Infection à Clostridium

Benoit Guery

Unité des Maladies Infectieuses CHRU - Faculté de Médecine

Lille

Remerciement à F Barbut pour quelques dias empruntées…..

ÉPIDÉMIOLOGIE

• Les ICD sont plus fréquentes1

- incidence x 3-8 en Amérique du Nord en 10 ans • Les ICD sont plus sévères2 - Mortalité (5% en 1990 vs 13.8% in 2003) - Complications (6% vs 18.2%) • Les ICD sont plus souvent réfractaires aux traitements

standards3,4 - Echec du MTZ X2.5 (9.6% vs 25.7%) - Récidives x2 chez les patients >65 y

(28.9% vs 58.4%).

1 McDonald et al, EID 2006 2 Pépin et al., CMAJ, 2004 3 Musher DM, et al., CID, 2005; 4 Aslam et al, Lancet Inf Dis, 2005

EMERGENCE D’UN CLONE EPIDEMIQUE

- Emergence d’un clone épidémique (NAP1/027/BI) - USA et Canada (2003) - Europe : 2004-2005 - Asie, Australie - Endémique aux US (50%), au Québec (80%) et UK (20%) mais rare avant 1990 (<0,3%) - Toujours présent et prédominant en 2015 (Europe :18.5%)

- Caractéristiques • Sensible au MTZ et à la VA/ Résistant aux FQ • Production accrue in vitro de toxines A et B (Warny M, Lancet 2005) • Toxine binaire + • Meilleure capacité à sporuler ? (Merrigan M., J. Bact 2010) • Meilleure translocation de la toxine B ? (Lanios JM, Plos Path 2010)

DISSÉMINATION MONDIALE DU CLONE 027/BI/NAP1

He, M., Nature Genetics 2013, 45, 109

INCIDENCE DES ICD

• L’incidence continue d’augmenter en Europe 1–4, 6-7 – Amélioration des techniques diagnostiques – Sensibilisation croissante des cliniciens – Diffusion du clone NAP1/027/BI en Europe de l’Est

6.4

7.3

1. Bauer et al Lancet 2011 2. Davies et al Lancet 2014 3. Barbut et al Presse med 2015

ECDIS EUCLID

106 ES

36 pays 482 ES

20 pays

• Prospective multicentre study (6 hospitals in Québec and Ontario in 2006–7) • Stool specimens taken on admission and every week • Asymptomatic carriers of C. difficile more frequent than symptomatic patients

Loo et al. N Engl J Med 2011;365:1693–703.

307 (7.4%)

asymptomatic

colonisation

3,719 (89.8%) had

neither infection nor

colonisation

75 (1.4%) community-

onset CDI or

colonisation on

admission and

subsequent infection

117 (2.8%) HCA-CDI

72 hours admission

184 (4.4%) colonised

on admission

123 (3%) colonised

72 hours

(25% non toxigenic)

1,198 patients

not assessable 4,143 patients

assessable

5,422 patients

HCA, healthcare acquired

Colonisation by C. difficile is more frequent than infection

• Hôpital universitaire de 762 lits (Pittsburgh, US) • Juillet et novembre 2009

– Dépistage sélectif de 3006 patients vis-à-vis de C. difficile (314 patients positifs, 10.4 % positifs) – 124 ICD: 53 (43%) HA-CDI, 13 (10%) CO-CDI, 57 (46%) acquis dans d’autres établissements ou récidives

• Typage des souches par MLVA (méthode discriminante) • Origine des HA-CDI

– 22 avec génotype sans relation avec patient précédent – 16 avec génotype retrouvé chez porteurs asymptomatiques (29 % des cas) – 17 avec génotype de patients avec ICD ( 30% des cas)

• Une contamination environnementale des chambres de patients asymptomatiques ou symptomatiques peut expliquer la survenue d’ICD à distance (4/61)

• Résultats cohérents avec ceux de Walker et al. (Plos Med 2012) (MLST) et Eyre D. et al. (NEJM 2013) (WGS)

CID 2013, 57, 1094-102

TENDANCES ÉVOLUTIVES

• Emergence de nouveaux clones – 078/126 (formes sévères, communautaires, adultes jeunes)

