les 10 caractéristiques biologiques les plus importantes
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A
B
Figure 1. Les 10 caractéristiques biologiques les plus importantes distinguant les cellules
cancéreuses des cellules normales sur base des articles de revue de Hanahan et Weinberg,
2000 (A) ; puis en 2011 (B).
A
B
Figure 2. A. Cartographie mondiale de l’incidence du cancer pour les deux sexes et pour
tous les âges. B. Classification des cancers incriminés dans l’incidence et la mortalité au
niveau mondial comprenant tout âge et tout sexe confondus (d’après l’IARC (Globocan),
2008).
Figure 3. Les dix cancers les plus rencontrés (en termes de nombre de cas) en Belgique pour
les hommes et pour les femmes en 2008 (Belgian Cancer Registry, 2008).
Figure 4. Impact des facteurs de risques sur les taux de mortalité dans les pays en voie de
développement et les pays industrialisés (d’après Danaei et coll., 2005).
Amont de l’ADN
Action centrée
sur l’ADN
Aval de l’ADN
Alkylants
Intercalants
TMZ
Cl-EthNH2
5-FU
doxorubicine
Mitoxantrone
Scindants
Podophyllotoxine Camptothecine
cisplatine
Vinblastine R = CH3
Vincristine R= CHO Paclitaxel
Figure 5. Agents anticancéreux (expérimentaux ou utilisés en clinique) classés en fonction
de leur action directe ou indirecte sur l’ADN. Les abréviations utilisées sont 5-FU pour le 5-
Fluorouracile ; TMZ pour le témozolomide et Cl-EthNH2 pour les chloroéthylamines.
Glivec®
(Imatinib, Leucémie myéloïde chronique)
Inhibiteur de l’ABL tyrosine kinase
Sprycel®
(Dasatinib, Leucémie myéloïde chronique)
Inhibiteur de l’ABL tyrosine kinase
Tarceva®
(Erlotinib, Cancer du poumon non-à-petites cellules)
Inhibiteur de l’EGFR
Iressa®
(Gefitinib, Cancer du poumon non-à-petites cellules)
Inhibiteur de l’EGFR
Tyverb®
(Lapatinib, Cancer du sein)
Inhibiteur de l’EGFR
Nexavar®
(Sorafénib, carcinome hépatocellulaire ou rénal)
Inhibiteur de B-Raf
Figure 6. Molécules inhibitrices de différentes kinases actuellement en essais cliniques ou
mises sur le marché par différentes firmes pharmaceutiques (d’après van Montfort et coll.,
2009). Les flèches rouges indiquent les ponts hydrogènes créés avec le domaine kinase de la
protéine incriminée. Le premier type de cancer pour lequel la molécule fut enregistrée figure
entre parenthèse en dessous de chaque nom de molécule, suivi par la famille de kinase
ciblée.
B = Origine biologique
N= Origine naturelle
NB= Origine naturelle botanique
ND= Dérivés hémisynthétiques d’origine naturelle
S = Origine synthétique
S/NM= Origine synthétique (mimant composé naturel)
S*= Origine synthétique avec pharmacophore naturel
V= Vaccin
Figure 7. Représentation des différentes parts de marché des molécules anticancéreuses en
fonction des origines (naturelle, biologique, synthétique…) de 1981-2010 (d’après Newman
et Cragg, 2012).
ω- 3, DHA
Vitamine A
Sulforaphane
Curcumine
Vitamine C
EGCG
Sulfure de diallyle
Figure 8. Molécules naturelles issues de notre alimentation quotidienne et ayant montré une
action préventive dans la lutte contre le cancer (polyphénols, flavonoïdes, dérivés soufrés,
vitamines, acides gras insaturés,…) (d’après Tsuda et coll., 2004 ; image de Servan-
Schreiber, 2010).
Figure 9. Molécules majeures extraites de plantes ou leurs dérivés utilisés en chimiothérapie
anticancéreuse. La spécialité est précisée ainsi que la firme pharmaceutique qui les produit.
La famille à laquelle ces molécules appartiennent est mentionnée entre parenthèse en
dessous du nom. Pour la vincristine et la vinblastine, les spécialités se retrouvent sous forme
de génériques (d’après Nobili et coll., 2009; Cragg et Newmann, 2005).
