Les infections sévères à pneumocoquePourquoi ? Comment ?

Quel traitement?

Muriel Le Bourgeois

Service de Pneumologie et Allergologie Pédiatriques

Hôpital Necker Enfants Malades

Streptococcus pneumoniae

• Est un des pathogènes les plus virulents

– Mortalité 0,3/100 000/an 0-15ans (0,89/100000/an nourrisson), IDF

– Ovetchkine P, Cohen R, Gaudelus J.Arch Pediatr. 2001

– Est devenu la principale bactérie responsable

• Des infections communautaires de l’enfant

• Des bactériémies

• Des pneumonies bactériémiques du nourrisson et de l’enfant, des pleuropneumopathies

• Des méningites du nourrisson

Bingen, E. Clin Infect Dis. 2005

Etude prospective française 2001-2003

S. pneumoniae de sensibilité diminuée dans 50% des cas

Mortalité due à S. pneumoniae plus importante

Augmentation du nombre de pleurésies purulentes

0102030405060708090

1993-1994

1995-1996

1997-1998

1999-2000

2001-2002

Byington, Clin Infect Dis, 2002 Etude épidémiologique dans l’Utah de 1993 à 1999

540 pneumopathies communautaires

153 Pleurésies Purulentes : 28,3%

13 % en 1994 à 41 % en 1997

1cas/100000 5 cas/100000

Schultz, Pediatrics 2004

Hospitalisation à Houston pour Pleurésie Purulente

Byington, CL, Clin Infect Dis. 2002

Pleurésies purulentes S. pneumoniae 72% dont Sérotype 1: 50%

Ramphul, Pediatric Pulmonol, 2006

1997-2003

75 Pleurésies purulentes

15 (20 %) pneumopathie excavée

S. Pneumoniae 13/15

Sérotypes variés

Pas de résistance

Pleurésies purulentes Necker-Enfants Malades 1997-2004

Figure 1 : Pleurésies purulentes Necker-Enfants Malades

0

5

10

15

20

25

30

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

Nom

bre Nombre de cas

+microbiologie

Pneumocoque

Pleurésies purulentes Necker-Enfants Malades 1997-2004

Augmentation de fréquence des pleurésies purulentes à S. pneumoniae souvent sévères ++

+

Causes de cette augmentation

Plusieurs hypothèses

– Infection virale ?

– Virulence bactérienne ?

– Causes médicamenteuses ?

janvie

r

fevri

er

mars

avri

l

mai

juin

juille

t

aout

septe

mbre

oct

obre

novem

bre

dece

mbre

20042003

2002

0

1

2

3

4

5

6

7

nombre

répartition chronologique pleurésies purulentes Necker-Enfants Malades

2004

2003

2002

Pleurésies purulentes Necker-Enfants Malades 1997-2004

Facteur viral

• Transmission accrue des souches bactériennes lors des épidémies virales (gouttelettes de Pflügge)

• Augmentation de l’adhésion des souches bactériennnes pathogènes lors d’une infection virale favorisant le portage nasopharyngé

• Coopération non spécifique virus-bactérie pouvant augmenter le potentiel invasif de S. pneumoniae

Facteur bactérien

• Pathogénicité des souches de S. pneumoniae Cependant sérotypes variables suivant les séries

• Résistances des souches?

Pleuro-pneumopathies pneumocoque Necker en 2003

0

1

2

3

4

19A 3 14 1 5

Sˇrotypes

Nombre de cas

Byington, CL, Clin Infect Dis. 2002

Tan, et al. Pediatrics 2002

Facteur médicamenteux

• Anti-inflammatoires non stéroïdiensAction inhibitrice sur l’adhérence des PN, de la phagocytose,

de la bactéricidie in vitro

– Fasciites nécrosantes au cours de varicelles– Etude de Byington ( Clin Infect Dis. 2002 )

• Prise d’AINS dans les jours précédant une pleurésie purulente : OR 4, IC 95% (2.5-6.5) p<0,001 mais étude rétrospective

00,5

11,5

2

2,53

Age (en années)

Nom

bre

de p

resc

ripti

on

sem

est

rielle d

'anti

bio

tiques

par

habit

ant

Hiver 2001-2002 Hiver 2002-2003 Hiver 2003-2004

-

Evolution de l’usage des antibiotiques en France en fonction de l’âge, depuis 2001

Etude P2M : Analyse des facteurs associés au risque de pleurésies purulentes chez l’enfantEtude multicentrique (15 centres) prospective de type cas/témoins - 110 cas et 220 témoins