• Profils de patients atypiques

– Patients jeunes sains (femmes en peripartum, enfants) – 24-54 % sans ATCD ATB

• Les ICD concernent le milieu vétérinaire

– Epidémies dans des élevages de porcelets, volailles, veaux … – Isolement de CD dans les viandes, légumes, coquillages…

• Plus fréquent aux US qu’en France • Recouvrement des génotypes humains/animaux/aliments

CDC, MMWR 2005

Gorrhuis at al., CID 2008

Gould , CID 2010

Songer, JG., EID 2009

• Durée de séjour1 : • Diagnostic principal : 5-13,6 jours (médiane 7 j) • Diagnostic associé : + 2,7-21,3 jours (médiane 7 j)

• Mortalité : • 0,6-1,5% pour les diarrhées simples2,3 • 30-50% si megacôlon ou perforation4

• Augmentation x2,5 taux de mortalité à J30 chez pts ICD vs contrôles sans diarrhée5

• Coût: • Surcoût : 9 024 € par séjour (étude ECODIFF6 )

1. Gabriel L., JHI 2014 2. Olson, ICHE, 1994 3. Miller, ICHE 2002 4. Morris, Am J Surgery, 1990 5. Hensgens et al CID 2013 6. Le Monnier et al., JHI 2015

IMPACT DES DIARRHÉES À C. DIFFICILE

Shen A. J Innate Immun 2012;4:149-58.

PATHOGÉNIE DES ICD

CDT : toxine binaire TcdA-TcdB : toxines A et B.

Two large toxins, toxin A and toxin B (TcdA and TcdB), are encoded on

the pathogenicity locus (PaLoc), which comprises five genes.

A third toxin, the binary toxin or CDT (Clostridium difficile transferase), is

encoded on a separate region of the chromosome (CdtLoc) and

comprises three genes.

Toxine binaire CDT

Activité actin ADP ribosyl transférase Désorganisation du cytosquelette

Redistribution des microtubules

Formation de protusions qui augmentent l’adhérence Schwan C et al. PlosPathogens, 2009

Produites par 0,5 à 5% des souches (027, 078 …)

Potentialiserait la toxicité de TcdA et TcdB Geric B et al.,J. Med. Microbiol. 2004 Barbut F et al. Inf Control Hosp epidemiol, 2007

Mutants isogéniques (souche R20291) Les toxines A et B peuvent provoquer des colites,

indépendamment l’une de l’autre La toxine binaire potentialise l’action de la toxine A et

présente une certaine virulence

Pas d’ICD

ICD

JID 2013

PRÉSENTATIONS CLINIQUES

• Seules les souches toxinogènes sont pathogènes

• Formes cliniques

• > 95% CPM • 10-25% des diarrhées post ATB • 10 % diarrhées nosocomiales

• Complications – Mégacôlon toxique, perforation, choc septique (<10%) – Colectomies ~ 1% – Récidives (2 mois) : ~ 25%

Barbut F., et al. Hepato Gastro et Oncologie médicale 2013, 20, 111-122 Rupnik M, et al.. Nat Rev Microbiol. 2009 Jul;7(7):526-36

LES RÉCIDIVES d’ICD

• Nouvel épisode d’ICD dans les 8 semaines suivant un 1er épisode1

• 25% après un 1er épisode, 40% après une 1ère récidive

• Rechute ou réinfection2

• FDR récidives1,3,4 :

• Surcoût important5 : – Surcoût annuel des récidives 28,55 M €

1. Debast et al., CMI 2014 2. Barbut et al., JCM 2000 3. Denève et al. Int. J. Antimicrob. Agents 2009 4. Kyne et al, Lancet 2001 5. Le Monnier et al. JHI 2015

Kelly et al CMI

2012

Marqueurs Niveau de preuve Age> 65 ans A

Utilisation d’ATB pendant ou après le traitement de l’ICD

A

Comorbidités ou insuffisance rénale A

ATCD d’ICD A

Utilisation concomitante d’IPP B

Sévérité de l’infection initiale B

Niveau de preuve : A = fort B = modéré

FACTEURS DE RISQUE D’ICD

Patient

Exposition à C. difficile

Déséquilibre de flore

- Age > 65 ans - Co-morbidités (cancer, insuf. rénale, diabète..) - Immunodépression (hématologie, greffés..) - ATCD d’ICD - Faible taux d’Ac anti toxines

- Hospitalisations répétées, longs séjours - Voisin de chambre contaminé - Chambre précédemment occupée par un patient ICD+

- ATB < 3 mois - Chimiothérapie - IPP - Lavements, laxatifs…

McFarland et al, NEJM1999; Loo V., NEJM 2012

63 patients with nosocomial C difficile diarrhoea.

