Les inhibiteurs de la SGLT2 Dr Claude Garceau (Jan 2015)

Le sucre (glucose) qui est présent naturellement dans la sang est filtré au niveau du rein et pourrait se retrouver complétement dans l’urine sans l’action d’une pompe (un transporteur de glucose appelée la SGLT2) qui va rechercher le sucre dans l’urine pour le retourner dans le sang. Cette pompe est tellement efficace que chez un non diabétique tout le sucre qui est initialement filtré au niveau de l’urine est à 100% réabsorbé.

Toutefois lorsque la glycémie dans le sang dépasse de beaucoup la normale la capacité du système de transport du glucose par le rein est dépassée et on commence à retrouver dans l’urine des quantités croissantes de sucre (la glycosurie). Les tests d’urine faits avec des bandelettes chez les diabétiques démontrent donc souvent la présence de glucose dans l’urine.

Toutefois chez le diabétique, on a constaté avec surprise que le transport du sucre effectué par la SGLT2 vers le sang était plus efficace que normalement. C’est ce qui explique que vous pouvez avoir en tant que diabétique des glycémies élevées dans le sang au glucomètre et ne pas retrouver de sucre dans l’urine avec des tests de bandelette.

Il existe deux pompes à glucose au niveau rénal qui sont appelées SGLT2 et SGLT. La SGLT2 est la plus importante des deux puisqu’elle est responsable de la réabsorption de plus de 90% du sucre qui sans elle se retrouverait dans l’urine.

L’industrie pharmaceutique toujours à la recherche de nouveaux traitements pour le diabète a découvert des composés qui bloquent l’action de la SGLT2. En bloquant l’action de la pompe SGLT2, une partie des quantités anormalement élevées de glucose dans le sang va se retrouver maintenant dans les urines. La résultante est donc un abaissement du glucose dans le sang.

Glucose  (sang)  

Rein  

ñ  

ñ  

ñ  

SGLT2  ñ  

ñ  

ñ  

ñ  

Au  niveau  du  rein  le  glucose  est  normalement  complètement  réabsorbé  par  le  transporteur  SGLT2  et  on  ne  retrouve  pas  de  

sucre  dans  l'urine

Cette nouvelle perte de sucre dans l’urine a pour heureuse conséquence une perte des calories (1 gramme de sucre dans l’urine équivaut à 4 calories) . La perte de calories dans l’urine peut atteindre jusqu'à 400 calories par jour. Ce qui rend cette classe de médicaments particulièrement intéressante est que l’on parvient à abaisser la glycémie tout en perdant du poids. Mais la perte de poids demeure le plus souvent modeste (3 à 5 kg) (il y a un probablement une augmentation discrète de l’appétit avec la prise de ces médicaments) .Les études ont démontré que la perte de poids est principalement due à une perte du gras dans votre corps et non pas seulement à une perte de liquide ( ces médicaments ont aussi une action diurétique).

Deux inhibiteurs de la SGLT2 seront disponibles sur le marché canadien en 2015 et plusieurs autres agents similaires devraient être disponibles dans les prochaines années .Le premier inhibiteur approuvé par Santé Canadade lse nomme

le canaglifloxine (Invokana®) sous forme de comprimés de 100 ou de 300 mg. La dose de départ est de 100 mg et si après 4 semaines de prise la cible de glycémie n’est pas atteinte la dose peut être augmentée à 300 mg .Ce médicament se prend une fois par jour.

Le deuxième composé se nomme le dapaglifloxine( Forxiga® )et peut se donner en des doses de 5 ou de 10 mg une fois par jour.

Les inhibiteurs de la SGLT2 améliorent les glycémies tout en réduisant le poids par une perte de calories dans

les urines

Il existe pour le moment deux inhibiteurs de la SGLT2 disponibles

sur le marché canadien le canaglifloxine (Invokana®) et le

dapaglifloxine ( Forxiga® )

L’efficacité de ces deux médicaments semblent similaire, de petites différences existent entre les deux quand à l’ajustement des doses à faire en présence

d’insuffisance rénale.

Administrés seuls, ils ne causent jamais d’hypoglycémie. En association avec la metformine (Glucophage®) ou les

inhibiteurs de la DPP4 ( ex : sitagliptin Januvia®) ou les agonistes de la GLP1 ( ex : liraglutide Victoza®) ils ne provoquent pas d’hypoglycémie non plus . Si vous prenez des sulfonylurés (ex glycazide Diamicron®) ou de l’insuline l’ajout de ce type de médicaments peut provoquer de l’hypoglycémie. Votre professionnel en diabète vous conseillera sur comment ajuster votre insuline ou vos sulfonylurés à l’initiation de votre nouveau médicament.

