaleur

• qui expliquent l’hétérogénéité du risque


Définition du stressDéfinition du stress

• Définition du stress

– Réaction biologique aspécifique d’un organisme confronté à un agent agresseur (stresseur)

• Réaction triphasique

– Syndrome général d’adaptation

baseline

Réactiond’alarme

Phase de résistance

Phase d’épuisement

Selye, 1946

État de stressdépassé

Coût biologique


L’hypothèse L’hypothèse allostasiqueallostasique

• Intégration temporelle : l’hypothèse allostasique– Charge allostasique :

• Coût biologique induit par la réponse de l’organisme face à une agression

• Variabilité inter-individuelle directement liée au coût biologique par unité de temps

Maintien d’un bas niveau de Tco

Tolérance à la chaleur

maintien bonne santé

Coup de chaleur

apparition maladie

état physiologique

état pathologique

mécanismes de

transition ?

Si réponse efficacelutter à moindre coût, donc durer plus longtemps

Si réponse inefficacelutter à fort coût, donc durer moins longtemps


Niveaux allostasiquesNiveaux allostasiques

• Le stress :– Assurer un fonctionnement hors homéostasie au prix

d’une charge allostasique• Au niveau de l’organisme

• Au niveau de la cellule

• Médiateurs du stress– Stress systémique

• Deux médiateurs– Axe sympathique– Axe corticotrope

– Stress cellulaire• Heat Shock Proteins (Hsp)


Axe corticotropeAxe corticotrope

• Axe corticotrope

Yehuda, 2002

CRF CRF

POMPOMCCClivée en

ACTHACTH

CorticostéroCorticostéronene

- Chaîne d’amplification

+ produit final : corticostérone

- Rôles de la corticostérone

+ mobilisation énergie

+ anti-inflammatoire

+ rétrocontrôle inhibiteur

• axe corticotrope

• SNC

- Mécanismes d’action

+ 2 récepteurs GR & MR


Heat Shock ProteinsHeat Shock Proteins

• Les Heat shock proteins (Hsp)

inflammationchaleur radicaux libresmétaux

lourdsStress psychologique

Stimulation hormonale

•Rôles des Hsp70:–Chaperons

moléculaires–Lors du stress:

• Survie cellulaire• Chaperons protéiques

•Hsp70 = forme inductible majeure

•Coût de synthèse des HspSantoro, 2000

Protéines dénaturées


Relation stress/chaleurRelation stress/chaleur

• Relations stress et chaleur

– Analogie du décours temporel de la Tco à la chaleur et

de la résistance de l’organisme face à un stresseur

– Coup de chaleur : état de stress dépassé, épuisement

Tre

(°C

)

37

39

41

Temps

ascension finale

plateau dethermorégulation

43

ascension initiale

††

réactiond’alarme

phasede résistance phased’épuisement

Tco

(°C

)


Définition toléranceDéfinition tolérance

Wright, 1977

Tolérance à la chaleur

Intolérance à la chaleur

- Réaction de l’organisme face à la chaleur

stress

= =

agresseur


Implication médiateurs du Implication médiateurs du stress au chaudstress au chaud

• Glucocorticoïdes– Sécrétion rapide (10 min) et prolongée à la chaleur

– Action protectrice• surrénalectomie vs Témoin

• Hsp70– Action protectrice

• pré-induction vs Témoin

– Production à la chaleur• Ascension rapide des ARNm (35 min)

• et plus tardive des protéines (4 h)

– Homme : CC sévère avec anti-corps anti Hsp

Lin et al, 2000

Li et al, 2001

Heatshock (45°C)


Travail expérimentalTravail expérimental


Objectif de thèseObjectif de thèse

• Objectif de thèse– Déterminer le lien entre tolérance à la chaleur et

stress

• Questions expérimentales– Quel rôle jouent les 2 médiateurs du stress dans la

tolérance à la chaleur ? Existe-t-il une interaction entre ces 2 médiateurs ?