19 patients died (30%).

Of the 44 who survived, 22 had recurrent C difficile

diarrhoea

A serum antibody response to toxin A, during an initial episode of C difficile diarrhoea, is

associated with protection against recurrence.

DIAGNOSTIC DES ICD

• Le diagnostic doit être rapide et fiable – Prise en charge du patient

• Traiter rapidement les ICD • Éviter les traitements empiriques

– Prévention de la transmission nosocomiale • Isolement contact

– Précision des données épidémiologiques

• Critères de choix pour une méthode diagnostique: – Spécificité – Sensibilité – Rapide – Peu coûteux – Simple

Aucune des méthodes actuelles ne satisfait tous ces critères

DIAGNOSTIC MICROBIOLOGIQUE

• Une ICD est définie par “(i) un tableau clinique compatible avec une ICD et la mise en évidence microbiologique d’un C. difficile producteur de toxines dans les selles en l’absence d’autre cause évidente de diarrhée ou (ii) une colite pseudomembraneuse”

• Recommandations générales – Selles diarrhéiques (Echelle de Bristol : 5, 6, 7) – Recherche systématique en cas de diarrhée associée aux soins – Pas de répétition de tests – Coproculture de contrôle en fin de traitement non recommandée

CMI, 2009

LE SOUS-DIAGNOSTIC DES ICD EST MAJEUR EN FRANCE

• Etude EUCLID 2012/13 : prévalence de C. difficile dans toutes les selles diarrhéiques envoyées au laboratoire, indépendamment de la demande du clinicien

• Analyse de 651 selles (70 ES) par le CNR • 9.7% des échantillons positifs à C. difficile

toxinogène

• 55.6% des ICD NON diagnostiquées par l’ES

Barbut F. Presse médicale 2015 Apr;44(4 Pt 1):e75-83

MÉTHODES DIAGNOSTIQUES DES ICD

Test de cytotoxicité des selles (CTA)

Méthodes moléculaire (tcdA, tcdB)

EIA Toxines A+B

Sérologie

Mise en évidence des toxines libres

Culture Toxigénique

(CT)

EIA, enzyme immunoassay; GDH, glutamate dehydrogenase,,NAAT: nucleic acid amplification tests

Mise en évidence d’une souche toxinogène

Toxine libre Souche toxinogène

DIAGNOSTIC DES ICD

Très spécifique, moins sensible

signe la maladie

Très sensible, moins spécifique

Colonisation ou infection?

CTA + chez seulement 48% de 56 patients ayant une CPM

(Johal et al. Gut 2004;53:673–7)

Portage asymptomatique fréquent de C. difficile à l’hôpital (7.4%)

(Loo V., NEJM, N Engl J Med 2011;365:1693–703)

Diagnostic des ICD 2 cibles différentes

Recommendations de l’ESCMID, 2015

− +

Test de dépistage sensible NAAT (ou GDH EIA)

Test spécifique Toxines A/B

NAAT ou TC (si le test de dépistage est la GDH)

+ −

ICD Evaluation clinique

Une ICD ou un portage de souche tox. est possible

−/− +/− +/+

ICD

GDH-toxine A/B

+ −

NAAT Absence d’ICD

Evaluation clinique Une ICD ou un portage de souche tox.

est possible

Absence d’ICD

Crobach M., et al. , Manuscript in preparation, ECCMID 2015

Absence d’ICD

−/+

Refaire le test

Fidaxomicine

Les molécules disponibles

Traitement médical

Vancomycine per os

125 mgx4/j

Métronidazole per os (IV possible)

500 mgx3/j

Fidaxomicine (depuis fin 2012)

200 mgx2/j Spectre Moyen Large Etroit

Absorption Non Oui Non

Effets secondaires Rares Neuropathies périphériques, effet antabuse, goût métallique

