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LES FAMILLES THERAPEUTIQUES
Véronique Viot-Blanc Hôpital Lariboisière
PLAN
Les hypnotiques « non-BZD »Les BZDLes autres L’avenirLa consommation en France
LES RECEPTEURS GABA
Type 1 sédation SNCType 2 anxiolyse (hippocampe, moëlle épinière, striatum) Type 3 (cervelet)
anticonvulsionmyorelaxationamnésiantdépendance
Complexe supramoléculaire GABAA-BZD
Philip G. Janicak, MD (Chicago)
• BZD binding site is on GABAA subunits
• Most benzodiazepines bind nonselectively to GABAA subunits
• Zolpidem and zaleplon bind more selectively to GABAA1a subunits
BzRA Mechanism of Action
Landolt HP, Gillin JC. CNS Drugs. 2000; Lunesta PI. 2005; Mendelson WB, et al. Sleep Med Rev. 2004.
Site de liaison BZD: GABA A Site de liaison BZD: GABA A
Site de liaison «Site de liaison « ZZ »: GABA »: GABA A1aA1a
Agonistes GABA partielsAgonistes GABA partiels
GabaGabaMuscimolMuscimolBicucullineBicuculline
BZDBZDB B carbolinescarbolinesimidazopyridinesimidazopyridines
Canal chloreCanal chlore
LES RECEPTEURS GABA LES RECEPTEURS GABA -- 22
Agonistes des recepteurs à BZD (BZD + zolpidem, zopiclone, zaleplon)
Efficace dans le traitement de l’insomnie à court terme Pas d’étude à long terme (sauf eszopiclone)Effets indésirables
sédation diurne résiduelle altération cognitive incoordination motrice, dépendance , rebond d’insomnie
Effet moindre pour les plus récents en raison des demi-vies courtesPas de problème majeur d’abus Besoin d’études sur les effets à long terme
ZOLPIDEM (Stilnox et génériques) 10mg
ImidazopyridineGrande affinité in vitro pour les BZD1 (ou omega 3)Absorption plus lente (2,5h)Pas de métabolite actifDemi-vie d’élimination courte (2,5 à 3h)Idéal pour l’insomnie d’endormissementRebond d’insomnie intra-nuit? Peu d’effets résiduelsPeu d’effets indésirables
ZOPICLONE (Imovane + génériques) 7,5 mg
Cyclopyrrolonese fixe sur les récepteurs BZD de façon non spécifiqueabsorption rapide (0,5 à1,5h)un métabolite actif (desmethyl-Z)demi-vie d’élimination 3,5 à 6harchitecture de sommeil peu modifiée (SP)SOL augmenté la première nuitmoindre rebond à l’arrêt qu ’avec les BZDmoins d’effets résiduels sur la vigilance diurnelaisse parfois un goût désagréable
Les benzodiazépines
Molécule Spécialité Demi-vieNitrazépam MOGADON 23 hEstazolam NUCTALON 24 hFlunitrazépam ROHYPNOL 19 hLoprazolam HAVLANE 8 hLormétazépam NOCTAMIDE 10 hTémazépam NORMISON 8-10 hTriazolam HALCION 3 h
BENZODIAZEPINES« NON HYPNOTIQUES »
Effet anxiolytique, y compris diurnebromazepam (Lexomil),lorazepam (Temesta) oxazépam (Seresta )clonazepam (Rivotril)
LES EFFETS DES BZD SUR LE SOMMEIL
Effet anti-éveil Inhibition transitoire du SPInhibition du sommeil à ondes lentesAugmentation du stade 2 Micro architecture:
augmentation en nombre et en durée des fuseauxaugmentation des fréquences rapides
EFFETS INDESIRABLES DES BZD
Rebond d’insomnie ou d’anxiété à l’arrêt (cauchemars, réveil prématuré pour les demi-vie courtes)Sevrage: (irritabilité, céphalées, nausées, crises convulsives, hyperesthésie sensorielle...) - immédiat,
retardé (3 à 8 jours)ou absent
Caratéristiques pharmacocinétiques
Ralentissement du métabolismeAllongement de la demi-vieAccentuation des effets résiduelsRisque d’accumulation et de surdosage
L ’apparition et la durée de l ’amnésie varient en fonction du produit
rapidité d ’absorptionvolume de distributionlipophilie
Temps
Concentration plasmatiqueTmax
EFFETS INDESIRABLES DES BZD
Effets résiduels sur la vigilance diurne Ataxie et chutes chez le sujet âgé (mortalité?)