– Quelle relation existe-t-il entre tolérance à la chaleur et qualité du stress ?


Conditions d’expositionConditions d’exposition

• Conditions d’exposition à la chaleur (vigile)

Expérimentation 1:

Expérimentation 2:

2 modèles expérimentaux, 2 types de contraintes

Déplétion

pharmaco

logique

en

glucoco

rtico

ïdesStre

ss par

mesu

re de

T co par

therm

ocoup

le

Plusieurs groupes à des durées d’exposition

croissantes:

0-60 min, Ta=40°C

Conditions expérimentales similaires pour tous les

animaux: 90 min, Ta=40°CHétéro

généit

é nature

lleAbse

nce de

stress

par

mesu

re en

télém

étrie

état stressé avec/sans glucocorticoïdes avant

exposition

Variabilité inter-individuelle


Critères de jugement Critères de jugement d’intoléranced’intolérance

• Critères de jugement d’intolérance– Critère de risque létal :

• Sévérité hyperthermie, représentée par la charge thermique ou AUC40,4 (aire sous la courbe de Tco au delà de 40,4 de Tco)

• Si AUC40,4 > 20°C.min risque létal dans les 24 h qui

suivent l’exposition à la chaleur (Hubbard et coll, 1977)

– Critères de l’émergence pathologique :• Tco et AUC40,4 élevées

• Déshydratation (hématocrite, protéines plasmatiques)

• Altérations métaboliques (lactatémie)

• Syndrome inflammatoire (ARNm IL-1β, TNF- et IB)

• Activation cérébrale (gènes précoces, ARNm c-fos)

• Comportement aberrant (activité motrice spontanée)


Critères de jugement du niveau Critères de jugement du niveau de stressde stress

• Critères de jugement du niveau de stress– Axe corticotrope

• Concentrations de glucocorticoïdes et ACTH dans le sang

• Expression des ARNm dans les structures hypothalamique (CRF) et hypophysaire (POMC)

– Axe sympathique• Variables indirectes : lipolyse stimulée par les récepteurs ß3

– Accumulation sérique de glycérol, et triglycérides

– Stress cellulaire• Expression des ARNm Hsp70 dans différentes structures

cérébrales


Expérimentation 1Expérimentation 1

V. Michel, A. Peinnequin, A. Alonso, A. Buguet, R. Cespuglio, F. Canini, Effect of glucocorticoid depletion on heat-induced Hsp70, IL-1β and TNF-α gene expression, Brain Research (2007)

Expérimentation 1:Expérimentation 1:

Quel rôle jouent les 2 médiateurs du stress dans la tolérance à la chaleur ?


HypothèsesHypothèses

• Hypothèses:– Les animaux les moins tolérants sont ceux ayant le

moins d’ARNm Hsp70

– Une déplétion de glucocorticoïdes rend les animaux plus vulnérables à la chaleur

• Objectifs:– Évaluer la cinétique d’apparition des ARNm Hsp70 à

la chaleur et leur relation avec le risque létal

– Évaluer l’effet de la déplétion des glucocorticoïdes sur:

• la tolérance à la chaleur

• l’expression des ARNm Hsp70


Pré-expérimentationPré-expérimentation

• Validation des conditions expérimentales:– Déplétion pharmacologique des glucocorticoïdes par

la métyrapone (inhibiteur de la synthèse des glucocorticoïdes)

– Durée d’exposition à la chaleur

– Délai de réaction ARNm Hsp70• Principaux résultats:

– La métyrapone bloque l’augmentation de glucocorticoïdes

– Induction majeure ARNm Hsp70 avant la 1ère heure d’exposition

– Absence d’effet de la déplétion de glucocorticoïdes• sur la tolérance à la chaleur et l’expression des ARNm Hsp70

– Effet hypothermiant de la métyrapone• Élimination hypothermie en plaçant les animaux à Ta=29°C