Rares

Concentrations fécales (/g de selles)

3100 µg/g 0.4-14.9 µg/g 1433.3 µg/g

CMI90 0.75-2 µg/ml 0.2-2 µg/ml 0.125 µg/ml

Souches résistantes 3% souches espagnoles (CMI 4-16 µg/ml)

6.3% CMI >16 µg/ml (hétérorésistance)

Très rares

Impact clinique Non ??? -

Coût (10 jours) $ 61 $ 5 1300 €

• Métronidazole

– 6-15% d’excrétion dans les

selles

– Concentration proportionnelle

à la lésion

– Arrêt au dela du 14ème jour ou

si les selles sont formées

9.3 vs 1.2

n=10

Fidaxomicine

Nouvelle classe ATB : les macrocycliques Inhibition de la RNA polymérase

Absorption orale faible action topique Spectre étroit

C. difficile C. perfringens CG+ anaérobies

activité modérée sur CG+ aérobies

Activité bactéricide avec EPA de 10 h

Fréquence de mutation faible < 2. 108

Action sur la sporulation vs MTZ et vanco Tolérance : RAS de significatif

Sullivan KM Ann Pharmacother 2010; 44: 352

Thérapeutique

• ICD non grave

• Formes graves

• 1ere récidives

• Récidives multiples

Thérapeutique

• ICD non grave

• Formes graves

• 1ere récidives

• Récidives multiples

SÉVÉRITÉ DES ICD

IDSA/SHEA (Cohen et al., 2010)

ESCMID (traitement) (Debast et al., 2014)

ACG (Surawicz et al., 2013)

ICD de sévérité moyenne à modérée Leucocytes <15000/mm3 et Créatinine<1.5 x valeur de base ICD sévère Leucocytes >15000/mm3 ou Créatinine >1.5 x valeur de base ICD compliquée - hypotension, choc, ileus, ou mégacolon

Critères de sévérité (au moins un parmi les suivants): - Fièvre >38°5 C - Frissons - Instabilité hémodynamique (incluant le choc septique) - Signes de péritonite - Signes d’iléus - Leucocytose >15000/mm3 - Augmentation créatinine > 50% la valeur initiale -Lactate 5 mmole/L -Albuminémie < 30 g/l - Pseudomembranes à l’endoscopie - Distension colique >6 cm (radiologie) - Epaississement paroi colique (radiologie)

- Densité de la graisse péricolique - Ascite sans autre

explication

Critères de sévérité - Albuminémie<3g/dl + - Leucocytes> 15,000 mm3

ou - Douleurs abdominales

From October 1994 through June 2002, - 172 patients - oral metronidazole (250 mg 4 times per day) - oral vancomycin (125 mg 4 times per day) for 10 days

• 2 études multicentriques, prospectives randomisées double aveugle (2005-2007)

• 289 pts MTZ 375 mgx4/j • 266 pts Va 125 mgx4/j

• Suivi pendant 10 jours

• Guérison : résolution des symptômes

• Définition de la sévérité: nb de selles/j, GB, douleurs

abdominales

Johnson et al. CID 2014, 59(3):345-54

P=0.059

Thérapeutique

• ICD non grave

• Formes graves

• 1ere récidives

• Récidives multiples

Fidaxomicine (200 mg/12 h) vs vanco (125 mg/6 h) Traitement de 10 j Sujets > 16 ans

Exclusion : pronostic vital engagé leucocytes > 30 000/mm3

T > 40° C, choc septique, déshydratation +++

mégacolon toxique

Critères d’évaluation : principal : guérison en fin de traitement secondaire : récurrence et taux global de guérison à 25 j post traitement

Total de 629 patients inclus, 548 (87.1%) évalués en analyse per-protocole

Of 535 patients enrolled, 270 were assigned fidaxomicin and 265 vancomycin.

After 26 patients were excluded, 509 were included in the modified intention-to-treat (mITT)

population

Two phase 3 randomized, double-blind trials were conducted at 154 sites in the United

States, Canada, and Europe

Thérapeutique

• ICD non grave

• Formes graves

• 1ere récidives

• Récidives multiples

Récidive

• Récidive : survenue d’un épisode d’ICD au cours des 8 semaines suivant le début d’un précédent épisode. 25-30%.

