Les Carbapénèmases

Didier Tandé Laboratoire de Bactériologie

CHRU Brest didier.tande@chu-brest.fr

Une étape de plus vers l’ère post antibiotique ?

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‘’Au lieu d ’éliminer l’infection, les microbes apprendront à résister à la pénicilline et

les microbes résistants seront transmis d’un individu à un autre jusqu’à ce qu’ils

provoquent chez l’un ou chez l’une d’eux une pneumonie ou une septicémie que la

pénicilline ne pourra plus guérir ‘’

Fleming New York Time 26 Juin 1945

A méditer

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Les raisons de tout ça ?

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Toute prescription d’antibiotique, même la plus justifiée, s’accompagne d’une augmentation de la résistance

Nécessité ‘’absolue’’ de limiter les prescriptions inappropriées/inadaptées

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Une catastrophe annoncée Les résistances chez les bacilles gram négatifs

Années : 60 … 70 … 80… 90 … 2000… 2010 … 2020 …

E.Coli : Sauvage Pénicillinase BLSE Carbapénèmases

Faible niveau KPC NDM

Fort niveau OXA-48

SHV / TEM CTX-M

Amoxicilline Augmentin Ceftriaxone Imipénème …

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Une vieille histoire qui dure …

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Les conséquences sont très claires

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The review on Antimicrobial Resistance

Jim O’Neill Décembre 2014

Réduction du PIB en 2050

coût : 100 trillons US Dollars

‘’ However for the majority of people, including in leading policy and business circles around the globe, the threat of drug resistance might seem a distant and abstract risk, if it is known at all. ‘’

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Le prix à payer …

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Forum de Davos 2013 : le plus grand risque sanitaire actuel !

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Et en France en 2015 !

Etude BURDEN-BMR INVS 2015 : évaluation de la morbidité et de la mortalité

de la résistance. Utilisation des ratios de la littérature

158 000 ( 127 000 à 245 000) cas d’infections liées à des BMR par an. 16 000

infections invasives. SARM et entérobactéries responsables de 103 000

infections

12 500 (11 500 à 17 500) décès par an, dont 2800 liées à des infections

invasives.

SARM, E.coli C3G R, Pseudomonas carbapénèmes R : 88% des décès

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Du classique … FR d’infection à EPC :

Hospitalisation en particulier en ICU

Cathétérisme veineux

Ventilation mécanique

Comorbidités +++

Transplantation : ➚ du risque d’infection si déjà colonisé à EPC 26 à 39%

Traitements large spectre (Carbapénèmes + 145% entre 2000 et 2013)

Colonisation à EPC : 9% d’infections dans un sous groupe avec FR

Mortalité souvent > 40% Et même ≥ 60% chez des transplantés

Kontopidou F, Clin Microbiol Infect 2014; 20: O117–23. Girmenia C, Bone Marrow Transplant 2014 Tumbarello M, Clin Infect Dis 2012;55: 943–50. Schechner V, Clin Microbiol Infect 2013; 19: 451–6. Zarkotou O, Clin Microbiol Infect 2011; 17:1798–803.

207 unités de soin

1309/1745 pts microbio positive avec entérobactérie (75%) dont 773 BLSE (59%) DESC 2016 15

Y a mieux à faire !

Durée moy = 8 jours 31,4% > 10 jours dont 60% pour urines/ poumons / digestif

risque de résistance lié au portage en hausse des BLSE Mais peu des colonisés font une infection à BLSE

Pour les ttt empriques (53%) : 17% pas de prélèvement et 31,3% stériles Pas de différences de durée avec ceux qui ont de la microbio

Empirique : 1299 pts ; 504 avec BGN dont 365 Sensibles autres molécules : 177 dé-escalades Après bactério : 1109 pts ; 933 avec BGN dont 397 Sensibles autres molécules : 59 dé-escalades

☛ devraient ou pourraient être raccourcies !

☛ Utilisation inappropriée des carbapénèmes

☛ Que fait le consultant (déclaré) et la ré-évaluation (assurée) ?