La prise d’un inhibiteur de la SGLT2 a peut conséquence également d’abaisser les pression artérielle. En effet le blocage du transporteur du glucose au niveau du rein amène une perte de sel (sodium) ce qui contribue à abaisser la pression artérielle.

Les  inhibiteurs  de  la  SGLT2  ne  causent  pas  d’hypoglycémie  

utilisés  seuls  ou  avec  la  metformine  

Point  important  

Il  peut  être  nécessaire  de  réduire  l’insuline  ou  la  dose  de  sulfonyluré  lorsque  vous  débuter  la  prise  d’un  inhibiteur  de  la  SGLT2  pour  éviter  l’hypoglycémie  durant  la  phase  

d’ajustement  de  ce  nouveau  médicament  

Saviez-vous que les inhibiteurs de la SGLT2 sont des anti-hypertenseurs ?

Comme beaucoup de diabétiques ont des problèmes à gérer leur hypertension cette propriété de cette classe de médicaments est probablement le bienvenue.

Toutefois si vous prenez des médicaments pour l’hypertension (en particulier des diurétiques ou des médicaments appelés les inhibiteurs de l’angiotensine convertase ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (voir encadré à la fin de ce texte pour la liste complète) votre équipe traitante devrait

évaluer avec vous votre contrôle de l’hypertension, mesurer vos tensions couché et debout et s’assurer que vous n’êtes pas sujets à des chutes de tension artérielle (hypotension). Des ajustements temporaires de vos diurétiques et du reste de votre médication anti-hypertensive seront probablement faits par votre équipe traitante. Votre équipe traitante vous reverra une semaine après le début du nouveau médicament pour mesurer votre tension debout et faire une prise de sang. La baisse de tension obtenue par la prise d’un inhibiteur de la SGLT2 artérielle est modeste et en moyenne entre 3 et 7 mm Hg.

Malheureusement ces nouveaux médicaments ne sont pas efficaces en présence d’insuffisance rénale pour abaisser les glycémies. C’est pourquoi Santé Canada ne permet pas d’initier ces médicaments en présence

Point important

Si vous prenez des diurétiques ( exemple furosémide Lasix® et ou d’autres

médicaments pour l’hypertension votre médecin devra probablement

temporairement faire des ajustements des doses de ces médicaments

Point  important  !  

En  présence  d’un  mauvais  fonctionnement  des  reins  

(insuffisance  rénal)  les  inhibiteurs  de    la  SGLT2  ne  devraient  pas    être  

initiés  

d’insuffisance rénale modérée à sévère. Votre équipe traitante avant d’initier ce traitement pour le diabète devrait mesurer le niveau de fonctionnement de vos reins avec une prise de sang appelée créatinine sanguine dont le résultât permet d’estimer votre capacité rénale qui est le DFGe (débit de filtration glomérulaire estimé). Si votre DFGe est plus petit que 60 ml /min votre médecin ne devrait pas initier un inhibiteur de la SGLT2 pour le diabète .En début de traitement il peut y avoir chez certains diabétique une légère baisse du DFGe, ce qui peut limiter l’augmentation des doses ou même provoquer l’arrêt de votre nouvel hypoglycémiant. Votre équipe traitante est au fait de ces données et suivra votre fonction rénale en cours de traitement (il s’agit d’un suivi routinier !).

Avec cette classe de médicaments on peut voir une très légère augmentation dans le sang du taux du mauvais cholestérol (LDL) d’environ 5% .Cette élévation est modeste et de toute façon vous êtes probablement déjà bien traités avec des médicaments pour le cholestérol.

Un des effets secondaires possibles avec classe de médicaments est la possibilité de faire des infections à champignon des organes génitaux (chez la femme la vaginite) chez l’homme la balanite (infection du gland) . Ces infections sont le plus souvent bénignes et peuvent se traiter par des crèmes contre les champignons que l’on peut se procurer sans prescription chez votre pharmacien. La vaginite chez la femme peut se reconnaître par les rougeurs nouvelles de la vulve, des écoulements ou irritations vaginales. Chez l’homme la balanite se reconnaît par la présence de rougeurs sur le gland. Le risque de provoquer une vaginite durant le premiers 2 mois de traitement est estimé à environ 12% .Il est à noter que le risque de balanite ne se retrouve pas chez l’homme circoncis. Si vous êtes une femme sujette à des vaginites à répétition, il ne

Les  inhibiteurs  de  la  SGLT2  peuvent  augmenter  le  risque  d’infection    à  champignons  comme  des  vaginites  

faut pas hésiter à discuter avec votre équipe traitante de la pertinence de débuter votre nouveau médicament pour le diabète, il existe probablement d’autres alternatives de traitement possibles.