• Les récidives sont dites multiples lorsque le patient développe plus d’une récidive.

Clin Microbiol Infect 2012; 18: 21–27

La récidive n’est pas en relation avec un problème de résistance aux ATB.

Marqueurs pronostiques pouvant être utilisés pour la détermination du risque de récidive d’une ICD

A : Recommandation FORTE en faveur de l’utilisation B : Recommandation MODEREE

Récidive

Traitement chirurgical

• Retrospective observational cohort study – 165 cases of CDAD that required ICU admission or

prolongation of ICU stay

– between January 2003 and June 2005 in 2 tertiary care hospitals of Quebec

• Eighty-seven (53%) cases resulted in death within 30 days of ICU admission

• Colectomy seemed more beneficial in patients – aged 65 years or more

– immunocompetent

– leukocytosis ≥20 × 109/L or lactate between 2.2 and 4.9 mmol/L

Lamontagne et al, Annals of Surgery, 2007

Alternative à la colectomie ?

Iléostomie sur baguette + vanco antérograde

Neal Ann Surg 2011

Alternative à la colectomie ?

Iléostomie sur baguette + lavages vanco antérograde

Neal Ann Surg 2011

Thérapeutique

TRAITEMENTS DES ICD : PERSPECTIVES (Essais enregistrés au niveau du US Institute of Health)

Laboratoires Nom Objectifs Phase de développement

MSD mAB anti A et B 2 Prévention récidive Phase III

Acambis, Sanofi Aventis

Vaccin Prévention primaire Phase III

Actelion Cadazolid Traitement ICD Phase III

Cubist Pharmaceuticals

CB183,315 surotomycine

Traitement ICD Phase III

ViroPharma VP20621 1 Prévention récidive Phase II

https://clinicaltrials.gov/ 1 Gerding DN, JAMA. 2015 May 5;313(17):1719-27. doi: 10.1001/jama.2015.3725. 2 Lowy et al., NEJM 2010, 362, 197

The antibodies were administered together as a single infusion, each at a dose

of 10 mg per kilogram of body weight, in patients with symptomatic C. difficile

infection who were receiving either metronidazole or vancomycin.

The combined administration of CDA1 and CDB1 human monoclonal

antibodies in addition to antibiotics significantly reduced the recurrence of C.

difficile infection.

Monoclonal antibodies against toxins

• Humanized Mab anti-C. difficile toxins A et B de (MSD) – Anti toxin A (ACTO or MK3415), anti-toxin B (BEZLO MK 6072)

• Recognize the binding site (C-terminal) • 2 Phase 3 randomized double-blind clinical trials versus placebo (Modify I and II) • Inclusions : patient with CDI • Design

Primary endpoint : recurrent CDI in the following 3 months. Secondary endpoint : rate of global cure, sub-group analysis

Diagnosis of CDI SOC

Mab

Placebo

MODIFY II BEZ (MK 6072)

ACT+BEZ (MK 3415 A)

MODIFY I ACT (MK3415) BEZ (MK 6072)

ACT + BEZ

Wilcox M, ICAAC 2015; Gerding D., ICAAC 2015

MODIFY I (America) (M. Wilcox, Leeds, UK, ICAAC 2015)

1452 patients (median age 65 y., 57% female) from 19 pays Relapse rates: ACT+BEZ (15.9%, p<0.0001) BEZ alone (17.4%, p=0003) Global cure ACT + BEZ (58.7%, p=0.16) BEZ alone (60.1, p=0.09)

Non toxigenic C. difficile strain

• Strain VP20621;NTCD-M3 • Phase II randomised double blind clinical trial versus placebo • 173 patients with 1st episode or relapse of CDI and treated by VA or MZ • 4 arms

• 104 spores for 7 j • 107 spores for 7 j • 107 spores for 14 j • Placebo

• Primary endpoint : safety • Secondary endpoint : - colonisation rate after 6 weeks = 63-71% - rate of recurrences

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

NTCD Placebo colonized NTCD NTCDnon colonized

Recurrence Reccurences

Gerding D, JAMA.2015;313(17):1719-172

p<.001 p=0.06

Vaccine (toxoids A and B)