(H. Allain drugs and aging, 2005)
Altérations mnésiques
EFFETS RESIDUELS
Conduite automobileChute, fracture de hancheTroubles cognitifs, mnésiques
5535 patients sous hypnotiques et 2318 sous placeboIncidence de la dépression 2% sous hypnotiques et 0.9% sous placebo (p<0.02)4-6 semaines? Kripke BMC psychiatry 2007
ANTIDEPRESSEURS
Utilisation dans l’insomnie en augmentation (trazodone: effet sédatif et amélioration des paramètres de sommeil à court terme) Pas d’études en chronique Doxépine efficacité démontrée 4 semainesAmytryptiline, mirtazapine , miansérine ???Effets indésirables ? rapport bénéfice /risque?Relation dose –réponse?
ANTIDEPRESSEURS SEDATIFS
Tricycliquestrimipramine (Surmontil)amitryptline (Laroxyl)doxépine (Quitaxon)
Autresmiansérine (Athymil)mirtazapine (Norset)NEFAZODONE (Serzone) non disponible
IRSIRSfluvoxaminefluvoxamine ((FloxyfralFloxyfral))paroxétineparoxétine ((DeroxatDeroxat))venlafaxinevenlafaxine ((EffexorEffexor))sertralinesertraline ((SeropramSeropram, , seroplexseroplex))
Aucune indicationAucune indicationPas ou peu d’étudesPas ou peu d’études
Antidepresseurs
Incidence de la Somnolence/Sedation en aigu
05
10152025303540
mirtaz
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PLO
PDR 2001: Incidence on Active (AD) – Incidence on Placebo (PLO)
ANTIDEPRESSEURS UTILISES COMME HYPNOTIQUES
Dans l’insomnie non dépressive, à petites doses de produits sédatifsAbsence d’études Avantages: pas de dépendance? pas de tolérance?Effet à long terme ?
EFFETS INDESIRABLESSUR LE SOMMEIL ET LA VIGILANCE
Troubles du comportement en SP (IRS) durables: 14 moisApparition ou aggravation d’un SJSR ou MPMBruxisme (venlafaxine, fluoxétine, sertraline)Suppression de la tumescence pénienne nocturneEffets résiduels diurnes en début de traitementTroubles cognitifs liés au profil anticholinergique (glaucome, HBP)Rebond d ’insomnie à l ’arrêtCauchemars à l’arrêt (rebond de SP)Fragmentation du sommeil (IRS)Réduction de la quantité de SP
ANTIHISTAMINIQUES
Moins de troubles mnésiquesFaible dépendanceAltération résiduelle de la vigilance possibleEffets anticholinergiques (troubles cognitifs, confusion, glaucome, HBP)
HYDROXYZINE (Atarax) 25, 100mg • Anxiolytique à 50 mg/j avec effet rémanentà 3 mois• Peu d’effets sur les fonctions cognitives • Bon effet subjectif
PHENOTHIAZINES
DOXYLAMINE (Donormyl, 15 mg) (Méréprine, 6,5mg) sans ordonnanceALIMEMAZINE (Théralène)NIAPRAZINE (Nopron)
PROMETHAZINE (Phénergan) pas de modification du SOL, effet modéré sur le SPACEPROMETAZINENoctran 10 (+acépromazine + clorazépate =tranxène)Mépronizine (+méprobamate)
LES PLANTES(passiflore, valériane, aubépine...)
SANS PHENOBARBITALCraetegol EuphytoseLénicalm Sympavagol
Indication I légèresIndication I légèresPas d’étudesPas d’études
Quelques chiffres en 2002…
Plus de 35 millions de boîtes d’hypnotiques ont été remboursées (+1.8%)8.8% de la population a pris un hypnotique au moins une fois dans l’année et 3,7% les prennent de façon régulière Le psychotrope le plus prescrit est le zolpidem (14 millions de boîtes). C’est le 5ème médicament le plus prescrit en France
La France en tête de la consommation d’hypnotiques
0
2
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US Europe
doseunitaire/Hb
Consommation d'hypnotiques, en France, exprimée en DDD pour 1000 personnes/jour. Source : Données du Régime général. CNAMTS-DSES. Octobre 2006
5,3 4,9 4,8 4,6
28,3 28,2 27,8 27,7
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2002 2003 2004 2005
Hypnotiques à 1/2 vie longue ou interm.Hypnotiques à 1/2 vie courte
Consommation mensuelle d'anxiolytiques et d'hypnotiques, (données corrigées du nombre de jours ouvrables dans le mois). Source : Données du Régime général. CNAMTS-DSES. Octobre 2006.