Squalène (30 C)
18beta-GA
Acide ursolique Acide oléanolique
Acide Glycyrrhizique
Glycyrrhizine Acide 18 α/β-glycyrrhétinique
A
B
D
R= glucose
isoliquiritoside
liquiritoside
C
Figure 10. A. Illustration du squalène contenant 6 unités isoprènes. B. Structure chimique
de quelques représentants de l’extrait de racine de Glycyrrhiza glabra. C. Représentation de
triterpènes proche de l’acide 18β-glycyrrhétinique. D. Hydrolyse de l’acide glycyrrhyzique
ou glycyrrhizine en acide 18α/β-glycyrrhétinique (d’après Ablise et coll., 2004).
Figure 11. A. Illustration des sous-classes de la famille des saponosides dans laquelle nous
retrouvons la famille des triterpènes pentacycliques dont fait partie l’acide 18β-
glycyrrhétinique. B. Illustration de la biosynthèse de l’acide 18β-glycyrrhétinique au sein
des racines de Glycyrhiza sp. (Seki, H et coll., 2011).
A. B.
Figure 12. A. Représentation de la réglisse en 1585 dans un herbier de plantes médicinales
élaboré par Castore Durante (d’après la librairie du département de pharmacologie et
d’anesthésiologie de l’Université de Padoue, Italie). B. Photo récente de Glycyrrhiza glabra
prise par Leslie Taylor, Carson City, NV 89701, USA.
CDODA-Me
Figure 13. Principales modifications du squelette de l’acide 18β-glycyrrhétinique recensées
dans la littérature en positions C-3, C-11 et C-30. R’ correspond à un alkyle. En bas à droite,
le CDODA-Me (ester méthylique de l’acide 2-cyano-3,11-dioxo-18-olean-1,12-dien-30-
oique) est représenté comme étant le composé le plus étudié dans la littérature comme
hémidérivé de l’acide 18β-glycyrrhétinique.
Figure 14. A. Représentation du protéasome et de ses différentes parties formant l’ensemble
26S du système catalytique (d’après Adams, 2004). B. Caractérisation des sites catalytiques
situés au cœur du protéasome : S3-S6, chymotrypsine-like ; S2-S5, trypsine-like ; S1-S4,
caspase-like. Les trois doublets catalytiques sont situés dans une structure cristallographique
du protéasome (code PDB : 3HYE), dockée en présence de salinosporamide A (NPI-0052)
(d’après une composition originale élaborée pour ce manuscrit de thèse à l’aide du
programme Maestro 9.1).
α
α
β
β
A.
B.
Figure 15. A. Schéma de poly-ubiquitination des protéines avant leur dégradation au sein du
corps 26S du protéasome, le relargage des peptides et/ou des acides aminés et la libération
d’ubiquitine libre (d’après Workeneh et Mitch, 2010). B. Description des réponses induites
au niveau intracellulaire suite à l’inhibition du système Ubiquitine-Protéasome dans une
cellule cancéreuse (d’après Almond et Cohen, 2002).
Nom molécule StructureChymotrypsine-
likeCaspase-like Trypsine-like référence
Bortézomib
PS-341
Velcade®
(Millénium)
réversible réversible réversible deWit et coll.,2011
MG-132
Z-Leu-Leu-Leu-Alréversible réversible réversible
Alexandrova et
coll.,2008
Carfilzomib
PR-171
Kyprolis®
(Onyx Pharma)
irréversible réversible réversible
Parlati et coll.,
2009; Sacco et
coll., 2011
CEP-18770 réversible pas d'effet pas d'effet Piva et coll., 2008
Marizomib
salinosporamide A
NPI-0052
irréversible pas d'effet irréversibleMoreau et coll.,
2012
Table 1. Liste des principaux inhibiteurs du protéasome en étude clinique (seuls le
Velcade® et le Carfilzomib sont commercialisés) ainsi que leur action sur chacun des sites
catalytiques du protéasome (d’après une composition originale élaborée pour ce manuscrit
de thèse).
Figure 16. Illustration des différentes sous-classes d’inhibiteurs du protéasome soit peptide-
like soit de type beta-lactone. Les pharmacophores sont représentés en rouge.
Représentation de la liaison entre le bortézomib et la thréonine du site chymotrypsine-like
simulé par docking moléculaire (d’après Groll et coll., 2006).
Figure 17. Mécanisme d’action du récepteur PPAR-γ centré sur la régulation entre autres du
cycle cellulaire, de la prolifération, de l’apoptose, … (d’après Yasui et coll., 2008).