• Anatoxins A et B (Acambis, Sanofi Aventis): ACAM-CDIFF™

• Phase II clinical (US-UK)(NCT00772343 )

▫ Immunogenicity and safety

• Double blind randomized clinical study vs placebo ▫ Inclusion : 1er episode of CDI (in combination of a SOC)

▫ End-point : rate of recurrence • Phase III clinical trial on going • End point : CDI prevention in patients at high risk of CDI

La transplantation … vue par l’infectiologue…

4,788 specimens from 242 screened and phenotyped adults (129 males, 113 females)

Microbiota

Proc Natl Acad Sci USA 2011

Ampicillin (1 g/L), vancomycin (500 mg/L), neomycin sulfate (1 g/L), and

metronidazole (1 g/L) in drinking water for 4 wk before PR8 virus infection (10 pfu

per mouse).

• “Molasses flies” preferred to mate with other molasses flies and “starch flies” preferred to mate with other starch flies

• Antibiotic treatment abolished mating preference, suggesting that the fly microbiota was responsible for the phenomenon.

• Analytical data suggest that symbiotic bacteria can influence mating preference by changing the levels of cuticular hydrocarbon sex pheromones

Compared with those from control subjects and patients with an initial episode,

the fecal communities in patients with recurrent CDAD were highly variable in

bacterial composition and were characterized by markedly decreased

diversity.

The 16S sequences of all

patients in each group

were pooled

(4) (3) (3)

Almost poetry….

« Re-establish the balance of nature… »

Eiseman 1958

Debast SB, et al. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl 2):1–26.

• Study Population

– >18 years of age

– Relapse of C. difficile infection after at least one course of

adequate antibiotic therapy

• C. difficile infection was defined as

– diarrhea (≥3 loose or watery stools per day for at least 2

consecutive days or ≥8 loose stools in 48 hours) and

– a positive stool test for C. difficile toxin.

• Groups

– Vancomycin followed by bowel lavage and the infusion of a

suspension of donor feces through a nasoduodenal tube

the next day

– Vancomycin regimen

– Vancomycin regimen with bowel lavage on day 4 or 5.

• Second infusion with feces from a different donor if

recurrence.

• Patients in whom antibiotic therapy failed were

offered treatment with donor feces off protocol.

Open-label, randomised clinical trial o FMT: short regimen of vancomycin (125 mg four times a

day for 3 days), followed by one or more infusions of faeces via colonoscopy

o Vancomycin: vancomycin 125 mg four times daily for 10 days, followed by 125–500 mg/day every 2–3 days for at least 3 weeks

The primary end point was the resolution of diarrhoea related to C. difficile infection 10 weeks after the end of treatments.

The study was stopped after a 1-year interim analysis

1st: 13/20 (65%) 2: 4 3: 1 4: 1

J Clin Gastroenterol. 2010 Sep 44(8):551-61.

• Fecal samples were collected from 10 patients undergoing fecal bacteriotherapy

• Bacterial populations in patient fecal samples were followed from pretreatment to 24 weeks post-initial infusion

• At intervals of 4, 8, and 24 weeks after the procedure, the bacterial populations in the patients' fecal samples consisted predominantly of bacteria derived from the healthy donor samples.

• This study demonstrates a durable beneficial change in the patients' bacterial populations of the colon to represent those of the healthy donor's microbiota.

• A multicenter long-term follow-up study was

performed on the use of FMT in hospitalized pts with

severe or complicated CDI.

• CDI was defined

– as severe in the presence of abdominal tenderness, albumin

< 3.0 g/dL or WBC >15,000 cells/μL and

– as complicated if there was admission to the intensive care

unit (as a consequence of CDI); hypotension with or without

the use of vasopressors; change in mental status;

WBC>35,000 cells/μL or <2,000 cells/μL; serum lactate

levels ≥ 2.2 mmol/L; end-organ failure; fever ≥ 38.5°C; ileus

or significant abdominal tenderness.

• 13 eligible pts identified.

Gastroenterology 2013;144: S-185.

• All pts were hospitalized at the time of FMT and diagnosed with severe (84%) or complicated CDI (92%).

• After FMT, diarrhea resolved in 9 pts (75%) within 1-7 days (mean: 4.5 days) and improved in the remaining 3 pts (25%).