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ddd/
1 00
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néfic
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s/jo
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AnxiolytiquesHypnotiques
Répartition de la population selon le nombre de boites consommées dans l’année. Source : CNAMTS-DSES. Octobre 2006
n* % n* % une boite 3,2 32,7% 0,9 17,8%
2 ou 3 boites 2,0 21,1% 1,2 24,4%4 à 10 boites 2,2 22,8% 1,2 25,6%
11 et plus 2,3 23,4% 1,5 32,2%9,6 4,8
* en millions de personnes traitées; estimation à l'ensemble de la population française
Anxiolytiques Hypnotiques
Part de la population protégée ayant consommé au moins 4 boites d'hypnotiques en 2005
Source : Données du Régime général. CNAMTS-DSES. Octobre 2006
0,1%0,6%
1,7%
3,3%
5,6%
6,9%
9,9%
14,4%
12,4%
0,0% 0,1% 0,8%
2,4%
5,1%
8,7%
10,9%
17,6%16,8%
14,7%
0,0%
2,0%
4,0%
6,0%
8,0%
10,0%
12,0%
14,0%
16,0%
18,0%
20,0%
0 à 9 ans 10 à 19 ans 20 à 29 ans 30 à 39 ans 40 à 49 ans 50 à 59 ans 60 à 69 ans 70 à 79 ans 80 à 89 ans 90 ans etplus
Hommes Femmes
Alcool et hypnotiquesFemmes
Hommes
Médicaments du futur
Phase 1Phase 1Phase 1
Phase 2
Phase 3
Marketed
MelatoninMelatoninagonistsagonists
Extra Extra synapticsynapticGABAGABAA4 A4 agonistagonist
HH11 agonistsagonists
5HT5HT2A2A agonistsagonists
BotanicalBotanical
NO NO MimeticMimetic
GABAGABAA2 A2 delta ligandsdelta ligandsDopamine D2 Dopamine D2 receptorreceptor agonistagonist
OrexinOrexin agonistagonist
GABAGABAA A partial partial agonistagonist
GABAGABAA2 A2 modulatorsmodulators
5HT5HT77 agonistsagonistsRamelteon
Circadin
Eszopliclone
Zolpidem MR
Indiplon MR
Zaleplon CR
Pregabalin
Gabitril
GATGAT--1 transport 1 transport inhibitorinhibitor
Gaboxadol
S mirtazapineEplivanserin
Phase 1
D’après G. D’après G. HajakHajak
CE QUI N’EST PAS SORTI EN FRANCE ….
Nefazodone (dérivé de la trazodone) qui ne modifie pas l’architecture du sommeil, co-prescrit avec les IRS NONZaleplon (pyrazolopyrimidine) (DV 1h) prise en cours de nuit sans effets résiduels NONZolpidem MR NON
Nouveaux hypnotiques
Ramelteon (Rozerem ) Takeda agoniste des récepteurs MT1 et MT2 difficulté d’endormissement , indiqué dans l’insomnie chronique 8 mg (FDA approval)CircadinEszopiclone (Lunivia, Sepracor, GSK)Zaleplon MRIndiplon (Pfizer)Gaboxadol (Lundbeck) agoniste direct GABA A Phase III codevp MSD
Circadian CycleLa mélatonine La mélatonine
SCN Pineal Gland
Claustrat B, et al. Sleep Med Rev. 2005.
The “Sleep Gate”La mélatonine ouvre la porte du sommeilLa mélatonine ouvre la porte du sommeil
Lavie P. Annu Rev Psychol. 2001; Graphic adapted from Kilduff TS, Kushida CA. 1999 and Kennaway DJ, Voultsios A. J Clin Endocrinol Metab. 1998.