Pioglitazone
Acide oléique (n-9)
Acide linoléique (n-6,9)
Acide arachidonique (n-6,9,12,15)
Rosiglitazone
Figure 18. À gauche, deux représentants de la famille des thiazolidinediones, ligands
spécifiques du récepteur PPAR-γ, utilisés actuellement dans le traitement du diabète de type
II et en essais cliniques dans le traitement du cancer. À droite, quelques représentants
d’acides gras poly-insaturés pouvant jouer un rôle dans la chimioprévention par activation
du récepteur PPAR-γ (d’après Yasui et coll., 2008).
Sorafenib
CI-1040
GSK461364A
HKI-272
2010 ®Nature Education
Inhibiteur de type I Inhibiteur de type II
Inhibiteur de type III
Inhibiteur de type IV
(Zhang et coll., 2009)
= pont hydrogène = liaison covalente = partie hydrophobe
Figure 19. Les 4 classes d’inhibiteurs des protéines à activité kinase. Les ponts hydrogènes
formés avec le site ATP sont indiqués en rouge, les surfaces roses indiquent la partie
hydrophobe requise pour la fixation dans le domaine kinase ou aux alentours, tandis que le
rond bleu indique la liaison covalente qui sera créée avec la cystéine (d’après une
composition originale élaborée dans le cadre du présent travail).
Table 2. Détail des structures des composés nouvellement synthétisés (Lallemand et coll.,
2011b).
Figure 20. Schéma de synthèse représentant la stratégie de développement des 17
nouveaux composés originaux dérivés de l’acide 18β-glycyrrhétinique (d’après
Lallemand et coll., 2011b). (a) 1°. DCC, HOBt, DIPEA, DMF, RT, 30 min, 2°. R1NH2,
RT, overnight; (b) 1°. DCC, HOBt, DIPEA, DMF, RT, 30 min, 2°. H2N(CH2)2NHBoc,
RT, overnight, 64 %; (c) TFA, DCM, O°C, 3 h, 97 %; (d) DMAP, RCOCl, DCM; (e)
THF, RNCO, RT, 20 h; (f) THF, RNCS, RT, 20 h; (g) Jones reagent, acetone, 0°C, 45
min, 98 %.
A.
Figure 21. A. Esters synthétisés à partir de l’alcool en position C-3 de l’acide 18β-
glycyrrhétinique en présence des chlorures d’acide. B. Composés 8 et 9 provenant de la
littérature et utilisés comme contrôles internes (d’après une composition originale élaborée
pour ce manuscrit de thèse).
Figure 22. Schéma de synthèse des monoamides à partir de l’acide 18β-glycyrrhétinique,
réalisée dans le cadre du présent travail.
Figure 23. Schéma de synthèse de l’intermédiaire aminé à partir de l’acide 18β-
glycyrrhétinique, réalisée dans le cadre du présent travail.
Figure 24. Schéma de synthèse des diamides à partir du composé intermédiaire (2), réalisée
dans le cadre du présent travail.
Figure 25. Schéma de synthèse des dérivés urées (6a, 6b, 6c) et thiourées (7a, 7b) à partir
du composé intermédiaire (2), réalisée dans le cadre du présent travail.
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
0 10 20 30 45 60 120 180
Po
urc
en
tage
de
pro
du
it d
éte
cté
Temps d'incubation (min)
sur microsomes de souris ,
6c avec un Rt=6.75 min
sur microsomes humains, 6c
avec un Rt= 6.75 min
apparition du produit clivé
en présence des microsomes
de souris, Rt=5.34 min
A
B
Figure 27. A. Illustration de la pureté du composé 6b déterminée par HPLC-UV (d’après
Lallemand et coll., 2011b).B. Evaluation de la stabilité métabolique du composé 6c sur
microsomes hépatiques de souris et humains au bout de 180 minutes. Le produit de clivage
apparaît au cours du temps et est représenté par la ligne bleue.
Table 3 : Caractérisation de l’activité inhibitrice sur la croissance d’un panel de 8 lignées
cancéreuses différentes pour 17 nouveaux dérivés de l’acide 18β-glycyrrhétinique et trois
composés déjà publiés (2, 8, 9).P indique la pureté des molécules.S indique la stabilité des
produits qui a été effectuée par mesure en HPLC-UV suite à l’incubation des molécules dans
le milieu de culture MEM à 37°C. Les résultats sont exprimés en pourcentage de produits
subsistant au bout de 7 jours (d’après Lallemand et coll., 2011b).