• Primary cure rate was 84%.

• Secondary cure rate was 92%.

• Late CDI recurrence (≥ 90 days) after FMT was seen in 1 of 13 pts (8%) in association with antibiotic treatment of diverticulitis.

• FMT is a successful treatment option in pts with severe or complicated CDI.

Gastroenterology 2013;144: S-185.

A 74-year-old man with diabetes, coronary artery disease, and thyroid cancer was transferred from another hospital to our hospital.

3 FMT

Discharged on day 29

Initial Follow up

Case reports

75 adult and 5 pediatric patients treated with FMT for recurrent (55

%), refractory (11 %), and severe and/or overlap of

recurrent/refractory and severe CDI (34 %)

Reasons for IC included

o HIV/AIDS (3)

o solid organ transplant (19)

o oncologic condition (7)

o immunosuppressive therapy for inflammatory bowel disease

(36)

o other medical conditions/medications (15)

The overall cure rate was 89 %

Twelve (15 %) had any SAE within 12 weeks post FMT, of which 10

were hospitalizations and 2 death (1 related)

Adverse events

• Amsterdam 200 fecal transplantation procedures, Sydney more than 3000 without any serious adverse events – diarrhea on the day of infusion,

– a small percentage report belching and/or abdominal cramping or constipation.

• In another case report, nasoduodenal FMT for Crohn’s disease resulted in – transient adverse effects, including fever and

abdominal tenderness in 3 of 4 patients.

• Long-term follow-up studies have found that FMT is relatively free of adverse effects

Am J Gastroenterol 2012;107:1079–1087

OFID, 2015

Let’s do it!

Legal issues…

• Microbiota transplantation=Drug

– Under the pharmacist’s responsability

• Authorization for clinical trials

• Screening of the donors

March 2014

Perfect donor

• 18-65 yo

• BMI<30

• No chronic disease

• No current treatment

• No antibiotics within the last 3 months

• No foreign travel within the last 3 months

• No residency in tropical areas

• No admission in foreign hospitals within the last 12 months

• No diarrhea within the last 3 months

• No typhoid

• Normal aspect of the feces

• Negative tests for infectious pathogens

• ……

Screening

Blood Feces

Treponema pallidum C difficile

L monoctygenes

V cholerae/parahemolyticus

Salmonella

Shigella

MDR pathogens

HIV

HTLV

Hepatitis A B C E

CMV/EBV

Adenovirus

Astrovirus

Cacivirus

Picornavirus

Rotavirus

S stercoralis

T gondii

Trichinella sp

S stercoralis

Cryptosporidium sp

Cyclospora sp

E histolytica

G intestinalis

Isospora sp

Microsporidies

Bacte

ria

V

iru

s

Para

sit

es

« A good movie is better than 25 lousy slides » (And time is running and I’m probably already

late)

This movie will not candidate for the oscars

Oscar 2015 « meilleure transplanteuse » T Galpérine

Patients were randomly allocated to receive frozen (n = 114) or fresh (n = 118) FMT via enema.

The use of frozen compared with fresh FMT did not result in worse proportion of clinical resolution of diarrhea.

Given the potential advantages of providing frozen FMT, its use is a reasonable option in this setting.

Open-label, single-group, preliminary

feasibility study conducted at

Massachusetts General Hospital, Boston

Twenty patients with

o at least 3 episodes of mild to

moderate C difficile infection

o failure of a 6- to 8-week taper with

vancomycin or at least 2 episodes of

severe C difficile infection requiring

hospitalization

Patients received 15 capsules on 2

consecutive days and were followed up

for symptom resolution and adverse

events for up to 6 months

Bacteria were purified, concentrated, cryopreserved and

formulated into multi-layered capsules

Thirteen women and six men with recurrent CDI were provided

with microbiota transfer with orally

administered capsules

o Thirteen individuals responded to a single course

o Four patients were cured after a second course

o 2 failures.

The cumulative clinical cure rate of 89%

Stool substitute preparation, made from purified intestinal

bacterial cultures derived from a single healthy donor, to treat

recurrent C. difficile infection

Two patients who had failed at least three courses of

metronidazole or vancomycin underwent colonoscopy and the mixture

was infused throughout the right and mid colon.