.

Au Canada , pour le moment ces médicaments sont indiqués en monothérapie , en association avec les sulfonyurés ,la metformine ou avec l’insuline

Puis-je prendre ces médicaments avec un inhibiteur de la DPP4 ou un agoniste de la GLIP1 ( voir liste des médicaments inclus dans ces 2 classes à la fin de cet article)

Association inhibiteur de la SGLT2 et inhibiteur de la SGLT2

(exemple dapaglifloxine Forxiga® + liraglutide Victoza®)

Santé Canada pour le moment n’approuve pas l’association d’un inhibiteur de la DDP4 avec un inhibiteur de la SGLT2. Cette position ne reflète en rien un risque particulier ou un manque d’efficacité. En effet le processus d’approbation des médicaments au Canada n’est pas exclusivement lié à des questions de sécurité des médicaments mais souvent à des raisons plus commerciales de la part des compagnies pharmaceutiques.

Questions fréquentes en ce qui concerne les inhibiteurs de la SGLT2

 

Nous savons que l’association d’un inhibiteur de la DPP4 et un inhibiteur de la SGLT2 est efficace et sécuritaire .Toutefois cette association ne résulte qu’en une baisse de l’HBA1c de tout au plus de 0.4 à 0.6 %. On aurait pu s’attendre à une efficacité plus grande de cette association de médicaments. Mais comme toujours la nature nous surprend.

Malheureusement la perte de calories (de sucre) amenée par ces médicaments dans l’urine résulte en des phénomènes compensatoires : l’appétit augmente légèrement et le foie se met à sécréter en période de jeune un peu plus de sucre. Ces 2 mécanismes de compensation expliquent probablement pourquoi un inhibiteur de la SGLT2 associé à un inhibiteur de la DPP4 ne résulte qu’en une baisse de l’HBA1c que de 0.4 %.

En raison du cout de ces nouveaux médicaments et en présence de choix plus efficaces pour obtenir les cibles de traitement visées (exemple passage complet à l’insuline) les compagnies pharmaceutiques n’ont pas jugé bon de demander une indication de cette association auprès de Santé Canada. Toutefois en pratique, votre médecin décidera probablement de maintenir l’inhibiteur de la DPP4 lors de l’introduction de l’inhibiteur de la SGLT2. Si la combinaison s’avère très efficace, il gardera probablement l’inhibiteur de la DPP4 en place (mais il est possible qu’au Québec le plan gouvernemental refuse de rembourser les 2 médicaments en même temps).

Association inhibiteur de la SGLT2 et agoniste de la GLPI

( exemple : canaglifloxine Invokana® + liraglutide Victoza®)

Cette association de médicaments n’est pas approuvée par Santé Canada . Toutefois les essais cliniques ont démontré que cette association semble particulièrement efficace pour abaisser l’Hba1c (-1.1 %). On explique pour le moment cette efficacité par le fait que l’agoniste de la GLP-1 ( ex : liraglutide Victoza® )limite l’augmentation de l’appétit induite par l’introduction de votre médicament pour le diabète.

Toutefois le cout de cette association (inhibiteur de la DPP4 et inhibiteur de la SGLT2) est très élevé et il est probable que votre assurance privée ou la régie de l’assurance maladie refuse le remboursement des deux médicaments à la fois.

Avez-vous des conseils pour l’ajustement de l’insuline lorsque je débute la prise de mon nouveau médicament pour le diabète ?

Les inhibiteurs de la SGLT2 ne causent pas d’hypoglycémie à moins d’être associés avec la prise d’insuline ou de sulfonylurés (ex : glypizide ou glyburide Diamicron® Diabéta®).

Avant d’initier votre inhibiteur de la SGLT2 (Invokana® ou Forxiga®) votre professionnel en diabète devrait analyser votre contrôle général du diabète tel que mesuré par le test HBA1c. Il devrait s’enquérir chez vous de la présence d’hypoglycémies.

