Les établissements autorisés

Exemple d’organisation d’un Centre d’Investigation Clinique en Biothérapies :

Le CIC-BT de Besançon

Créé et labellisé par l’Inserm et la DHOS en avril 2005Directeur Pr JM. Chalopin

Estelle Seillès, DIU Immunologie et Biothérapies, Paris 13 novembre 2009

Qu’est-ce qu’un CIC ?

� Structure publique sous la double tutelle de l’Inserm et de la Direction de l’Hospitalisation et de l’Organisation des Soins (DHOS)

� Dédié à l’organisation, la coordination et la réalisation d’essais cliniques ���� améliorer les connaissances dans le traitement et la prévention des maladies

� Créé en 1992 et fonctionnent en réseau : 2003

Qu’est-ce qu’un CIC-BT ?

� En 2004, appel à Inserm et DHOS pour la création de CIC intégrés en Biothérapies (Thérapie cellulaire, génique, vaccinologie, transplantation) + partenariat avec l’EFS et ABM

Au total : 11 CIC-BT créés et financés

Actuellement (2008) : - 25 CIC plurithématiques- 9 CIC –EC : Epidémiologie Clinique / Essais- 11 CIC-BT (6 en région et 5 en Île de France)- CIC-IT : Innovation Technologique

Pour en savoir plus sur les thèmes de recherche des CIC :http://www.inserm.fr/fr/inserm.programmes/sante_publique:cic/liste_cic_cicec.htlm

Qu’est-ce que le CIC-BT ? CIC-BT = interface entre la recherche fondamentale et la recherche médicale finaliséeEntre services cliniques des hôpitaux et laboratoires de recherche : « recherche translationnelle »Objectifs :Produire de nouvelles connaissances scientifiques et médicales dans le respect des règles éthiques et juridiques.� Permettre la concrétisation de projets innovants

CICCIC--P, CICP, CIC--EC, CICEC, CIC--BT et CICBT et CIC--IT 2008IT 2008Bichat

Henri Mondor(94 Créteil)

Pitié-Salpêtrière

Necker Enfants Malades

Robert Debré

Saint-Louis

Saint-Antoine

HEGP

Les 15-20

Cochin

IGR (Villejuif)

Saint-Pierre

Ile de la Réunion

CIC-P (25)

CIC-EC (9)

CIC-BT (11)

Lille

Rennes

Nantes Tours

Nancy

Strasbourg

Lyon

MontpellierMarseille

Bordeaux

Toulouse

Grenoble

Rouen

Saint-Etienne

Dijon

Brest

Clermont-Ferrand

Besançon

CIC-IT (8)

Garches

Poitiers

Limoges

Cayenne

Pointe-à-Pitre

Fort-de-France

Pourquoi un CIC en Biothérapies à Besançon ?Une antériorité : activités de soins, Recherche & Développement

- en greffe d’organes et de tissus- en greffe hématopoïétique

� Les activités de transplantation, thérapie cellulaire et immunothérapie sont des axes prioritaires du CHU de Besançon� Les activités de recherche autour de ces thèmes sont déjàcoordonnées : liens constitutionnels avec l’UMR Inserm 645� La présence de la banque EFS (Activité d’Ingénierie Cellulaire et Tissulaire - AICT)�La reconnaissance par le cancéropôle Grand Est de l’activitéde Biothérapies du cancer pour Besançon� L’environnement universitaire

seul CIC-BT du Grand Est

Une antériorité

�En greffe d’organes et de tissus

• rein : 1986 30 à 40 greffes/an• foie : 1986 20 à 30 greffes/an• cornée avec UTCG de l’EFS : 1ère banque

de cornées de France

�Immunothérapie

• anticorps anti-CD4 dès 1980

Greffe hématopoïétique

• Activité débutée en 1979 • Développement des allogreffes et autogreffes• Cryoconservation et traitement ex vivo des greffons decellules souches hématopoïétiques

• Détection de la maladie résiduelle• Mise en place d’une plateforme d’immunomonitoring en 2006

Greffe hématopoïétique (suite)

Utilisation d’anticorps monoclonaux

• Modulation de la relation hôte/greffon :

• Prévention et traitement de la maladie du greffon contre l’hôte (GvH)

• Cibles : récepteur d’IL-2 (p55), TNF α, IL-6

• Etudes cliniques phases I, II et III

• Création d’une société de biotechnologies : Diaclone

• Création d’une plateforme ITAC « InnovativeImmune Targeting of Cancer » (2008)