PHRC Promoteur : AP-HP / DRRC Ile de France / URC Necker Cochin

Investigateur CoordinateurDr Le Bourgeois

Service de Pneumologie et Allergologie Pédiatriques

Hôpital Necker Enfants Malades

Coordination bactériologique et virologiqueBactériologie Dr Ferroni

Virologie Dr Leruez-Ville

Hôpital Necker-Enfants Malades

CNR des Pneumocoques

Dr Varon

HEGP

Coordination, Méthodologie, Gestion et Analyse CeRBEP, IP / U657, INSERM

Méthodologie

Dr Guillemot

Chef de projet, Épidémiologie

Christine Toneatti

Statistique

Claire Bernède

Moniteurs d’étude

épidémiologiques

Caroline Douay, Jean-Romain

Richard

Pr Bellon, CHU Lyon

Dr Brémont, CHU Toulouse

Dr David, CHU Nantes

Pr Delacourt, CHIC Créteil

Dr Derelle, CHRU Nancy

Dr Deschildre, CHRU Lille

Pr Dubus, CHU Marseille

Dr Epaud, CHU Trousseau, Paris

Dr Fayon, CHRU Bordeaux

Dr Houdouin, CHU Robert Debré, Paris

Pr Labbé, CHU Clermont-Ferrand

Dr Langlet, CHRU Strasbourg

Pr Marguet, CHRU Rouen

Dr Sardet, CHG Lens

Comité de pilotage : Dr Le Bourgeois, Dr Ferroni, Dr Leruez-Ville, Dr Varon, Dr Guillemot, C. Toneatti

Comité scientifique : Pr Abenhaim, Pr Bégaud, Pr Nassif, Pr Scheinmann, Pr Thalabard, un représentant du département des maladies infectieuses de l’INVS, un représentant du département de pharmacovigilance de l’AFSSAPS

Objectifs de l’Etude P2M

Objectif principal

Evaluer chez l'enfant de 3 mois à 15 ans après une infection virale, l’association

entre la survenue de pleurésie purulente et l’exposition aux AINS avant le début

de la symptomatologie pleuro-pulmonaire.

Objectifs secondaires

Analyse microbiologique approfondie pour l’ensemble des enfants hospitalisés

pour pleurésie purulente

Recherche de co-infection virale

Caractérisation des bactéries isolées dans le liquide

Analyse comparative entre les cas et les témoins :

de la présence au niveau des sécrétions nasales de virus

de la diversité clonale et sensibilité aux antibiotiques des souches de S.

pneumoniae chez les cas et chez les témoins en situation de colonisation

nasopharyngée.

Questions thérapeutiques

• Indication – Ponctions répétées – Drainage– Thoracoscopie (VAT)– Fibrinolytiques

• Traitement antibiotique– Quelle association ?

Méta analyse chez l’enfant

VAT précoce ou Thoracotomie :– Durée d’hospitalisation plus

courte (p=0.003)

– Délai d’apyrexie un peu plus rapide que drain ou fibrinolyse (3.5 si VAT vs 10 si drain) (mais p=0.055)

– Pas de différence de durée de drainage entre les 4 traitements

– 25 % des enfants n’ayant eu qu’un drainage ont eu secondairement une chirurgie

02468

101214161820

Drain

Thora

coto

mie

Fibr

inol

yse

VAT

**

Robert B, J Ped Surg 2004

• Pas de vraie méta-analyse (biais institutionnel, variables mesurées)• 44 études rétrospectives (1369 enfants)

Therapy of Parapneumonic Effusions in Children: Video-Assisted Thoracoscopic Surgery Versus Conventional Thoracostomy Drainage

Kurt, B. Pediatrics ,2006

Durée du drainage moins long, pas d’utilisation de fibrinolytiques dans le groupe VATS

Faible effectif : VATS n=10 versus drainage n=8….

Comparison of urokinase and video-assisted thoracoscopic surgery for

treatment of childhood empyema. Sonnappa S, Am J Respir Crit Care Med. 2006

VATS n=30 versus drainage + fibirinolytique n=30

Absence de différence, coût moindre pour le groupe fibrinolytique

Très peu d’études randomisées chez l’enfant

Prise en charge de l’épanchement chez l’enfant :

Ponctions itératives • Une seule étude prospective randomisée

– 67 pleurésies purulentes

– Analyse du liquide: pH<7.2, Glycopleurie<40 g/l,PNN>1000/mm3

– 32 enfants : drainage / 35 enfants : ponctions répétées (1 à 4)

– Pas de différence pour

• Durée de la fièvre 6.2 vs 6.5

• Durée hospitalisation 22 vs 24 j

• Volume drainage 35 vs 30 ml/kg

Ponctions itératives aussi efficaces que le drainage s’il n’existe pas de déviation médiastinale importante

Shoseyov, Chest, 2002

Pleuropneumopatie aiguë purulente

TOUJOURSRx Pulmonaire, Echo pleurale, Ponction pleurale

MoyenneBonne

O2dépendanceSignes de luttePolypnéeDéviation médiastinale Rx

Tolérance

Epanchement important etPAS de pneumopathie importante

Epanchement importantET pneumopathie importante

ABDrainage chir

ABDiscuter

DrainPonctions itératives (?)