Si votre contrôle général du diabète n’est pas satisfaisant (HBA1c ≥ 8%) et que vous n’avez pas fait d’hypoglycémies récemment, il est probable que votre professionnel en diabète décide d’initier le nouveau médicament sans réduire les doses d’insuline.

Si votre contrôle général du diabète s’approche du contrôle souhaité (HBA1C ≤ 8%) ou que vous êtes sujets à faire des hypoglycémies, une baisse de l’insuline de 10 à 20 % est probablement nécessaire quitte à augmenter à nouveau les doses 1 semaine plus tard si le nouveau médicament ne conduit pas à des hypoglycémies et que le contrôle du diabète reste sous-optimal.

Qu’en est-il de la sécurité cardiovasculaire de ces nouveaux médicaments ?

Pour l’instant il n’existe aucune preuve que ces nouveaux médicaments diminuent le risque cardiovasculaire associé au diabète. Toutefois la FDA (organisme américain chargé de la surveillance de médicaments) a exigé des compagnies pharmaceutiques commercialisant ces produits des essais cliniques portant sur la réduction des risques entre autres d’infarctus ou de morts cardiovasculaires. Ces essais cliniques qui incluent plus de 10,000 patients sont en cours et d’ici 2017 devraient répondre à cette question. Toutefois il est de notre opinion que ces agents qui abaissent la tension artérielle devraient presque obligatoirement diminuer le risque d’accident vasculaire cérébral (espérons que cette prophétie se réalisera !).

Sur l’internet j’ai lu que ces médicaments pouvaient être associés à un risque augmenté de cancer la vessie ?

Il faut savoir avant toute chose que le risque de certains cancers est augmenté d’au moins 2 fois chez les diabétiques de type 2 qui sont obèses.

Tous les nouveaux médicaments pour le diabète sont étudiés pour la diminution du risque ou l’augmentation du risque de cancer. En ce qui concerne cette nouvelle classe de médicaments la surveillance en cours en ce qui concerne le cancer porte sur l’augmentation possible du risque d’apparition de cancer de la vessie. Les études préliminaires semblent démontrer un signal indiquant un excessivement faible d’augmentation du risque avec le dapaglifloxine (Forxiga) . Ce risque n’est pour l’instant qu’une anomalie statistique et les études en cours portant sur l’utilisation de ces nouveaux médicaments sur des dizaines de milliers de patients traités au long cours devraient nous rassurer sur ce point .

Comme le risque de cancer est de toute façon plus élevé chez les diabétiques, le FDA (Food and Drug Agency), organisme américain qui autorise la commercialisation des nouveaux médicaments aux USA surveille activement ce problème.

Les inhibiteurs de la SGLT2 actuellement commercialisés au Canada

AVANTAGES INCONVÉNIENTS PRÉCAUTIONS

Invokana® -pas hypoglycémie

-perte de poids

-efficace à tous les stades du diabète

-inefficace en présence d’insuffisance rénale

- augmentation des infections génitales à champignons

-ne pas débuter si fonction rénale (DFGe≤ 60 ml\min)

- limiter la dose à 100 mg \jour si DFGe entre 45-60 ml\min

- mesurer fonction rénale et tension artérielle au début et 1 semaine après si prise de diurétiques (Lasix®)

Forxiga® - idem -idem - Cesser si DFGe ≤

60ml/min

- par ailleurs idem

 

 

Liste  partielle  des  médicaments  utilisés  en  hypertension  qui  ont  parfois  besoin  d’être  ajustés  lors  de  l’initiation  d’un  inhibiteur  de  la  SGLT2  

 

 

 IEAC  

Captopril  (Capoten®)  

Enalapril  (Vasotec®)  

Fosinopril  (Monopril®)  

Lisinopril  (Prinivil®)  

(Zestril®)  

Perindopril  (Coversyl®)  

Quinapril  (Accupril®)  

Ramipril  (Altace®)  

Trandolapril  (Mavick®)  

 Diurétiques  

 

hydrochlorothiazide®  

indapamide  (Lozide®)  

 Fuosémide  (Lasix®)  

spironolactone    (  Aldactone®)  

amiloride  

triamtérène    (  Dyrenium®)  

BRA  

Candesartan  (Atacand®)  

Irbesartan  (Avapro®)  

Losartan  (Cozaar®)  

Telmisartan  (Micardis®)  

Valsartan  (Diovan®)