Les bases de la chimiothérapie

Prof PY Dietrich, Oncologie, HUGpierre-yves.dietrich@hcuge.ch

INTRODUCTION

DéfinitionDéfinitionUne substance anti-tumorale (anti-cancéreuse, anti-néoplasique, cytotoxique) se définit comme une substance cytotoxique qui détruit « sélectivement » les cellules transformées

ProblProblèèmesmes

La sélectivité

La cytotoxicité

Principales cibles

• ADN et synthèse des protéines– Chimiothérapie « classique »

• Extérieur de la cellule– Les anticorps

• Transduction du signal– Inhibiteurs de tyrosine kinase

• angiogenèse

Principales cibles

• ADN et synthèse des protéines– Chimiothérapie « classique »

• Extérieur de la cellule– Les anticorps

• Transduction du signal– Inhibiteurs de tyrosine kinase

• angiogenèse

Principales cibles

• ADN et synthèse des protéines– Chimiothérapie « classique »

• Extérieur de la cellule– Les anticorps

• Transduction du signal– Inhibiteurs de tyrosine kinase

• angiogenèse

Principales cibles

• ADN et synthèse des protéines– Chimiothérapie « classique »

• Extérieur de la cellule– Les anticorps

• Transduction du signal– Inhibiteurs de tyrosine kinase

• angiogenèse

Plan du cours• 1. Qq principes de chimiothérapie• 2. Les toxicités communes• 3. Les grandes familles

– 3.1. Chimiothérapie conventionnelle• Antimétabolites• Alkylants• Sels de Platine• Inhibiteurs des topo-isomérases• Les inbibiteurs et les stabilisateurs des microtubules (fuseau cellulaire)

– 3.2. Anticorps– 3.3. Anti-angiogenèse– 3.4. Inhibiteurs de Tyrosine kinase

• 4. Résumé des molécules et effets secondaires principaux

1. Quelques principes de chimiothérapie

La polyLa poly--chimiothérapiechimiothérapie

quasiment la règle, association de 3-5 molécules(association également fréquente avec la radiothérapie)

Intérêt et principe deIntérêt et principe des s associationassociationss

Majoration de l ’activité : recherche d ’un effet cytotoxique additif (séquenciel, simultané, complémentaire) voire synergique

choix des cytotoxiques à associer ?

- actifs individuellement sur la tumeur considérée- à mécanismes d ’action différents et complémentaires- sans compétition métabolique- sans résistance croisée connue

sans majoration de la toxicitsans majoration de la toxicitéé

- éviter l’association de molécules ayant des toxicité semblables - attention aux interactions pharmacocinétiques

Les différentes objectifs des CT

• curative– Survie

• sans CT : 0 % !• Avec CT : 60 – 100%

– Ex : cancers du testis, leucémie, lymphomes• Adjuvante (=après une autre modalité de traitement) ou

néoadjuvante– Survie

• Sans CT : 50 %• Avec CT : 60 %

– Ex : cancer du sein• Palliative

– Prolongation de la survie (qq mois, év années)– Amélioration de la qualité de vie

2. Toxicités communes

• 2.1. Nausées vomissements

5-HT3 inhibiteurs

benzodiazépinesAntagonistes dopamineAntagonistes substance P/neurokininin-1

Liste des anti-émétiques

• Anti-HT3 ou setrons (anti-récepteurs 3 de la sérotonine)– Ondasetron (Zofran)– Tropisetron (Navoban)– Granisetron (Kytril)

• Antagonistes de la dopamine– Metoclopramide (Primpéran, Paspertin)

• Antagoniste de la substance P– Aprepitant (Emend)

• corticostéroïdes

2.2. Myélotoxicité

• Augmente si

– Âge– Fibrose médullaire– Envahissement tumoral– RT ou CT antérieure– Cachexie, mauvais état général– Insuffisance rénale ou hépatique