Greffe hématopoïétique (suite)• Première étude de thérapie génique ex vivo dans le contexte de la greffe de moelle allogénique

• Développement d’approches novatrices pour l’induction d’une tolérance après greffe

• Développement d’une banque de sang placentaire� accréditation internationale FACT en 2005

• Participations et direction de nombreuses études cliniques multicentriques françaises et européennes

• 20 à 40 allogreffes/an (< 30 %) provenant de donneurs extra-familiaux) ; 40 à 60 autogreffes/an

Organisation de la recherche en biothérapies

Services d’hématologie et de néphrologie composantes de l’UMR 645 Inserm/EFS/ UFC et l’IFR133U 645 : Relation hôte greffon et ingénierie cellulaire et génique en transplantation. Directeur : Pierre Tiberghien

Domaines :- Transplantation (cellules, tissus, organes)- Utilisation de cellules souches en médecine régénérative- Immunothérapie

IFR 133Ingénierie et Biologie Cellulaire et Tissulaire

9 équipes de recherche Inserm / Université / CHU / EFS

Immunomodulation, immunothérapie cellulaire allogénique et autologue•Immunomodulationde la relation hôte-greffonhématopoïétique •Immunomodulationde la relation hôte-greffond’organe ou de tissu •Immunothérapies cellulaires adoptives anti-virales allogéniquesou autologues•Développements de plates-- formes de biothérapie

Cellules souches, tissus et médecine régénérative•Cellules souches mésenchymateuses médullaires et plasticité•Cellules souches neuronales et signaux de différentiation•Hépatocytes et régénération hépatique•Cryoconservation, apoptose et micromanipulation des cellules germinales et embryonnaires •Ingénierie cutanée et dermes équivalents

Signalisation et régulation cellulaire et tissulaire•Régulation de l’angiogenèse•Régulation de l’apoptose•Facteurs de neurogenèse , différentiation et neuroprotection•Régulation génique et résistance aux antibiotiques

• Banque EFSAICT

• Centre d’Investigation Clinique intégré en Biothérapies

Interface universitaire

Master :

�Mention Biologie Santé

� Spécialité Ingénierie cellulaire et tissulaire -ICT

� Spécialité Relation Hôte-Greffon (RHG)Cohabilitation avec les Université de Bourgogne, Tours et Paris 11

Participation au DIU Immunologie et Biothérapies

ISIFC : Filière ingénieur génie BioMedOption ICT

Prélèvement /Centre de Soins

Unité de Thérapie Tissulaire Cellulaire

et Génique

AQDistributionTracabilité

Qualification Production

INSERM U 645

Structures de développementpré-clinique et

d’immunomonitoring� Inserm U 645� Labo d’Immunologie� Laboratoire de transfert UTCG

BiothèqueCRB

Centred’Investigation

Clinique et Biologique

Formation :• École doctorale HES• Master mentions Santéet Sciences de la Vie

• Filières ingénieurs BioMed• DESS et DEUST professionalisants

Services cliniques

et laboratoires hospitaliersUnité de

transplantation d’organes et de

tissus

Partenairesindustriels• Nanobiogène• Diaclone• R/D Biotech• TxCell

IFR 133Ingénierie et

Biologie Cellulaire et Tissulaire

Centre d’InvestigationClinique

Intégré en BiothérapiesCHU / EFS / Université / Inserm

Un CICB : Pour quoi faire ?

� Mettre des moyens en commun

� Favoriser et faciliter les synergies entre les disciplines, la recherche fondamentale préclinique et clinique, les établissements publics et industriels�développer la recherche avec l’industrie pharmaceutique

� Conforter la politique de formation scientifique en relation avec les autres partenaires de formation et aussi le personnel par la recherche clinique

Un CICB : Pour quoi faire ? (suite)� Mettre à disposition des chercheurs du CHU et des autres

partenaires : EA de l’Université, Inserm, EFS …..���� Une structure d’interface de recherche clinique :Coordination, organisation, réalisation et suivi des études cliniques en transplantation, thérapie cellulaire et immunothérapie.Forte implication dans le montage et le suivi des PHRC

� Promouvoir la recherche clinique de qualité• Suivi à long terme des cohortes de patients greffés

(évaluations cliniques et biologiques [immunomonitoring] continues de l’efficacité et des complications des traitements)

• Mise en œuvre d’une activité de biovigilance

���� Développer et évaluer les activités de Biothérapies

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Réalisations : quelques exemples…� Etudes BT :