0
10
20
30
40
50
60
70
80
1 2 3 4
IC5
0 m
oy
enn
ed
éter
min
éesu
r4
lig
née
sa
po
pto
se
rési
sta
nte
so
u4
lig
née
sse
nsi
ble
s(µ
M)
famille de composés
Résistant aux stimuli pro-apoptotiques
Sensible aux stimuli pro-apoptotiques
3 4 6 7
Figure 28. Représentation des concentrations inhibitrices IC50 moyennes de croissance in
vitro par famille (3, monoamides, 4, diamides, 6, urées, 7, thiourées) envers la lignée
cellulaire anticancéreuse sensible aux stimuli pro-apoptotiques (Hs683) et celle présentant
des degrés divers de résistance aux stimuli pro-apoptotiques (U373). Les familles 3 et 4 sont
représentées + SEM alors que les familles 6 et 7 + écart-type (d’après une composition
originale élaborée pour ce manuscrit de thèse).
Figure 29. Détermination de l’effet de 10 dérivés de l’acide 18β-glycyrrhétinique sur
l’activité protéolytique du protéasome humain issu de la lignée cancéreuse de glioblastome
U373 traitée avec chacun des composés à sa concentration inhibitrice de croissance IC50
déterminée lors du test colorimétrique MTT (Table 3). Le composé MG-132 a été utilisé
comme référence à une concentration de 0,5 µM. Les données sont présentées sous forme de
moyenne + écart-type, calculés sur base de triplicats réalisés pour chaque condition
expérimentale. L’axe des Y est donné sous forme d’échelle logarithmique (d’après
Lallemand et coll., 2011b).
.
Figure 30. A. Structure cristallographique du proteasome 20S (PDB : 1IRU). B. Représentation des sites
protéolytiques au sein des feuillets beta : β1, caspase-like, C-L ; β2, trypsine-like, T-L ; β5, chymotrypsine-
like, CT-L). C. Nomenclature de Schechter et Berger (1967) illustrée par une représentation schématique
d’un substrat polypetptidique lié à un site catalytique du protéasome. Les poches spécifiques (S1 à S4) sont
dénommées en partant de la fonction hydroxyle de la thréonine présente dans chaque site protéolytique
(d’après de Bettignies et coll., 2010). D. Représentation en ruban de la structure cristallographique du
proteasome 20S liant la molécule de fellutamide B en chacun de ses trois paires de sites actifs (code PDB :
3D29) : chymotrypsine-like (CT-L), trypsine-like (T-L), caspase-like (C-L). La fellutamide B est représentée
sous forme de petites billes. E,F. Comparaison entre la prédiction des meilleures positions d’affinités pour
les composés 6b (E) et 3e (F) au niveau du site chymotrypsine-like de la structure crystallographique 3D29.
Les ligands sont représentés sous forme de bâtons et la protéine est quant à elle représentée en surface
moléculaire. La poche spécifique S3 y est indiquée (d’après Lallemand et coll., 2011b).
A.
B.
Figure 31. A. Représentation des liens H réalisés entre le composé 6b et les résidus de la poche S3
du site « chymotrypsine-like » du protéasome crystallographié (3D29). B. Représentation des résidus
environnants la partie 3,5bis(trifluorométhyl)phényl du composé 6b au sein de la même poche
(D’après une composition originale réalisée pour ce manuscrit de thèse).
Figure 32. Détermination de l’activation et de l’inhibition du récepteur PPAR-γ par les 10
même composés précédemment sélectionnés pour la caractérisation de leur activité anti-
protéasome (Figure 29). Ce test a été réalisé sur la lignée cellulaire cancéreuse de
glioblastome U373 pendant une durée de 6h en présence des composés. Chacun d’entre eux
a été analysé à sa concentration inhibitrice de croissance IC50 moyenne déterminée par le
test colorimétrique MTT. Les résultats sont présentés sous forme de moyenne + écart-type
calculés sur base de triplicats réalisés pour chaque condition expérimentale (d’après
Lallemand et coll., 2011b)
Figure 33. Détermination du pourcentage de cellules de type A549 (cancer pulmonaire
NSCLC) ou U373 (glioblastome) présentant des cassures au sein de leur ADN après 48h et
72h de traitement avec 80 µM (U373) et 100µM (A549) pour le composé 1 et 10 µM (U373
et A549) pour le composé 6b. Un contrôle positif et négatif a été fourni avec le kit TUNEL
et nous avons rajouté un contrôle positif connu (la narciclasine à 1 µM en présence de
cellules cancéreuses de prostate PC-3) (d’après Lallemand et coll, 2011b).