Myélotoxicité

• T ½ globules rouges 120 j

• T ½ plaquettes 2-5 jours

• T ½ PMN < 1 jour

Myélotoxicité: Anémie

• Par défaut de production MAIS

• Tj penser et rechercher hémorragie ou hémolyse

• Problème « tardif » (longue T ½)

Myélotoxicité : Lignée blanche

• Neutropénie si PMN < 1000 G/L• Agranulocytose si PMN < 500 G/L

• Notion de NADIR

CT CT

nadir

Myélotoxicité : Lignée blanche

• Risque de complications infectieuses augmente en fonction de – Durée de la neutropénie– Intensité de la neutropénie

• Complications infectieuses principales– Bactériennes

• Gram + (peau, PAC)• Gram – (Tube digestif)

– Champignons (si longue durée)

Table 53-2: Predominant Immunologic Defects and Associated Pathogens in Patients with Cancer

Abnormality Bacteria Fungi Protozoa Viruses

Qualitative defect of phagocytic function or neutropenia Gram positive Candida sp.

Staphylococcus aureus Aspergillus sp.

Streptococcus sp. Fusarium sp.

Nocardia sp. Dark-walled molds

Gram negative Trichosporon sp.

Escherichia coli Zygomycetes

Klebsiella sp. Other filamentous fungi

Enterobacter sp.

Proteus sp.

Other enterobacteriaceae

Pseudomonas aeruginosa

Stenotrophomonas maltophilia

Acinetobacter sp.

Myélotoxicité: Thrombopénie

• Risque hémorragique si < 20 G/L

• Risque augmenté si infection (consommation)

• Transfusion surtout si Thrombopénie d’origine

centrale

2.3. Alopécie

2.4. Atteinte des muqueuses

• Mucite

• diarrhées

3. Les grandes familles

• 3.1. La chimiothérapie classique– 3.1.1. Les anti-métabolites– 3.1.2. Les alkylants – 3.1.3. Les sels de platines – 3.1.4. Les inhibiteurs de topo-isomérases– 3.1.5. Les agents des microtubules

3.1.1. Les anti-métabolites

inhibent la synthèse des acides nucléiques, 1ère étape à toute multiplication cellulaire

3.1.1.a Methotrexate (anti-folates):inhibe la DHFR (en s’y liant),

enzyme indispensable pour la synthèse des acides nucléiques

Di-hydro-folates

SAUVETAGE à la leucovorine (acide folinique)

Toxicité du MTX

• Rénale :

– hydratation, maintien d’un pH urinaire basique ,

sauvetage à la leucovorine, dosage du MTX

• Myélosuppression

• Hépatique (cytolyse modeste fréquente)

• Mucite diarrhées

3.1.1.b. Les « leurres »

• Ressemblent aux acides nucléiques et sont acceptés par erreur comme substrat dans la biosynthèse des acides nucléiques

Les leurres

• Analogues des pyrimidines– 5 Fluoro-uracil et Capécitabine (p.o.)– Cytosine arabinoside– gemcitabine

• Analogues des purines– Fludarabine– cladribine

5 FU (iv) et capecitabine (po)

• Mécanisme complexe– Leurre

– mais surtout inhibition de la thymidine synthetase

Capecitabine (Xeloda®)

Activation sélective dans le tissu tumoral en raison de la Forte expression de la thymidine phosphorylase dans le tissu tumoral

Toxicité

• Communes – Nausées vomissements– Diarrhées– Syndrome pied mains

• Surtout 5 FU– Spasme coronarien– Syndrome cérébelleux

Cytosine arabinoside (cytarabine)

Entrée dans la cellule

activation

Inhibition

cytarabine

• Drogue essentielle dans le traitement des leucémies et lymphomes

• Toxicité– Nausées vomissements– Myélotoxicité– Diarrhées– Mucite– Syndrome cérébelleux– Ictère– conjonctivite

gemcitabine

• Analogue de la deoxycytidine• Bien toléré• Indications

– Pancréas– Poumons– Vessie– Ovaire– sein

• Toxicité modeste– myélotoxicité

Analogues des purines

• Cladribine et fludarabine

• Comme la cytarabine, quantité intracellulaire déterminée par l’équilibre entre enzymes activateurs et cataboliseurs