☛ Pas ‘’assez’’ de dé-escalades DESC 2016 16

Les voyages forment la jeunesse …

In conclusion, we show that MRE acquisition during travel to tropical regions is very frequent but relatively short-lived. The possible presence of MRE should thus be taken into account when prescribing empiric antibiotic therapy for infections that occur in travelers having returned from the tropics < 3 months previously.

Epidémiologie Due to the rapid and worldwide dissemination of

carbapenemases, it is essential for all clinicians to be aware of

this major public health threat and be prepared to manage

patients infected or colonized with these pathogens …

Giske

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Carbapénèmases Classe A / 2f

KPC :

de KPC-1 à KPC-10 début des années 2000

Klebsiella pneumoniae

☛ Et depuis chez Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Salmonella, P.aeruginosa …

les plus fréquentes

plus ou moins sensibles à l’acide clavulanique (plutôt moins !)

sensibles à l’action de l’acide boronique

endémiques côte Est des USA, en Grèce et en Israël puis Am Sud, Chine et Italie

Epidémie de souches clonales ST258

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DESC 2016 21

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Carbapénèmases Classe B / 3 Métallo ß-lactamases

Spectre large : hydrolyse des C3G, des carbapénèmes mais pas l’aztréonam

Activité zinc-dépendante inhibée par l’EDTA et l’acide dipicolinique

Insensible à l’acide clavulanique

Les plus fréquentes chez P. aeruginosa

IMP en 1988 au Japon : IMP-1 à IMP-26

VIM (Verona imipenemase) en 1999 : VIM-1 à VIM-24 (P.aeruginosa puis Kp

+++)

SPM (Sao Paulo imipenemase) en 2002

GIM (German imipenemase) en 2002

NDM (New Dehli metallo-β-lactamase) en 2009

� épidémie de gènes au sein de souches variées

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Diffusion des NDM

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Carbapénémases de Classe D Oxacillinases

Pas ou peu sensibles à l’action de l’acide clavulanique ni aux autres inhibiteurs !

Sensibilité aux C3G mais souvent associée à des BLSE

Nombreux types dont ceux à activité carbapénèmase

Chez Klebsiella pneumoniae et Escherichia coli

OXA-48

Bas niveau de résistance aux carbapénèmes

Maghreb, Turquie, Egypte, Israël

☛ Epidémie d’un plasmide hyper-conjugatif

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En résumé …

DESC 2016 26

En Europe Plus près de nous …

DESC 2016 27

21% 10%

28,7%

Ce qui pousse à utiliser des carbapénèmes

DESC 2016 28

Ce qui pousse à utiliser des carbapénèmes

11%

3,5%

13,8%

19,7%

DESC 2016 29

72,5%

29,6%

56,5%

74,8%

Ce qui pousse à utiliser des carbapénèmes

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Ce qui pousse à utiliser des carbapénèmes

56,8%

23,8%

44%

63,3%

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Et là du Napalm …

62,3%

0,5%

32,9%

31,5%

DESC 2016 32

93,2%

2,5%

89,9%

81%

DESC 2016 33

42,9%

18,7%

25,1%

58,5%

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La situation en France

Consommation et Voyage ….

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KPC / VIM

NDM

KPC

OXA-48

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Episodes d’EPC, France, 2004 – 2015, par mois de signalement Bilan au 4 septembre 2015 (N= 2 026 épisodes)

2009 : 10, 2010 : 28, 2011 : 113, 2012 : 233, 2013 : 401, 2014 : 650, 2015 : 582 DESC 2016 37

* 2 entérobactéries ou plus avec le même mécanisme de résistance impliquées dans 331 épisodes ** Total supérieur à 100% car plusieurs bactéries associées dans 331 épisodes

Episodes d’EPC, France, 2004 – 2015, par bactéries Bilan au 4 septembre 2015 (N= 2 026 épisodes)

* 2 mécanismes de résistance associés dans 63 épisodes ** Total supérieur à 100% car deux mécanismes de résistance associés dans 63 épisodes

Episodes d’EPC, France, 2004 – 2015, par mécanisme Bilan au 4 septembre 2015 (N= 2 026 épisodes)

978 épisodes (48%)

Episodes d’EPC, France, 2004 – 2015, lien avec un pays étranger*, bilan au 4 septembre 2015 (N= 978 épisodes)

* Hospitalisation ou voyage sans hospitalisation du cas index à l’étranger

2004 – 2015, principaux pays impliqués et type de carbapénémases Bilan au 4 septembre 2015 (N= 978 épisodes)

Données du CNR 2013

Les problèmes du Bactériologiste Et donc les vôtres ….