• Suivi des donneurs de cellules souches périphériques mobilisées par G-CSF• Etude des Interactions entre complications athéromateuses et statut immunitaire après greffe d’organe • Utilisation de lymphocytes T du donneur exprimant la thymidine kinase du virus herpès simplex (HS-NK) et un marqueur de surface NGFR dans la transplantation hématopoïétique en condition allogénique (TKO II)• Etude de phase I multicentrique : évaluation de la sécurité et de l’efficacité d’un produit issu de thérapie cellulaire sur la maladie de Crohn• Etude Prospective de l’Invagination intestinale aigue de l’enfant de moins de 1 an

� Etudes BT/IT :• Validation du concept d'objectivation du contrôle ultime pré-transfusionnel au lit du malade : transfuseur intelligent• Etude pilote de la capacité prédictive de 4 examens diagnostiques dans la survenue d’une pseudarthrose d’un os long (PHRC inter-régional) • Développement d’un modèle de peau tendu (Mecaskin)

� Etudes d’opportunité : • Etude multicentrique prospective comparative avant et après l’instauration d’une méthode de suppléance de l’insuffisance rénale terminale sur la qualité du sommeil

Fonctionnement

� Encadrement réglementaire limité puis mieux précisé

• Loi Huriet = loi relative à la protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales = Loi n° 88-1138 du 22 décembre 1988 => CCPPRB => 2004 CPP avec champ de compétences en RBM• Directive européenne sur les essais cliniques : Directive EU/2001/20/EC (traduite dans le CSP L1123), défini BPEC• Applications de la nouvelle réglementation RBM : 28/09/06

� CICB reconnu par diverses expertises

� Le coordonateur du CICB est chargé de l’application des décisions prises par le comité technique

Fonctions/missions� Elaboration et Coordination des protocoles de rechercheAnalyse de la faisabilité

- Evaluation - Aide à la formalisation- Coordination- Répartition du budget propre

� Recherche de financements (partenariat)� Gestion et traitement des données� Gestion et traitement des prélèvements� Contrôle de qualité et audit d’essais cliniques

- Vigilance biothérapeutique- Veille sanitaire

� Aide à la valorisation

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Moyens / Organisation

CIC-BT CIC-IT

Plateforme de bio-monitoring

Pôle Recherche du CHU

Investigation clinique

Locaux

Personnels

Moyens

Projets communs

Comité technique

Mutualisation des :

Partenaires du CIC-BT de Besançon

• Les sites de production des produits de biothérapies

- Département « Activité d’Ingénierie Cellulaire et Tissulaire » de l'EFS BFC

Renforcement du partenariat avec l’EFS national- Société TxCell- Plateforme ITAC (“Innovative Immune Targeting of Cancer” )

• Les structures de développement technologique

- Institut FEMTO-ST

- GIS "Qualification Biologique, Matériels et Méthodes Innovants pour la Santé"

- IFR 133

• Les services cliniques du CHUIntégration Nombreux services cliniques DRCI et DPRQ

• Les laboratoires de rechercheUMR 645 / UFC / EFS BFC "Interaction Hôte-Greffon et Ingénierie Cellulaire et Génique "

EA 3181 « Carcinogenèse épithéliale : facteurs prédictifs et pronostiques »

EA 3186 « Agents Pathogènes et Inflammation »

EA 3922« Estrogènes, Expression Génique et Pathologies du Système Nerveux Central »

EA 4268 innovation, imagerie, ingénierie et intervention en santé « I4S »

EA3920 Physiopathologie cardiovasculaire et prévention

CR Inserm 866 à Dijon

Inserm UMR 542 / Université Paris-Sud XI « Greffe d’épithéliums et régulation de l’activation lymphocytaire »

• Les partenaires industrielsTxCellDiacloneBioexigenceBiom’upSkinexigence

Statice SantéRocheTransgeneBiosafeCerma

• Les partenaires étrangers

Société de biotechnologie italienne Molemed à Milan : TKO IIProjet européen multicentrique (EFRAIM : Allemagne, Suisse, Pays Bas, Finlande, France) : PATURE IIISociété Biosafe à Eyssins en Suisse

Laboratoire IPAL à Singapour : SINBADE

Etude AGENDA (B38): 80 centres (France, Australie, Autriche, Canada, République Tchèque, Allemagne, Italie, Pologne, Espagne, Suisse, Angleterre, USA)

• Les autres CIC

CIC-EC du CHU de DijonCIC de Nancy CIC-IT de BordeauxRéseau Vaccinologie

Les projets� Axes thématiques :

« Biothérapie et transplantation - Greffe de cellules, tissus et organes »

