L’élimination rénale des L’élimination rénale des médicamentsmédicaments

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IntroductionIntroduction::

Trois étapes concourent à la formation Trois étapes concourent à la formation finale de l’urine : finale de l’urine : La filtrationLa filtration glomérulaire du sang, glomérulaire du sang, la réabsorptionla réabsorption des substances essentielles et des substances essentielles et l’l’excrétionexcrétion tubulaire des déchets du tubulaire des déchets du métabolismemétabolisme..

Ces principales fonctions urinaire Ces principales fonctions urinaire reposent sur plusieurs organes, qui reposent sur plusieurs organes, qui constituent : constituent : L’appareil urinaireL’appareil urinaire..

L’appareil urinaireL’appareil urinaire L’appareil urinaire comprend deux reins responsable de la production de l’urine.Chaque rein est relié à un uretère : voie de conduction de l’urine vers la vessie,là ou elle s’accumule avant d’être rejetée à l’extérieur par l’urètre.

Macro morphologie du reinMacro morphologie du rein::

Une fine capsule : lisse et résistante qui recouvre la surface externe du rein. Elle a pour fonction d’assurer la protection de l’organe

--Le cortex ou le cortex cortics :Le cortex ou le cortex cortics : est la est la

zone la plus superficielle, de 1.2cm zone la plus superficielle, de 1.2cm d’épaisseur, de couleur jaune d’épaisseur, de couleur jaune rougeâtre caractérisée par la rougeâtre caractérisée par la présence présence unique de tubulesunique de tubules

--Une couche interneUne couche interne plus profonde dans le plus profonde dans le parenchyme rénal parenchyme rénal : : la la médullairemédullaire, , caractérisée par l’existence decaractérisée par l’existence de pyramides pyramides de Malpighide Malpighi. C’est à ce niveau que . C’est à ce niveau que s’effectue la jonction entre le parenchyme s’effectue la jonction entre le parenchyme rénal proprement dit et les calices qui se rénal proprement dit et les calices qui se réunissent pour former le bassinetréunissent pour former le bassinet

--De fines travées conjonctivesDe fines travées conjonctives séparent le tissu rénal en séparent le tissu rénal en plusieurs lobes parfois visibles à plusieurs lobes parfois visibles à la surface du rein,ces lobes ont la surface du rein,ces lobes ont l’aspect de cônes tronqués,et l’aspect de cônes tronqués,et sont disposés de telle façon que sont disposés de telle façon que l’urine puisse être déversée dans l’urine puisse être déversée dans le bassinetle bassinet

Le néphron;Le néphron;

gloméruleglomérule ++ tubuletubule

Le gloméruleLe glomérule

GlomérulaireGlomérulaire::

Il comporte un peloton Il comporte un peloton capillairecapillaire : Cette formation  : Cette formation vasculaire spécialisée dans vasculaire spécialisée dans les processus de les processus de filtrationfiltration..

Le tubuleLe tubule::C’est une succession de segments C’est une succession de segments tubulaires, dans l’ordre :tubulaires, dans l’ordre :le tube proximalele tube proximale, , l’anse de HENLEl’anse de HENLE, le , le tube distaltube distal et le et le tubetube collecteurcollecteur.Ce sont toutes des structures .Ce sont toutes des structures creusées, qui ont des propriétés très creusées, qui ont des propriétés très précises de transport précises de transport d’eau, d’électrolytesd’eau, d’électrolytes et des substances organiqueet des substances organique, En outre ces , En outre ces segments interviennent dans la formation segments interviennent dans la formation de l’urine finale par la réabsorption et de l’urine finale par la réabsorption et l’excrétion tubulairel’excrétion tubulaire