KinasesNom complet de la
famille
% de 6b
induisant
une
inhibition
à 1 µM
Types majeurs de cancer dans lesquels ce
type de kinase est actif ainsi que leur rôle
dans la biologie de la cellule lorsqu'il est
connu.
Composés actuellement en essais
cliniques et ciblant cette kinase
dans le traitement du cancer
ALKAnaplastic
lymphoma kinases69
Lymphomes, tumeurs myofibroblastiques
inflammatoires, cancer du poumon non-à-
petites cellules.
Crizotinib, un inhibiteur de ALK, a
démontré un bénéfice considérable
au niveau clinique accompagné
d’une faible toxicité dans des
stades avancés de cancer
pulmonaire de type NSCLC.
BMXB-tyrosine kinases
family52
Cancers de la prostate indépendant des
androgènes. Cette famille de kinase est
impliquée dans la chimiorésistance des
cellules du cancer du poumon non-à-petites
cellules. Elles jouent un rôle dans la
croissance et la différenciation cellulaire.
Néant
PAK2p-21 associated
kinases family51
Cancers ovariens. Ces kinases régulent le
cytosquelette d'actine durant la motilité et
l'invasion des cellules cancéreuses.
Néant
EPHB1Eph receptor
tyrosine kinases64
Cancers ovariens, cancers du colon, ces
kinases jouent un rôle dans l'adhésion et la
migration cellulaire.
Néant
EPHB4Eph receptor
tyrosine kinases64
Cancers ovariens, cancers du colon, cancers
gastriques, cancers de la prostate, cette kinase
module l'adhésion médiée par les integrines.
Néant
RETR tyrosine kinases
family48
cancers de la thyroïde, cette kinase joue un
rôle dans l'adhésion et la migration cellulaire.Néant
ZAP70
Zeta-chain (TCR)
associated protein
kinases
67
Leucémie myéloïde chronique (LMC), cette
kinase joue un rôle dans la migration
cellulaire.
Néant
FGF-R2
Fibroblast growth
factor receptor type
2
67
Cancers du sein, cancers gastriques, cancers
de la prostate, cette kinase joue un rôle dans
la prolifération cellulaire.
AZD2171 - Ki23057 - PD173074 -
SU5402
FES Fes tyrosine kinases 59 Non défini actuellement. Néant
FYN Src kinase family 72
Cancers de la prostate, cette kinase joue un
rôle dans la prolifération cellulaire, la
morphogénèse et la motilité de la cellule.
Dasatinib, une petite molécule
administrée par voie orale et
possédant une activité multi-
kinase.
IGF-R1Insulin-like growth
factor type 164
Cancers du sein, cancers du colon, cancers
tête et cou.Dalotuzumab
MATK
Megakaryocyte-
associated tyrosine
kinases
50 Non défini actuellement. Néant
Table 4. Caractérisation des 12 kinases dont l’activité est inhibée par le produit 6b à 1µM.
Cette table décrit aussi la répartition de ces 12 kinases dans différents cancers ainsi que leur
rôle spécifique dans la biologie de la cellule. Ces kinases font partie des 333 kinases
évaluées par la société proQinase (Fribourg, Allemagne). Les molécules actuellement en
essais cliniques sont mentionnées dans la dernière colonne du tableau (d’après Lallemand et
coll., 2011b).
Huile de
Paraffine
Huile de
Foie de
Morue
Huile
d’Amande
douce
Huile de
Maïs
Huile de
Tournesol
Huile de Soja Huile de
Lin
Pour 5mg de 6bEau
phy.HCl 0,1M NaOH 0,1M AcOEt DCM Isoprop MeOH EtOH
Très soluble 5µL
Facilement
soluble25µL
Soluble 100µL
Assez soluble 250µL
Peu soluble 2,5mL
Très peu soluble 25mL
Pratiquement
insoluble50mL
A
B
Figure 34. A. Evaluation de la solubilité du composé 6b dans des solvants usuels et dans
différentes huiles. B. L’analyse par microscopie optique (Olympus, Japon) nous montre
l’aspect de la poudre blanche du produit 6b et nous a permis de déterminer la taille
particulaire moyenne. En rouge, une insolubilité est observée ; en vert clair, quelques
particules restent en suspension ; en vert foncé, la solution est limpide (solubilité à 5 mg/
100µL) (d’après une composition originale élaborée pour ce manuscrit de thèse).