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Du bactério au clinicien

� Détection : ne pas passer à coté

� Fournir les bonnes données CMI

Antibiotiques supplémentaires

� Alerte / Communication

� Réaction DESC 2016 44

La règle du CA SFM

☛ C’est : vous rendez ce que vous voyez en fonction du diamètre ou de la CMI ☛ Le fait de trouver un mécanisme ne change plus le résultat

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CMI 2012

Un problème …

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Vous allez tout comprendre …

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Qu’est ce que l’ECOFF ?

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Sauvage Avec un mécanisme ?

R I S

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Vasoo AAC 2015

La situation peut encore empirer …

Giacobe CMI 2015 : the overall 30-day crude mortality was 51% (73/142) versus 39.4% (112/284)

for ColR and ColS cases, respectively (p 0.02).

Colistine Tygécycline

Détection sur des prélèvements cliniques

J0 J1 J2 J3

• Tests phénotypiques = 18-24 h (Inhibiteurs, CMI)

• CARBA NP test < 2 h

• Spectro de masse à la ‘’brestoise’’ < 30min

• PCR = 3 à 5 heures

• CARBA NP test < 2 h

• Spectro de masse < 30min

• biomol

Tests phénotypiques

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Détection du portage

J0 J1 J2

• Tests phénotypiques = 18-24 h

• CARBA NP test < 2 h

• Spectro de masse à la ‘’brestoise’’ < 30min

• PCR = 3 à 5 heures

PCR

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Et en clinique ?

Rien de très clair …

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Goff, Pharmacotherapy 2012

☞ Fournir des résultats dans un délai qui peut avoir un impact sur la prise en charge

Une chose est très claire !

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Et une autre est encore plus claire …

• Étude prospective, randomisée et contrôlée : 743 patient en 3 groupes

• 617 inclus

• Processus normal : 207 pt FA BCID : 198 pt FA BCID + ASP : 212 pt

• Equipe Infectiologie disponible 24/24 …

• 81% de microorganismes présents dans le panel

• parmi les 410 patients avec FA BCID et Culture classique discordants (3,2%)

• Hémocultures multimicrobiennes (6)

• Résistances non détectées (4)

• Discordance vraie (3) DESC 2016 56

Diminution des ATB non nécessaires (conta non traitées ou moins de 24 h)

Diminution des ATB Large Spectre : Tazo, Vanco

Diminution du délai d’adaptation : escalade et désescalade

Pas de différence mortalité et coûts

14 h

19 h

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Because of the paucity of convincing clinical data, the choice of treatment

for infections with CPE is controversial. The extensive use of combination

therapy is under debate, as well as the optimal choice of drugs when

combinations are used.

Current clinical evidence is based on retrospective, observational studies

and case reports of patients with severe infections with KPC- or VIM-

producing strains. The results from these studies have been inconsistent,

probably due to variations in patient populations, illness severity, type of

infections and causative bacteria amongst other factors.

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Pourquoi pas un Carbapénème ?

Taux d’échec important avec les monothérapies :

La colistine La tygécycline Les aminosides La fosfomycine

Certes fonction des types d’infection et de la gravité

Avec des difficultés de gestion : doses, toxicité, résistances, …

Si utilisation ‘’massive’’encore plus de carbapénèmases ? ☛ Cf : Controverse Tascini vs Tumbarello JAC 2015

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Revue de 15 études rapportant des infections à Kp KPC : 55 patients

Pourquoi pas un Carbapénème ?

Pourquoi pas un Carbapénème ?