• explique la sensibilité particulière des lymphocytes– Indication : lymphomes LLC– Toxicité principale : immunosuppression par déplétion des

lymphocytes T

3.1.2. Les alkylants

• L'alkylation est une réaction chimique constituée d’un transfert d’une groupement alkyle d’une molécule organique à une autre. Elle conduit à l’augmentation du nombre d’atomes de carbone d’un composé organique.

• Cibles principales : atomes riches en électrons– DNA surtout sur N 7 de la Guanine

• Liaison covalente• Inhibition de la réplication et transcription

– RNA– protéine

L’exemple du busulfan

Liaison à 2 brins d’ADN mort cellulaire

Liasion à 1 seul brin mutagenicité et ….. Risque de second cancers!!

Chef de file : le cyclophosphamide (Endoxan)

CyclophosphamideInactif in vitro

P450

Metabolite actif aldophosphamide Métabolites inactifs

AcroléineToxicité muqueuse uro

Moutarde phosphoramidéeAlkylant bi-fonctionnel

Autres alkylants

• Ifosfamide (Holoxan)• Melphalan• Nitrosurées ( ! Nadir tardif 4-6 semaines !)

– Carmustine iv– Lomustine po

3.1.3. Les sels de platine

Même cible . Souvent N7 de guanine

Ponts intra-brin Ponts inter-brin

Chef de file : cisplatine

• néphrotoxixité – métal lourd insoluble hyperhydradation

• Neurotoxicité – Polyneuropathie invalidante

• Ototoxicité• Nausées vomissements +++

Toxicité Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin

Myelosuppression X

Nephrotoxicity X

Neurotoxicity X X

Ototoxicity X

Nausea and vomiting

X X X

3 dérivés du platine en pratique

3.1.4. Inhibiteurs de topo-isomérases

• Anti Topo - isomérases de type I (1 brin)– Irinotécan – topotécan

• Anti Topo - isomérases de type II (2 brins)– VP16 ou etoposide– Les anthracyclines

Topo-isomérase de type I : a quoi cela sert-il ?

Cellule en phase S

NuclearNuclear proteinprotein matrixmatrix Progression of Progression of replicationreplication forkfork

DNA ROTATION AROUND ITS AXIS TORSIONAL STRAIN DNA ROTATION AROUND ITS AXIS TORSIONAL STRAIN BLOCKAGE OF THE REPLICATIONBLOCKAGE OF THE REPLICATION

Topo-isomérase de type I : comment çà marche ?

SUPERCOILED DNASUPERCOILED DNA

BINDING OFBINDING OFTOPO 1 ON ONETOPO 1 ON ONE

DNA STRANDDNA STRAND

Topo-isomérase de type I : comment çà marche ?

TRANSIENT SINGLETRANSIENT SINGLE--STRAND CLEAVAGESTRAND CLEAVAGE

PASSAGE OF THE INTACT STRAND THROUGH THE NICKPASSAGE OF THE INTACT STRAND THROUGH THE NICK

Topo-isomérase de type I : comment çà marche ?

DISSOCIATIONDISSOCIATION

RELIGATION OFRELIGATION OFCLEAVED STRANDCLEAVED STRAND

Anti - Topo-isomérase de type I : l’exemple de l’irinotécan

irinotecanirinotecan BINDING TOBINDING TOTHE TOPO ITHE TOPO I--DNADNA

COMPLEX WITHOUTCOMPLEX WITHOUTAFFECTING THEAFFECTING THE

CLEAVAGE REACTIONCLEAVAGE REACTION

BeforeBefore strandstrand passagepassage AfterAfter strandstrand passagepassage

STABILIZATION OF CLEAVABLE COMPLEX = INHIBITION OF RELIGATION STSTABILIZATION OF CLEAVABLE COMPLEX = INHIBITION OF RELIGATION STEPEP