Les fonctions du ReinLes fonctions du Rein

a)-La filtration du sang et a)-La filtration du sang et l’élimination des déchetsl’élimination des déchets

   le sang est filtré au départ du néphron dans le sang est filtré au départ du néphron dans le glomérule donnant naissance à environ le glomérule donnant naissance à environ 100 ml d’urine. Les protéines et les cellules 100 ml d’urine. Les protéines et les cellules sont retenues,alors que l’eau est éliminée sont retenues,alors que l’eau est éliminée avec toute les autres substances dans le avec toute les autres substances dans le tubule urinifère,La majeure partie de ce tubule urinifère,La majeure partie de ce filtrat retourne ensuite dans le sang a filtrat retourne ensuite dans le sang a travers la parois tubulaire(la réabsorption) travers la parois tubulaire(la réabsorption) le reste(environ 1 ml d’urine) est éliminé le reste(environ 1 ml d’urine) est éliminé (l’excrétion)(l’excrétion)

b)-Le métabolisme des b)-Le métabolisme des protéines et l’élimination des protéines et l’élimination des déchetsdéchets azotésazotés Le rein joue un rôle dans le Le rein joue un rôle dans le catabolisme des protéines,il a en catabolisme des protéines,il a en plus pour fonction d’excréter les plus pour fonction d’excréter les produits terminaux sous forme produits terminaux sous forme d’urée, d’acide urique et de d’urée, d’acide urique et de créatinine par la filtration créatinine par la filtration glomérulaireglomérulaire

c)- Le contrôle de l’équilibre c)- Le contrôle de l’équilibre hydro-électriquehydro-électrique  

consiste à limiter les variations de consiste à limiter les variations de volume de l’osmolarité par volume de l’osmolarité par l’élimination des sels et de l’eau et de l’élimination des sels et de l’eau et de maintenir le PH sanguin constant par maintenir le PH sanguin constant par une régulation d’élimination des ions une régulation d’élimination des ions H+ et HCO3ˉˉ en fonction de leur H+ et HCO3ˉˉ en fonction de leur absorption dans l’organisme et des absorption dans l’organisme et des processus respiratoires et processus respiratoires et métaboliquesmétaboliques

d)-Le contrôle de la tension d)-Le contrôle de la tension artérielleartérielle  

Résulte de l’interaction de deux Résulte de l’interaction de deux facteurs : d’une part le volume facteurs : d’une part le volume sanguin qui s’explique par la sanguin qui s’explique par la filtration glomérulaire et de filtration glomérulaire et de réabsorption proximale de sodium, réabsorption proximale de sodium, et d’autre part la vasoconstriction et d’autre part la vasoconstriction artérielle grâce a la sécrétion de la artérielle grâce a la sécrétion de la réninerénine

e)- Le contrôle de e)- Le contrôle de l’érythropoïèsel’érythropoïèse

Le rein semble bien participer Le rein semble bien participer à la production de à la production de l’érythropoïétine intervenant l’érythropoïétine intervenant dans la différenciation des dans la différenciation des cellules souches de la moelle cellules souches de la moelle osseuse en hématiesosseuse en hématies

Élimination des Élimination des médicamentsmédicaments::

Les médicaments et leurs métabolites Les médicaments et leurs métabolites s'éliminent essentiellement dans l'urine et la s'éliminent essentiellement dans l'urine et la bile. L'élimination pulmonaire concerne les bile. L'élimination pulmonaire concerne les produits volatilsproduits volatils . .

L'insuffisance de l'élimination d'un L'insuffisance de l'élimination d'un médicament se traduit par un allongement médicament se traduit par un allongement de sa demi-vie et un risque d'accumulation de sa demi-vie et un risque d'accumulation pouvant entraîner des effets toxiques. Ceci pouvant entraîner des effets toxiques. Ceci est particulièrement vrai en cas est particulièrement vrai en cas d'insuffisance rénaled'insuffisance rénale . .

agit par trois mécanismes différents : agit par trois mécanismes différents : filtration glomérulairefiltration glomérulaire, , sécrétion sécrétion tubulaire tubulaire etet réabsorption tubulaire réabsorption tubulaire..

Filtration glomérulaireFiltration glomérulaire

Le glomérule se comporte comme un Le glomérule se comporte comme un filtre non sélectif qui laisse passer filtre non sélectif qui laisse passer toutes les substances dont le poids toutes les substances dont le poids moléculaire est inférieur à environ moléculaire est inférieur à environ 65 000. L'albumine dont le poids 65 000. L'albumine dont le poids moléculaire est de 65 000 ne passe moléculaire est de 65 000 ne passe qu'en quantité infime, qualifiée de qu'en quantité infime, qualifiée de microalbuminuriemicroalbuminurie . .