« Biothérapies des pathologies inflammatoires »

« Développement et évaluation des biothérapies en onco-hématologie »

« Papillomavirus humains »

« Assistance Médicale à la Procréation »

Axes constitutifs :

Axes émergents :

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Les études en projets� Constitution d’une cohorte inter-régionale de transplantés rénaux et de collections d’échantillons biologiques : multiples applications� HPV et transplantation :

Etat des lieux du statut virologique et sérologiquePerspectives : utilisation de la vaccination chez les transplantées

�Implication des microparticules endothéliales dans l’activation de cellules plasmacytoïdes dendritiques et l’orientation de la réponse lymphocytaire chez les transplantés et chez les malades atteints de psoriasis� Etude de phase II évaluant l’immunogénicité et la tolérance d’un vaccin inactivé non « adjuvanté »contre la grippe A(H1N1)v chez la femme enceinte� Grossesse et allo-immunisation� Évaluation de la faisabilité de l’injection de cellules NK allogéniquesen association au cetuximab, par voie intra-artérielle hépatique, dans le contexte de métastases hépatiques d’adénocarcinomes digestifs exprimant EGFR

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Perspectives de développement

� Organisation interne des modules BT et IT autour d’une structure unique CIC

� Coopération avec le CHU de Dijon, le CRB et le CIC de Dijon

� Développement d’un axe de recherche en Vaccinologie par la participation au réseau thématique

� Aider à la constitution des unités de recherche des pôles du CHU et en particulier le pôle PACTE (Pathologies Aigues Chroniques Transplantation Education)

� Renforcer les liens avec l’Agence de Biomédecine et le CICB

� Vers un Institut de Bioingénierie de Franche-Comté IBFC

�Les thérapies cellulaires et tissulaires : un espoir thérapeutique considérable�Une antériorité locale importante

- activité de soins- recherche et développement

�Des activités en plein essor- offre locale, régionale et plus- reconnaissance nationale et internationale

�Un potentiel de synergies et une mise en commun de moyens�Une forte volonté des partenaires�Un savoir-faire et des infrastructures de 1er ordre�Une passerelle entre les micro-nanotechnologies et les sciences du vivant, et le pôle de compétitivité des microtechniques�Une opportunité pour accentuer la visibilité et l’attractivité de Besançon et la Franche-Comté dans le domaine de la santé et des biotechnologies � développement de ce pôle d’excellence

Projet d’infrastructure en thérapie génique avec l’EFS de Besançon et l’EFS de Nantes (Odile Cohen-Hagenhauer)

Institut Régional Fédératif de Cancérologie pour la Franche Comté

Projet de DHU onco-hématologie et biothérapie

Projet de DHU transplantation Dijon-Besançon?

Projet de CRB commun Dijon-Besançon

Future unité de recherche en éthique et progrès médical

� Autres développements envisagés

Centre d’Investigation Clinique

Jean-Marc CHALOPINLionel PAZART (Praticien Hospitalier, CHU)

- en Biothérapies (CIC-BT)- en Innovation Technologique(CIC-IT)

Pourquoi un CIC-IT?

Microtechniques pour la santé

Besoin d’études cliniques

Centre Investigation en innovation techno.

Label CIC-IT CHU

Une demande de label en réponse à un besoin de lisibilité et de moyens

� CIC-IT: extension d’activité en Innovation Technologique du CIC-BT existant au CHU. Unité Fonctionnelle au sein du pôle Recherche du CHU (médecin délégué : Lionel Pazart)

Structure

� Partenariat sur la région : Plateforme de collaboration « MICROTECH-SANTÉ ».

� Emergence des besoins de nouveaux dispositifs

� Montage du projet (recherche de partenaires, réponse à appel d’offre) ;

� Aide rédaction et autorisation du protocole de recherche chez l’homme ;

� Aide à la réalisation de la recherche selon les critères qualité en vigueur ;

� Aide à la valorisation de la recherche (antériorité, brevet, publication) .

Le CIC-IT pour quoi faire?

Une démarche scientifique et technique à coordonner

IdéeBesoin

Conceptproduit

RechercheLevée verrous scientifiques & techniques

DéveloppementPré-clinique

Essais & suivi clinique

Mise sur marchéDispositifMédicalinnovant

Protéger et « valoriser » ses idées

Idée

Besoin

Analyse antériorité

DéclarationInvention

Analyse Brevetabilité

DépôtBREVET

Mise sur marchéRoyalties

Conventionde

Propriété:-inventeurs- déposants

50% inventeurs25% Labo25% Organisme