Anti - Topo-isomérase de type I : l’exemple de l’irinotécan

REPLICATION FORK ARREST ANDREPLICATION FORK ARREST ANDIRREVERSIBLE DNA BREAKAGEIRREVERSIBLE DNA BREAKAGE

CELL CYCLE INTERRUPTIONCELL CYCLE INTERRUPTION

CELL DEATHCELL DEATH

Nat Rev Cancer 2006

Irinotécan (campto)

• Indication :– Colon– Autres digestifs

• Toxicité– Diarrhées ++++ (effet cholinergique)– neutropénie

Anti-topo-isomérase II

• Topo isomérase II : coupe les 2 brins• Etoposide (VP16)

– Indications• Testis, poumons, lymphomes

– Effets secondaires• Nausées vomissements• Myélotoxicité• Leucémies secondaires !

anthracyclines

• Mécanisme d’action : – Anti topo II et intercalants

– Chef de file : doxorubicine

Effets secondaires anthracyclines

• Nausées vomissements• Mucite• myélotoxicité• Cardiotoxicité

– ! Dose cumulative maximum 500 mg/ m2

3.1.5. Les inbibiteurs et les stabilisateurs des microtubules (fuseau cellulaire)

α

β

Polymerisation α

β

depolymerisation

Alcaloides de la pervenche taxanes

- -Tubuline microtubules

En métaphase, la polymérisation des dimères de tubuline entraîne la formation et la croissance des microtubules

X inhibition par les alcaloïdes de la pervenche(aussi appelés Poisons du fuseau)

Lors de l’anaphase, les chromosomes se séparent. Les microtubules raccourcissent par dépolymérisation.

X inhibition par les taxanes

Les différentes substances

Alcaloïdes de la pervenche

vincristine oncovin®

vinblastine velbé®vindésine Eldisine®vinorelbine Navelbine®

Les taxanes

paclitaxel Taxol®docétaxel Taxotère®

if

toxicité

• Vincristine– Neurologique

• Polyneuropathie sensitive• ileus

• Taxanes– Myélotoxicité– Alopécie– Neuropathie– Réactions d’hypersensibilité– myalgies

3.2. La révolution des anticorps

Le dvp des anticorps « humanisés »

Trastuzumabbevacizumab

Rituximabcetuximab

But de l’anticorps : inhiber les signaux positifs venant de l’extérieur

But de l’anticorps : l’exemple du cetuximab (Erbitux)

cetuximab (Erbitux)

• Anti-EGFR en association avec la CT• Indication

– Colon– Tumeurs origine épithéliale

• ORL• poumons

• Effets secondaires modestes sauf

Trastuzumab (herceptin) : Cancer du sein

Amplification HER2~ 20 % des ca du sein

Traitement adjuvant : comparaison CT vs CT + herceptin

Rituximab (Mabthera) : anticorps anti CD20

Antigen Expression in B-Cell Lineage

ALL CLL, PLL

Burkitt’s, FL, DLCL, HCL WM MM

Pre-B Early B Mature B Plasmacytoid B

±CD5

CD19

CD20

CD22

PlasmaIntermediate BStem cell

Mécanisme action ?

LNH diffus à grandes cellules B (DLBCL)

DLBCL : 20 ans de recherche…..sans effet !

100

Years After Randomization (survival)

80

Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.