ProtocoleProtocole

• Protocole:– 2 groupes de traitement :

• métyrapone (150 mg.kg-1 sc) et vecteur : PEG

– 7 groupes de conditions• Témoins, Témoins injection, exposés au chaud (H0 à H60)

Ta = 29°C pour animaux métyrapone

Injection sc

Habituation de cage Réf

expo 15 min

expo 30 min

expo 45 min

expo 60 min

Sacrifice H0

7h00 8h00 9h30 10h309h00

Thermocouple

Sacrifice H15

Sacrifice H30

Sacrifice H45

Sacrifice H60

Sacrifice Témoin injection

9h45 10h00 10h15 10h45

Sacrifice Témoin


- Chez les animaux PEG:

• Expression exponentielle

- Pas d’effet de la métyrapone sur l’expression d’Hsp70

Expression ARNm Hsp70 (1)Expression ARNm Hsp70 (1)

• Expression des ARNm Hsp70 selon Tco finale (cortex frontal)

PEG Metyrapone

H0

H15

H30

H45

H60

Hsp

70-2

(U

A)

-2

2

6

10

14

18

36 37 38 39 40 41 42 43

B

Tre (°C)

Tre (°C)

Hsp

70-1

(U

A)

-2

0

2

4

6

8

10

12

14

36 37 38 39 40 41 42 43

PEG Metyrapone

H0

H15

H30

H45

H60

A

Tco (°C)

AR

Nm


Groupes de charge thermiqueGroupes de charge thermique

• Classification a posteriori selon l’AUC40,4 :

°C.min

0

5

10

15

20

25

30

35

Control HL1 HL2 HL3

AUC40,4 Control

PEG

Metyrapone

Témoins Injection + H0

Seuil risque létal

H15 + H30 + H45 + H60

Etat clinique : - Déshydratation - Métabolisme - Inflammation


Fortes charges thermiques

AUC > 20°C.min

Absence de corrélation ARNm Hsp70/charge

thermique

Principal stimulus d’induction Hsp70 :

chaleur

Autres facteurs impliqués dans

l’induction Hsp70

Expression ARNm Hsp70 (2)Expression ARNm Hsp70 (2)

• Expression des ARNm Hsp70 selon le risque létal

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 10 20 30 40 50AUC40.4 °C.min

Hsp

70

(A

U)

AUC < 20AUC > 20

AR

Nm

HL2

HL3

Faibles charges thermiques

AUC < 20°C.min

Corrélation ARNm Hsp70/charge thermique


Etat cliniqueEtat clinique

40

41

42

43

44

45

46

47

48

Control HL1 HL2 HL3

Hem

atoc

rit (

%)

Control

PEG

Metyrapone

**

*

°°°

+ PEG : déshydratation

• Etat clinique

0

1

2

3

4

5

6

Control HL1 HL2 HL3

Lac

tate

(m

mol

.l-1

)

Control

PEG

Metyrapone

°°°

+ PEG

déséquilibre métabolique

+ Métyrapone : déshydratation moindre

+ Métyrapone


0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

Control HL1 HL2 HL3

IL-1b

mR

NA

(A

U)

Control

PEG

Metyrapone

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

Control HL1 HL2 HL3

TNF-

m

RNA

(AU

)

ControlPEG

Metyrapone

Inflammation (cortex)Inflammation (cortex)

*

°°

ARNm IL-1b+ PEG

+ PEG : pas d’effet

+ Métyrapone

+ Métyrapone : ARNm TNF-


Hypothèse 1Hypothèse 1

• Hypothèse 1:• Réfutée : risque létal expression ARNm Hsp70

élevée

• Induction ARNm Hsp70 en relation avec tolérance au chaud

= marqueur de l’agression cellulaire

• Facteurs impliqués dans l’induction des Hsp70:– Sans risque létal : chaleur– Avec risque létal : chaleur + autres facteurs (déséquilibre

métabolique, inflammation)

» radicaux libres, dénaturation des protéines ?