Modèles : In vitro et animaux

infection de la cuisse de souris neutropénique traitées par Méro (Craig)

Pour des CMI de 1 à 16 mg/l : la résistance de type KPC n’a pas d’influence sur le % T >CMI

Modèle in vitro (Bulik)

Simulation de la pharmacocinétique humaine du Méropénème : 2gr/8h en perf de 3 heures

Activité bactéricide sur des Kp KPC de CMI = 2 mg/l

Pas n’importe quel Carbapénème : il faut de la stabilité sur la période d’infusion

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DESC 2016 62

2 4 8

But : %T>CMI ≥ 50% ou pour patients graves ≥ 75% du temps

100%

69%

93%

100%

Pourquoi pas un Carbapénème ?

Pourquoi pas un Carbapénème ? Expériences cliniques : (Daikos : Clinical Microbiology and Infection, 2011)

Recherche Medline : 22 études avec EPC (K.pneumoniae)

Extraction de 44 patients traités par monothérapie de carbapénème

n succès

32 CMI ≤ 4 69%

4 CMI = 8 60%

7 CMI > 8 29%

22 CMI ≤ 0,5 73% = contrôles

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DESC 2016 64

Tumbarello M

Plus c’est grave plus il y a un bénéfice à la combinaison

Cohorte rétrospective dans 5 CHU Italiens : 661 patients avec infections à EPC 67,6% de bactériémies 344 à Haut Risque et 103 à Bas risque 307 monothérapies vs 354 combinaisons

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Tumbarello M

Condition CMI ≤ 8

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Tumbarello M

Quelles options ? Supériorité des combinaisons de bi ou tri thérapies sur les monothérapies

suggérée pour les infections graves colistine/tigécycline,

colistine/carbapénème

colistine/aminoglycoside

carbapénème/aminoglycoside

colistine/carbapénème/tygécycline

Carbapénème ok mais quand CMI ≤ 4 ou 8 mg/l

2gr / 8h et perfusion de 3 heures

Ou à épargner pour certains quand on peut !!! Hirsch EB, J Antimicrob Chemother 2010; 65: 1119–25. Tumbarello M, Clin Infect Dis 2012;55: 943–50. Qureshi ZA, Antimicrob Agents Chemother 2012; 56: 2108–13. Zarkotou O, Clin Microbiol Infect 2011; 17:1798–803. Tzouvelekis LS, Clin Microbiol Rev 2012; 25: 682–707. Sbrana F, Clin Infect Dis 2013; 56: 697–700.

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Et pourquoi pas 2 Carbapénèmes ?

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Contrôle de l’épidémie Tous sur le pont …

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Pas de temps à perdre ! Eurosurveillance Mai 2014

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En résumé Un bon clinicien Un bon bactério Un bon binôme clinicien –bactério Un bon hygiéniste

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N°11 Klebsiella pneumoniae OXA48

CF CTX TZP

AMX

FEP FOX

TIC AMC

PIP

CAZ

TCC

ATM

IMP ETP MOX MEM

15mm 18mm 17mm

IPM : 4 - 6

MEM : 16 - 24

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n°10 : Klebsiella pneumoniae OXA-48 + CTX-M-15

CF CTX TZP

AMX

FEP FOX

TIC AMC

PIP

CAZ

TCC

ATM

IMP ETP MOX MEM

20mm 24mm 25mm

IPM : 1,5

MEM : 1

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CF CTX TZP

AMX

FEP FOX

TIC AMC

PIP

CAZ

TCC

ATM

IMP ETP MOX

MEM

n°5 : Klebsiella pneumoniae KPC

IMP : >32

MEM : >32

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n° 1 : Klebsiella pneumoniae NDM-1 + BLSE

CF

CTX

TZP

AMX

FEP FOX

TIC AMC

PIP

CAZ

TCC

ATM

IMP ETP MOX

MEM

13mm 17mm 18mm

IMP : 2 ou 4

MEM : 6 à 24 ?

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n°13 : Klebsiella pneumoniae BLSE + imperméabilité

CF

CTX TZP

AMX

FEP

FOX

TIC AMC

PIP

CAZ

TCC

ATM

IMP ETP MOX MEM

13mm 24mm 20mm

IMP : 3

MEM : 6

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N°2 P.aeruginosa VIM-2

CF CTX TZP

AMX

FEP FOX

TIC AMC

PIP

CAZ

TCC

ATM

IMP ETP

MOX MEM

IMP : >32

MEM : >32

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