Patie

nts

(%)

60

40

20

00 1 2 3 4 5 6

CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B

Survie globale

JCO 2005; 23: 4117

3.3. Anti-angiogenèse

Premalignantstage

Malignanttumour

Tumourgrowth

Vascularinvasion

Dormantmicrometastasis

Overtmetastasis

(Seeding indistant organs)(Avascular

tumour)(Angiogenic

switch)(Vascularised

tumour)(Tumour cellintravasation)

(Secondaryangiogenesis)

Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression

Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25

Différentes stratégies d’inhibition de VEGF

VEGFR-2VEGFR-1PPP

PPPP

P

Endothelial cellSmall-molecule

VEGFR inhibitors (tyrosine kinase inhibitors)

Ribozymes

Anti-VEGFR antibodies

Anti-VEGF antibodies VEGF Soluble

VEGFRs

Bevacizumab (Avastin)

• Anticorps monclonal humanisé• 93% humain, 7% murin

Cancer du colon métastatique: Chimio +/- bevacizumab

Survie globale

3.3. Les inhibiteurs de tyrosine kinase Les médicaments intelligents

Les thérapies ciblées

L’exemple de l’imatimib (glivec)

1ère ligne de Traitementde la leucémie myéloide chronique

Phase chronique de LMCNormal

la Translocation t(9;22) : Chromosome de Philadelphie et gène bcr-abl

Chromosome 9 q+

Melo. Blood. 1996;88:2375.Pasternak et al. J Cancer Res Clin Oncol. 1998;124:643.

FUSION PROTEIN WITH CONSTITUTIVE

TYROSINE KINASE ACTIVITY

bcr-abl

bcr

Philadelphia Chromosome (or 22q-)

Chromosome 9

abl

Chromosome 22

Imatinib

• Inhibiteur sélectif de tyrosine kinase de :

- Bcr-Abl• PDGFR-α/β• C-kit

PDGFR = platelet-derived growth factor receptor; Ph = Philadelphia chromosome.Druker et al. Nat Med. 1996;2:561.

C29H31N7O•CH4SO3

2ème ex : Sorafenib (nexavar)

Tyrosine kinase inhibiteur

- PDGF-R

- VEGF-R

- Raf-kinase

•+Flt-3 + c-KIT

Indication : cancer du rein métastatique

*Results are from a planned interim analysis as per protocol (220 events) and are considered preliminary**Threshold for significance of interim analysis was p<0.0005

Time from randomization (months)0 4 10 202 6 8 12 14 16 18

0

0.25

0.50

0.75

1.00

Ove

rall

surv

ival

Censored observation

Placebo

Sorafenib

Median OSPlacebo = 14.7 months Sorafenib = Not reachedHazard ratio = 0.72p = 0.018**

2ème ligne de traitement

Escudier B et al. NEJ Med January 2007

Effets secondairesfatigueHTAdiarrhéessyndrome pied – mains particulier

4. Résumé des molécules et effets secondaires principaux

methotrexate

• Anti-métabolite (anti DHFR)• Nausées vomissements • Myélotoxicité• Mucite diarrhées• Cytolyse hépatique• Néphrotoxicité :

– hydratation, maintien d’un pH urinaire basique, sauvetage à la leucovorine, dosage du MTX

– Attention interaction avec AINS et aspirine

5-FU• Leurre anti-pyrimidine, mécanisme action complexe

– inhibition de la thymidine synthetase • Nausées vomissements • Myélotoxicité• Mucite diarrhées• Alopécie• Syndrome pieds mains• Spasme coronarien• Syndrome cérébelleux

Capecitabine (Xeloda)

• Idem 5 FU

Cytosine arabinoside (cytarabine)

• Antimétabolite (anti-pyrimidine)• Indication : leucémies lymphomes• Nausées vomissements • Myélotoxicité• Mucite diarrhées• Alopécie• Tox hépatique, ictère• Conjonctivite : collyre !