Hypothèse 2Hypothèse 2

– Hypothèse 2:• Déplétion de glucocorticoïdes pas d’effet sur

réponses physiologiques et expression des ARNm Hsp70

• Pourrait accroître la vulnérabilité à la chaleur par l’ de l’expression des ARNm TNF-α

Glucocorticoïdes bénéfiques pour le cerveau


Déplétion glucocorticoïdes

Vulnérabilité à la chaleur accrue

la réactivité axe corticotrope jouerait un rôle

dans la tolérance à la chaleur

une analyse de cette réactivité sans blocage pharmacologique, ni contrainte, afin de faire ressortir

la variabilité inter-individuelle

animaux exposés en libre cours sans autre contrainte à 40°C pendant 90 min (exposition identique et calibrée)

associée

àsous-entend

que

implique

en pratique

PerspectivesPerspectives


Expérimentation 2:Expérimentation 2:

Quelle relation existe-t-il entre tolérance à la chaleur et stress ?

V. Michel, A. Peinnequin, A. Alonso, A. Buguet, R. Cespuglio, F. Canini, Decreased heat tolerance is associated with hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis impairment, Neuroscience (2007)


HypothèseHypothèse

• Hypothèse:– L’intolérance à la chaleur est associée à un stress

inadéquat en terme d’activation corticotrope

• Objectifs:– Déterminer la relation entre tolérance à la chaleur et

l’activation de l’axe corticotrope• Chez l’animal naïf en jouant sur la variabilité inter-individuelle

• Mimer la réalité clinique de l’exposition à la chaleur (rat vigile)

– Déterminer le tableau clinique d’une intolérance au chaud (Ta=40°C, 90 min)

– Déterminer les critères prédictifs d’une intolérance à la chaleur


Protocole (1)Protocole (1)

- Mesure télémétrique de Température abdominale (Tabd)

Activité motrice spontanée (SA)

- En continu tout au long de l’expérimentation- Animaux non contraints

• Télémétrie


n=80

Implantation capteur télémétrique

Exposition à 40°C

n=68

n=12

Période de récupération

90 min90 min10 10 joursjours

Sacrifice

Exposition à 22°C


• Protocole

n=24

n=14

n=12

n=30

36,9°C 0,2

40,7°C 0,1

41,4°C 0,0

42,4°C 0,1

selon la Tabd

finale*

Classification a

posteriori

(témoins)

* Analyse en k-mean permettant de minimiser les écarts intra-groupes et de maximiser les écarts inter-groupes

Intolérant

Médian

Tolérant

Témoin



Etat clinique

Etat d’activation de l’axe

corticotrope

Etat d’activation et d’agression

cellulaire

Etat inflammatoire

36

37

38

39

40

41

42

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Temps d'exposition (min)

Tco

(°C

)

02468

101214161820

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90Temps d'exposition (min)

Act

ivit

é m

otri

ce (

UA

)


État cliniqueÉtat clinique

• Déséquilibre métaboliqueLactatémie Glycémie

8

12

16

20

Témoin Tol Med Intol

Glu

cose

(m

mol

.L-1

)

0

2

4

6

8

10

12


Lac

tate

(m

mol

.L-1

)

**

*** +++

30

35

40

45

50

55


Hém

atoc

rite

(%

)

*** ***

*** +++

40

50

60

70

80


Pro

téin

es (

g.L

-1)

*** *** *** +++

• Etat clinique– Déshydratation

Protéinémie Hématocrite


Statut de stress (1)Statut de stress (1)

• Lipolyse Glycérolémie Triglycéridémie

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0


Tri

glyc

érid

es (

g.L

-1)

*** ***

*** +++

100

150

200

250

300

350


Gly

céro

l (µ

mol

.L-1

) **


Statut de stress (2)Statut de stress (2)