Pour que la filtration se fasse, il faut que Pour que la filtration se fasse, il faut que la pression sanguine soit suffisante la pression sanguine soit suffisante pour permettre l'écoulement du filtrat pour permettre l'écoulement du filtrat et contrebalancer la pression et contrebalancer la pression oncotique exercée par les protéines oncotique exercée par les protéines plasmatiques, en particulier plasmatiques, en particulier l'albuminel'albumine . .

Le volume filtré par minute est d'environ Le volume filtré par minute est d'environ 140 ml, soit le dixième du débit 140 ml, soit le dixième du débit sanguin rénalsanguin rénal..

La composition du filtrat glomérulaire La composition du filtrat glomérulaire est, pour la plupart des constituants, est, pour la plupart des constituants, identique à celle du plasma. Comme le identique à celle du plasma. Comme le poids moléculaire des médicaments poids moléculaire des médicaments est bien inférieur à 65 000, on devrait est bien inférieur à 65 000, on devrait toujours trouver une concentration toujours trouver une concentration identique du médicament dans le identique du médicament dans le filtrat et le plasma. Mais ceci n'est vrai filtrat et le plasma. Mais ceci n'est vrai que pour les médicaments dont le que pour les médicaments dont le pourcentage de liaisons aux protéines pourcentage de liaisons aux protéines plasmatiques est négligeableplasmatiques est négligeable . .

La concentration du médicament dans La concentration du médicament dans le filtrat qui est normalement le filtrat qui est normalement dépourvu de protéines, est en réalité dépourvu de protéines, est en réalité identique à la concentration de sa identique à la concentration de sa forme libre dans le plasmaforme libre dans le plasma . .

Le poids moléculaire des médicaments Le poids moléculaire des médicaments n'étant généralement pas le facteur n'étant généralement pas le facteur limitant, leur filtration glomérulaire limitant, leur filtration glomérulaire est essentiellement liée à leur degré est essentiellement liée à leur degré de fixation aux protéines de fixation aux protéines plasmatiques : plus ils sont liés, moins plasmatiques : plus ils sont liés, moins ils sont filtrésils sont filtrés . .

Sécrétion tubulaireSécrétion tubulaire

La sécrétion tubulaire consiste en un La sécrétion tubulaire consiste en un transport de substances du liquide transport de substances du liquide péritubulaire vers la lumière tubulaire. Il faut péritubulaire vers la lumière tubulaire. Il faut rappeler que le liquide péritubulaire est rappeler que le liquide péritubulaire est constitué par du sang qui a déjà été filtré au constitué par du sang qui a déjà été filtré au niveau du glomérule où il s'est appauvri en niveau du glomérule où il s'est appauvri en diverses substances de faible poids diverses substances de faible poids moléculairemoléculaire . .

La sécrétion tubulaire qui s'effectue au niveau La sécrétion tubulaire qui s'effectue au niveau du tube proximal est un processus actif qui du tube proximal est un processus actif qui nécessite le fonctionnement cellulaire normal nécessite le fonctionnement cellulaire normal pour apporter l'énergie nécessairepour apporter l'énergie nécessaire..

Une caractéristique générale de cette Une caractéristique générale de cette sécrétion, bien mise en évidence sécrétion, bien mise en évidence avec les acides organiques comme avec les acides organiques comme l'acide para-aminohippurique, est l'acide para-aminohippurique, est d'être limitée par un transport d'être limitée par un transport maximum (Tm) : quand la maximum (Tm) : quand la concentration augmente, la concentration augmente, la sécrétion tubulaire augmente sécrétion tubulaire augmente jusqu'à un seuil puis reste jusqu'à un seuil puis reste constante, contrairement à ce qui se constante, contrairement à ce qui se passe pour la filtration qui est passe pour la filtration qui est proportionnelle à la concentration proportionnelle à la concentration plasmatique des substances non plasmatique des substances non liées aux protéinesliées aux protéines . .