Gemcitabine (gemzar)

• Anti-métabolite• Bien toléré • Alopécie• myélotoxicité

Fludarabine et cladribine

• Anti-purines• Indication : lymphome, LLC• Nausées vomissements • Myélotoxicité• Déplétion des lymphocytes T :

Immunosuppression de longue durée

Cyclophosphamide (endoxan)• Alkylant• Activation hépatique nécessaire• Nausées vomissements • Myélotoxicité• Mucite diarrhées• Alopécie• Toxicité sur la muqueuse urothéliale (due à l’acroléine

prévention par– Mesna (uromitexan), hydratation, mictions fréquentes)

• Cancers secondaires (leucémies, tumeurs solides– Délai 5-20 ans)

Ifosfamide (Holoxan)

• Idem cyclophosphamide

• + néphrotoxicité surtout atteinte tubulaire avec fuites d’électrolytes

• confusion

cisplatine

• Alkylant• Nausées vomissements ++++• Myélotoxicité• Alopécie• néphrotoxixité

– métal lourd insoluble hyperhydradation• Neurotoxicité

– Polyneuropathie invalidante• Ototoxicité

carboplatine

• Sel de platine• Mieux toléré que le cisplatine• Nausées vomissements • Myélotoxicité• alopécie

Irinotécan (Campto)

• Anti-topoisomérase de type I• Nausées vomissements • Myélotoxicité• Diarrhées aigues ++++

– syndrome cholinergique)

Etoposide (Vepesid, etopophos)

• Anti topoisomerase II• Nausées vomissements • Myélotoxicité• Mucite diarrhées• Alopécie• Leucémies secondaires

adriamycine

• Chef de file des anthracyclines• Anti topo-isomérase II et intercalant• Nausées vomissements • Myélotoxicité• Mucite diarrhées• Alopécie• Cardiotoxicité !! Doses cumulatives

Vincristine (oncovin)

• Poiseau du fuseau• Neurotoxicité

– Périphérique • Sensitive• motrice

– Constipation ileus– Douleurs mandibulaires

Vinorelbine (navelbine)

• Poiseau du fuseau• Nausées vomissements • Myélotoxicité

Taxanes (taxol et taxotère)

• Stabilisateur des microtubules• Nausées vomissements • Myélotoxicité• Alopécie• Neuropathie• Réactions d’hypersensibilité• myalgies

Rituximab (Mabthera)

• Anti-CD20 tt des lymphomes• Bien toléré• Réactions au début de la perfusion :

– Fièvre frissons bronchospasme, douleur thoracique hypotension

– Probable syndrome cytokinique lié à une libération de cytokines par les cellules tumorales lysées

– perfusion lente surtout si forte masse tumorale

Trastuzumab (herceptin)

• Anti HER2 tt de 20 % des cancers du sein

• Bien toléré• Qq réactions liées à la perfusion mais plus

rares que le rituximab• Tox cardiaque surtout si association avec

taxanes

Cetuximab (erbitux)

• Anti EGFR– Cancers du colon– Tumeurs ORL et poumons

• Bien toléré sauf• Atteinte cutanée

bevacizumab

• Anti VEGF• Indication actuelle

– Ca colon– Év ca poumons et ca rein

• Bien toléré sauf• Perforration digestive !• Syndrome néphrotique

Imatinib (glivec)

• Antityrosine kinase (bcr-abl, kit PDGF-R)

• Traitement de la LMC• Oedèmes periorbitaires• Myélotoxicité

Sorafenib (nexavar)

• Antityrosine kinase (VEGF-R, PDGF-R, Raf-kinase

• Indication: ca rein• Syndrome pied mains• Fatique• Diarrhées• HTA

qq toxicités importantes

Toxicité rénaleToxicité rénale

Méthotrexate : précipitation tubulaire Cisplatine: nécrose tubulaire

ToxicitToxicitéé vvéésicalesicalecyclophosphamide, ifosfamide : cystite hémorragique

NeurotoxiciteNeurotoxicite- Périphérique

vincristine : surtout périphérique sensitivecisplatine : ! Attention troubles de la sensibilité profonde et

ototoxicité irréversible

qq toxicités importantes

Toxicité cardiaqueToxicité cardiaque

anthracyclines : insuffisance cardiaque si dose cumulatives

immunosuppressionimmunosuppressionfludarabine cladribine : déplétion T

toxtox gonadiquegonadique

Surtout alkylantsSurtout alkylants

cancers secondairescancers secondairesSurtout alkylantsSurtout alkylants