Figure 35. Profil calorimétrique du composé 6b. Le graphique du dessus représente la
courbe thermogravimétrique, tandis que le graphique du bas représente le cycle de chauffage
et de refroidissement engendrés par la calorimétrie par balayage différentiel (d’après
Lallemand et coll., 2012).
Figure 36. Profil de dégradation des molécules en présence de microsomes hépatiques de
souris et humains au cours du temps. Le contrôle positif utilisé lors de ce test est le
diclofenac Na (d’après une composition originale élaborée pour ce manuscrit).
0
20
40
60
80
100
120
0 50 100 150 200
% d
e p
rod
uit
res
tan
t
minutes
microsomes humains 6b microsomes murins 6b microsomes humains contrôle positif microsomes murins contrôle positif
Table 5. Formulation de la nanoémulsion fabriquée pour administrer le composé 6b
(d’après Lallemand et coll., 2012).
Figure 37. Distribution de la taille particulaire d’une nanoémulsion (n = 3) réalisée en
présence du composé 6b et évaluation de sa stabilité au cours du temps. D (v, 0.1)
correspond à 10% du volume de distribution qui est en dessous de la valeur indiquée, et D
(v, 4.3) représente le diamètre moyen de l’échantillon de nanoémulsion (d’après Lallemand
et coll., 2012).
Figure 38. Doses maximales tolérées évaluées sur base des courbes de poids après une
administration chronique d’une nanoémulsion par voie orale (A) et intraveineuse (B) à des
souris saines non porteuses de cancers. Le groupe contrôle a reçu le véhicule de
nanoémulsion selon le même volume que les autres groupes (n = 3) (d’après une
composition originale élaborée pour ce manuscrit de thèse).
17
19
21
23
25
27
29
31
33
J1 J3 J5 J8 J10 J12 J15 J17 J19 J22 J24 J26 J29 J31 J33 J36 J38 J40
mean
weig
ht
(g)
time (day)
Weight curve MTD 6b per os
80 mg/kg
40 mg/kg
20 mg/kg
10 mg/kg
CT
17
19
21
23
25
27
29
31
33
J1 J3 J5 J8 J10 J12 J15 J17 J19 J22 J24 J26 J29 J31 J33 J36 J38 J40
mean
weig
ht
(g)
time (day)
Weight curve MTD 6b intravenous
80 mg/kg
40 mg/kg
20 mg/kg
10 mg/kg
CT
Figure 39. A. Profil d’exactitude du composé 6b pour sa quantification dans le plasma de
souris. B. Chromatogramme d’un échantillon de « plasma-free » d’une souris de type CD1.
C. Chromatogramme d’un échantillon de plasma issu d’une souris CD1 ayant reçu une
administration intraveineuse de 40 mg/kg de 6b et dont le prélèvement a eu lieu après 5
minutes. Cet échantillon a été extrait à l’aide d’un standard interne à 0,5 mg/ml (d’après
Lallemand et coll., 2012).
1
10
100
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
log
con
cen
tra
tio
n d
u c
om
posé
6b
(µ
g/m
L)
Temps (min)
Figure 40. Profil pharmacocinétique du composé 6b après administration intraveineuse du
composé à 40 mg/kg chez la souris de type CD1. Les concentrations moyennes sont recalculées
sur base de trois injections dans un système HPLC-UV à partir d’un groupe de souris (n = 4).
L’équation de la meilleure exponentielle passant par ces points est :
Ct = 251,39 e -0.228t
+ 8,38 e -0.0089t
(d’après Lallemand et coll., 2012).
Table 6. Paramètres pharmacocinétiques déterminés à l’aide du logiciel FADHA pour le
composé 6b (d’après Lallemand et coll., 2012).
Figure 41. Comparaison entre la méthode de détermination d’une image par radiomarquage
suivie par PET scan, et la méthode d’imagerie par spectrométrie de masse couplée à une
ionisation MALDI (matrix-assisted laser desorption/ionization). Le composé est représenté
en rouge, le métabolite déméthylé est lui représenté en vert. Les parties en jaune montrent
une co-localisation du produit et de son métabolite (d’après Prideaux et Stoeckli, 2012).