ABseuls

SurveillanceAntibiothérapie IV pendant 15 jours- C3G (cefotaxime ou ceftriaxone) + Rifampicine ou vancomycine- autre association si allergie selon antibiogramme-Relais par une antibiothérapie orale

Prise en charge des pleuropneupopathies aiguës (NEM 2006)

Evolution chez l’enfant

• Bonne évolution à long terme : fonctions respiratoires normales– Même si épaississement pleural important

initial• Satish Arch Dis Child 2003

• Cependant formes plus graves – Evaluation prospective

Prévention

Vaccin PREVENAR heptavalent

BEH 2006 : la vaccination par le vaccin heptavalent conjugué pneumococcique est recommandée à partir de l’âge de 2 mois pour tous les enfants (3 injections). Le rappel a lieu entre l’âge de 12 et 15 mois

Pour les enfants à risque âgés de 24 à 59 mois , la vaccination pneumococcique est recommandée selon le schéma suivant : 2 doses de vaccin conjugué à 2 mois d’intervalle suivies d’une dose de vaccin polyosidique 23 au moins deux mois après la deuxième dose de vaccin conjugué.

Pleuro-pneumopathies pneumocoque Necker en 2003

0

1

2

3

4

19A 3 14 1 5

Sˇrotypes

Nombre de cas

Effect of Introduction of the Pneumococcal Conjugate Vaccine on Drug-Resistant Streptococcus pneumoniae

Kyaw, MH et al.for Active Bacterial Core Surveillance of the Emerging Infections Program Network - NEJM,2006

1996-2004 : Incidence annuelle des infections invasives à pneumocoques

Pénicilline-sensibles et résistants chez les enfants < 2ans

Pénicilline-résistants chez les malades > 2ans

Number of episodes of bacteremia caused by Streptococcus pneumoniae and by other respiratory pathogens per 10,000 emergency department visits, by year. ♦, S. pneumoniae; square;, other respiratory pathogens.

*Emergence of vaccine-related pneumococcal serotypes as a cause of bacteremia. Steenhoff AP, Clinical Infectious Diseases 2006;42:907-914

Impact de la vaccination sur les pleurésies

purulentes à S. pneumoniae ?

Schultz Pediatrics 2004

Diminution de fréquence post vaccinale

Fletcher and South West of England Invasive Community Acquired Infection Study Group, Pediatr Infect Dis, 2006

18/27 pleurésies purulentes à S. pneumoniae dues au sérotype 1

Byington, Pediatr Infect Dis, 2006

Significativement plus de cas de pleurésie purulente/an dans la période de 54 mois post-PCV-7 / 56 mois pré -PCV-7. Le Sérotype 1 reste le plus fréquent et les sérotypes 3 et 19A émergent.Tableaux cliniques moins graves

Conclusion

Les infections invasives à S. pneumoniae sont fréquentes chez l’enfantavec une augmentation de fréquence des formes compliquées.

Importance d’évaluer les facteurs de risque

Devenir après la généralisation de la vaccination antipneumococcique et l’apparition du futur vaccin nonavalent?

Paramètres Pc/Pd sériques des différents antibiotiques proposés pour S. pneumoniae

Céfotaxime Clindamycine Rifampicine Vancomycine Fosfomycine IV

Posologie 25 8 15 10 100 mg/kg/dose mg/kg/dose mg/kg/dose mg/kg/dose mg/kg/dose

toutes les toutes les toutes les toutes les toutes les 6 h 8 h 12 h 6 h 12 h

CMI 50 1 0.006 0.06 0.25 64 (mg/l)

T>CMI 80% 100% 100% 100% 20%

QI au pic 28 28 106 100 2

QI en <1 4 6 12 <1résiduel

Antibiothérapie IV pendant 15 jours- C3G + Rifampicine ou Vancomycine- autre association si allergie selon antibiogramme-Mauvaise diffusion dans la plèvre

Relais par une antibiothérapie orale