• Axe corticotrope Corticostéronémie ACTH plasmatique

0

500

1000

1500

2000

2500


AC

TH

(pg

.mL

-1) ***

***

§

0

200

400

600

800


Cor

ticos

téro

ne (

ng.m

L-1

) *** ***

*** +++

Hypothalamus

0,0

0,5

1,0

1,5


AR

Nm

CR

F (

UA

)

Hypophyse

0,0

0,5

1,0

1,5


AR

Nm

PO

MC

(U

A)

§ §


Activation et agressionActivation et agression

• État d’activation et d’agression de l’hypothalamus

• Les cellules hypophysaires et hypothalamiques– Rendement fonctionnel faible (POMC et CRF)

– Contrainte métabolique • L’agression thermique

• Forte activation (c-fos)

• Production de défense (Hsp70)

Hypothalamus

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5


AR

Nm

c-f

os (

UA

)

***

+++***

**

Hypothalamus

0

1

2

3


AR

Nm

Hsp

70 (

UA

)

***

+++***

**


Inflammation (1)Inflammation (1)

• Etat inflammatoire de l’hypothalamus

NF-BIB

activation transcription cytokines pro-inflammatoires

IL-1ßHypothalamus

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0


AR

Nm

I B

(

UA

)

*

***

*** +++

Hypothalamus

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5


AR

Nm

TN

F-

(U

A)

+++

***§

TNF-

Hypothalamus

0

1

2

3


AR

Nm

IL

-1b

(U

A)

+++***

**


- Hypothèses mécaniciste:

Les glucocorticoïdes sont responsables de l’inhibition du TNF- et de l’activation d’IB

effet inhibiteur des gluco sur inflammation, ARNm IL-1β et TNF- (Barnes, 1998 et 2006) rôle

protecteur

effet activateur des gluco sur l’expression des ARNm IB (Scheinman et coll, 1995) rôle protecteur

activation transcription cytokines pro-inflammatoiresTNF-, IL-1b…

NF-B

IB

activation transcription

glucocorticoïdes

Inflammation (2)Inflammation (2)


ConclusionConclusion

Tre

(°C

)

37

39

41

Temps

ascension

finale

plateau de

thermorégulation43

ascension

initiale

††

réactiond’alarme

phasede résistance phased’épuisement

Tco

(°C

)

MédianTolérant

Intolérant

État de stressdépassé

• Charge allostasique– Tol : charge faible

– Intol : charge élevée


Prédictibilité (1)Prédictibilité (1)

• Prédictibilité physiologique du risque

36

37

38

39

40

41

42

43

baseline

Tab

d (°

C)

36

37

38

39

40

41

42

43

0-15 15-30 30-45 45-60 60-75 75-90 min

Tab

d (°

C)

Témoin

Tol

Med

Intol

******

***

*

***


Prédictibilité (2)Prédictibilité (2)

• Prédictibilité comportementale du risque

Facteurs de prédictibilité synchroniques :

- Physiologie

- Comportement

0

5

10

15

20

25

0-15 15-30 30-45 45-60 60-75 75-90 min

activi

té lo

com

otrice

(UA

)

Témoin

Tol

Med

Intol*** ***

*§

0

5

10

15

20

25

baseline

activi

té lo

com

otrice

(UA

)


Discussion généraleDiscussion généraleet perspectiveset perspectives


Tableau clinique cohérent de l’intolérance à la chaleur

CohérenceCohérence

• Forte cohérence des 2 modèles expérimentaux

HL3 Intolérant

déshydratation

lactatémie élevée

activation inflammatoire cérébrale (ARNm IL-1β)

forte agression cellulaire (ARNm Hsp70)