Ramelteon (Rozerem)agoniste des récepteurs MTindiqué pour les difficultés d’endormissement, efficacité démontrée à long termenon métabolisé par CYP P4503A4)
n=829 >65
Nouveaux hypnotiques
Circadin
Mélatonine longue durée d’actioninsomnie primaire à court termedu sujet de >55 ans
EI dorsalgies, pharyngite, fatigue
Efficacité à long terme:eszopiclone (3 mg)
Latence d’endormissement Veille IS
TST
Eszopicloneétude RC vs placebo croisé 10<IAH<40Rosenberg & al SM 2007
Etude RC Indiplonagoniste des R BZD, dv 1.5h, chez n=358 65-80 ans; groupes parallèles pendant 2 semaines Walsh et al Sleep Medicine 2007% répondeurs LSO<45 min
PLACE DES MEDICAMENTS DANS LE TRAITEMENT DES INSOMNIES
Véronique Viot-Blanc Hôpital Lariboisière
LES PRINCIPES DU TRAITEMENT
CARACTERISTIQUES DE L’HYPNOTIQUE IDEAL
Induire rapidement le sommeilMaintenir le sommeil jusqu’au leverEviter les éveils et/ou permettre un réendormissement rapideRespecter l’architecture et la composition du sommeilNe pas provoquer de dépendance pharmacologiqueNe pas provoquer de rebond d’insomnie à l’arrêtConserver son efficacité à long terme (tolérance)
L’HYPNOTIQUE IDEAL (suite)
Pas d’effets résiduels diurnes sur la vigilancePas de toxicité à fortes dosesPas (ou peu) d’interactions médicamenteusesBonne tolérance cliniquePas de perturbation des fonctions cognitives en particulier mnésiquesPas d ’aggravation du SAS et des BPCO
Et aussi…
Correction des dyssomnies et parasomniesEfficace quelle que soit la causeEfficace quelle que soit l’âgeRespect de la phénoménologie du sommeil
OU AGIT L’HYPNOTIQUEOU AGIT L’HYPNOTIQUE ??
facteurs predisposantsfacteurs précipitantsfacteurs perpetuants
Pre-clinical Onset Short-term ChronicCOURSE
SEVERITE DEL’INSOMNIE
Thresholdseuilseuil
Spielman AJ, et al. Psychiatr Clin North Am. 1987.
Facteurs prédisposants
Hyper éveilÉmotionnelCognitif Physique
Faible « pression » homéostatique du sommeil
Jiva TM. Sleep Rev. 2003.
FACTEURS PRECIPITANTS
Maladie psychiatriqueMaladie physique (RGO, douleur…)MédicamentsAlcoolTravail posté Évènement stressant
FACTEURS PERPETUANT
Vie sédentaireMauvaise hygiène de sommeil
Horaire de coucher et de lever irréguliersSiestes longuesActivités au lit (regarder le TV, manger…)Excès de caféine Activités trop tardives
Préoccupations excessives concernant le sommeil
PRINCIPE GENERAL DE LA PRESCRIPTION
La dose la plus faible La durée la plus courteAnticiper sur la fin du traitementRespecter les doses recommandées chez le sujet âgéCI chez le SAS non traité, attention chez les obèses
Peut-on adapter le traitement au type clinique d’insomnie
Insomnie d’endormissement DV courteRéveils en cours de nuit ou prématuré DV intermédiaireInsomnie avec anxiété associée, DV longueSi vigilance nécessaire au réveil DV courte
(aucune étude)
QUE FAIRE DEVANT UNE INSOMNIE REACTIONNELLE? traiter
Evaluer la séverité (durée, fréquence)Evaluer le retentissement dans la journéeRechercher une cause curable: douleur...Prescrire un hypnotique si nécessairePour une durée brève et une dose faibleAnnoncer la fin du traitementPrévoir une diminution progressive si besoin
Arrêté du 7 Octobre 1991: prescription limitée à 28 jours , renouvelable
QUE FAIRE DEVANT UNE INSOMNIE CHRONIQUE? Evaluer
Rechercher une pathologie anxieuse ou dépressiveRechercher une pathologie spécifique du sommeilRechercher une pathologie médicale susceptible de provoquer, d’aggraver ou d’entretenir l’insomnieRechercher les traitements à risque...Rechercher les habitudes de vie inappropriées
INSOMNIES AVEC COMORBIDITE: TRAITER LA PATHOLOGIE ASSOCIEE
Chronicisation de la prise
évènement
Insomnie transitoire
Retour à la normale
Endormissements parfois difficiles= inquiétude justifiée
Renforcement de la crainte
Conditionnement négatif au coucher
INSOMNIE PSYCHOPHYSIOLOGIQUEPERSISTANTE
Inquiétude lors du coucher Perte de confiance dans le sommeil
LE REBOND D’INSOMNIEou comment chroniciser une insomnie transitoire
Prise d’hypnotique durant plusieurs semaines: tolérance?,Augmentation des doses pour maintenir l ’efficacité (l ’insomnie persiste) Ou bien le sommeil reste bon (l ’insomnie a disparu?)