modulation pharmacologique versus

variabilité inter-individuelle

animaux pré-stressés

animaux paisibles

durées d’exposition croissantes

utilisation variabilité inter-individuelle

Expérimentation 1

Expérimentation 2


tolérance vs intolérance

nive

au

syst

émiq

ue

nive

au c

éréb

ral

Déshydratation +++

Axe sympathique

+

+ +++

Métabolisme faible activation déséquilibre

Axe corticotrope +++

++

Inflammation ø ø

Activation cellulaire +++

+

Induction ARNm Hsp70 +++

+

Corrélation Hsp70/charge thermique

ø+++

Inflammation øProcessus anti-inflammatoires

++

+++

+

Tableaux cliniquesTableaux cliniquesst

ress


Tolérance Tolérance vsvs vulnérabilité vulnérabilité

• Quels sont les facteurs de vulnérabilité ?

– Facteurs vasculaires• Stabilité cardiovasculaire (systémique) : polymorphisme de

l’ACE

• Couplage métabolisme – fonction nerveuse (cérébral) : NOS

– eNOS et nNOS (protecteur) et iNOS (délétère)

– Facteurs liés au stress• Charge allostasique préalable

• Inefficacité du stress

• Réactivité excessive au stresseur


Charge allostasiqueCharge allostasique

• Excès de charge allostasique– Facteurs de risque épidémiologiques :

• Pré-contrainte– Déficit en sommeil, motivation– Infection rhyno-pharyngée

• Synchronique– Exercice long et intense– Environnement chaud et humide

• Vulnérabilité de l’organisme– Tares cardio-vasculaires, respiratoires, métaboliques,

neurologiques– Prise de psychotropes, diurétiques, alcool

Un sujet déjà stressé est un sujet “à risque”


Inefficacité du stressInefficacité du stress

• Défaut d’inhibition cérébrale par les glucocorticoïdes

– Insuffisance de sécrétion sous contrainte• Déficit en glucocorticoïdes = facteur de risque de PTSD

– Sepsis : risque de PTSD lié aux cortisol sérique (Schelling, 2001)

– Défaut de transduction du signal inhibiteur• Polymorphisme du gène codant pour le récepteur GR

– Récepteurs GR KO : animaux anxieux

Traitement précoce : supplémentation en glucocorticoïdes ?


Perspectives de recherches (1)Perspectives de recherches (1)

• Perspective de recherches – Valider le traitement précoce par les glucocorticoïdes

• Existence de lésions cérébrales

• Séquelles comportementales du CC– Hyperréactivité face à l’environnement

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Temps (min)

Nb

re (

UA

) Exposition à la chaleur

Neutralité

0

100

200

300

400

500

600

700

800

Neutralité Chaleur

*


Réactivité excessiveRéactivité excessive

• Réactivité au stresseur

– Rôle de la 5-HT dans la réactivité psychophysiologique

• Déficit en 5-HT induit– Traitement PCPA

» Dégradation de la tolérance au chaud– Animaux KO ou antagonistes 5-HT

» Anxiété, agressivité…

• Interaction entre glucocorticoïdes et 5-HT– Augmentation glucocorticoïdes favorise la neurotransmission 5-

HT par levée de rétro-inhibition (Haller, 2005)

Traitement précoce : synergie 5-HT glucocorticoïdes ?


Perspectives de recherches (2)Perspectives de recherches (2)

• Perspective de recherches – Unir la réactivité aux stresseurs psycho et physique

• Recherche de marqueurs de risque face à la pathologie– Tests comportementaux ?

• Recherche de marqueurs communs de pathologie – PTSD, dépression, intolérance à la chaleur

Snyder, 2002


Merci de votre attention

Merci de votre attention

Frédéric Canini, Nadine Fidier,

Renaud Maury, Céline Chevrier,

Jean-Baptiste Drouet

André Peinnequin, Catherine

Mouret

Antonia Alonso, Josiane Denis,

Valérie Leroux et Lucie Vachez-

Collomb

Raymond Cespuglio, Alain Buguet

RemerciementsRemerciements

les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et...

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