Si arrêt brutal: rebond d’insomnieDépendance pharmacologique: Reprise du traitement puisque l’insomnie persisteDépendance psychologique avant un nouvel essai d ’arrêt: appréhension du retour de l’insomnie, perte de confiance dans le sommeil
Nouvelle tentative d’arrêt, nouvel échec...
LE REBOND D ’INSOMNIE
Réapparition de l ’insomnie à un niveau pire qu ’avant le traitement Durée: fonction de l ’ancienneté de la prise (1 mois /6 mois, 3 mois /12 mois)Rebond d ’anxiété associé possibleLes patients à surconsommation d ’hypnotiques sont souvent déprimés
Le cercle vicieux du rebond
évènementInsomnie transitoire
Retour à la normale
Rebond d’insomnie= inquiétude justifiée
Renforcement de la crainte
Cognition erronée:L’insomnie persiste
Chronicisation de la priseChronicisation de la prise
Inquiétude lors du coucher Tentative d’arrêt
Aménager l’arrêt du traitement
Diminution progressive par 1/4 de cp par semaineSevrage sous paroxétine (F.Goldenberg) ou AD sédatif
QUE FAIRE QUAND LE TRAITEMENT SE PERENNISE ?
Un traitement intermittent (schéma fixe)Un traitement à la demande (pro re nata): quelques jours par semaine selon le souhait du patientUn traitement symbolique: résultat d’une diminution progressive réussie mais incomplète (2 à 3 gouttes)Situation bloquée: le patient dort bien et ne veut pas arrêter.Savoir attendre le moment favorableSituation qui se dégrade: les doses usuelles ne suffisent plus: réevaluation complète de la situation
LE TRAITEMENT CONTINU
Aucun traitement n’a cette indication en FranceAux US
Eszopiclone (Lunesta) énantiomère de l’ImovaneRamelteon (Rozerem) dans les insomnies d’endormissement
Variabilité du mauvais sommeil
Perlis et al. Sleep Medicine Reviews (2005) 9, 381–389
Intérêt du traitement PRN
Perlis et al. Sleep Medicine Reviews (2005) 9, 381–3
QUE TRAITE-T ’ON?Ou les paradoxes de l ’insomniaque
Il existe des différences entre la réalité polysomnographique du sommeil et la plainte du patientNon traité
Surestimation de l’endormissement, sous-estimation du temps de sommeil total et des éveilsAgnosie du sommeil
TraitéSurestimation de la qualité du sommeil sous traitement (effet amnésiant?)Perlis et al. 1997, 6:179-188
L’effet placebo existe
Perlis et al. Sleep Medicine Reviews (2005) 9, 381–389
Et se maintient…Et se maintient…
FAUT-IL TRAITER?
Insomnie facteur de risque pour la dépressionLes rechutes dépressivesLa morbidité cardio-vasculaireAltère la QdVAugmente l’absentéisme et diminue les peformances(Kupperman 1995) En particulier la mémoire et la concentrationDiminue la capcité à gérer les frustrations
(Roth & Ancoli-Israël, 1999)Coût sociétal indirect 50 milliards de dollars (accidentologie VS. 15 de coût direct (Stoller 1994)
CONSENSUS 2001Roth et al. Int J Pract 2001;55:42-52
Préférence au traitement combiné (pharmaco + comportemental)Approche individualiséeTraitement à la demande ou intermittent (zolpidem dans l’insomnie transitoire est actuellement le seul hypnotique à disposer de cette indication)
NIH état de l’art 2005
Manque de consistence des variables d’évaluationVariabilité en durée et sévérité de l’insomnieNature de l’effet à évaluerInteraction avec les troubles médicaux et psyDurée des études limitéeManque de données concernant l’arrêt du traitement
Recommandations HAS 2007
Privilégier les demi-vies courtes témazépam (Normison), loprazolam (Havlane) lormétazépam (Noctamide)La dose la plus faible possible (respecter les demi-posologies chez le sujet âgé: Zolpidem 5mg, Zopiclone 3.5mg, )La durée la plus courte possibleEviter les anxiolytiques