Les molécules dont l'affinité pour le Les molécules dont l'affinité pour le transporteur est grande, comme l'acide transporteur est grande, comme l'acide para-aminohippurique, sont éliminées para-aminohippurique, sont éliminées du liquide péritubulaire en un seul du liquide péritubulaire en un seul passage. La sécrétion tubulaire des passage. La sécrétion tubulaire des médicaments est, pour l'essentiel, médicaments est, pour l'essentiel, indépendante de leur fixation aux indépendante de leur fixation aux protéines, lorsque celle-ci est protéines, lorsque celle-ci est réversible. Cette différence importante réversible. Cette différence importante avec la filtration glomérulaire peut avec la filtration glomérulaire peut

s'expliquer de la manière suivantes'expliquer de la manière suivante : :

au niveau du glomérule, lorsque les au niveau du glomérule, lorsque les concentrations des formes libres de concentrations des formes libres de part et d'autre de la membrane se part et d'autre de la membrane se sont égalisées, s'agissant d'un sont égalisées, s'agissant d'un processus passif, la filtration s'arrête. processus passif, la filtration s'arrête. Au niveau du tubule, au fur et à Au niveau du tubule, au fur et à mesure que la forme libre du liquide mesure que la forme libre du liquide péritubulaire est sécrétée, il y a péritubulaire est sécrétée, il y a dissociation du complexe médicament-dissociation du complexe médicament-protéine (réaction dans le sens 2) et protéine (réaction dans le sens 2) et élimination du médicamentélimination du médicament . .

Ainsi la sécrétion tubulaire est globalement Ainsi la sécrétion tubulaire est globalement indépendante de la liaison du médicament indépendante de la liaison du médicament aux protéinesaux protéines . .

Lorsque deux ou plusieurs médicaments Lorsque deux ou plusieurs médicaments éliminés par le même processus sont éliminés par le même processus sont présents simultanément dans l'organisme, présents simultanément dans l'organisme, ils entrent en compétition pour leur ils entrent en compétition pour leur sécrétion tubulaire. C'est ainsi qu'on a pu sécrétion tubulaire. C'est ainsi qu'on a pu retarder l'élimination de la pénicilline par retarder l'élimination de la pénicilline par l'administration de probénécidel'administration de probénécide . .

On peut distinguer deux types de On peut distinguer deux types de sécrétion répondant aux sécrétion répondant aux caractéristiques que nous venons de caractéristiques que nous venons de

voirvoir : :

La sécrétion des acides La sécrétion des acides organiquesorganiques

En plus de divers acides organiques En plus de divers acides organiques endogènes et de l'acide para-endogènes et de l'acide para-aminohippurique qui est utilisé pour aminohippurique qui est utilisé pour explorer le débit sanguin rénal, explorer le débit sanguin rénal, divers médicaments possédant une divers médicaments possédant une fonction acide sont sécrétés par le fonction acide sont sécrétés par le

tube rénal sous forme anioniquetube rénal sous forme anionique: :

la pénicilline, les b-lactamines, l'acide la pénicilline, les b-lactamines, l'acide salicylique, l'indométhacine, le salicylique, l'indométhacine, le probénécide, les diurétiques probénécide, les diurétiques thiazidiques, la plupart des thiazidiques, la plupart des inhibiteurs de l'enzyme de inhibiteurs de l'enzyme de conversion et les diverses molécules conversion et les diverses molécules conjuguées. Le phénomène de conjuguées. Le phénomène de compétition entre deux molécules compétition entre deux molécules explique que la plupart des explique que la plupart des diurétiques thiazidiques tendent à diurétiques thiazidiques tendent à élever le taux d'acide urique sanguin élever le taux d'acide urique sanguin en freinant sa sécrétion tubulaireen freinant sa sécrétion tubulaire..

La sécrétion des bases La sécrétion des bases organiquesorganiques

Outre les bases organiques Outre les bases organiques physiologiques comme la thiamine, la physiologiques comme la thiamine, la choline et l'histamine, un certain choline et l'histamine, un certain nombre de médicaments basiques sont nombre de médicaments basiques sont sécrétés par le tubule : on peut citer sécrétés par le tubule : on peut citer par exemple la quinine, la morphine, la par exemple la quinine, la morphine, la procaïne, la néostigmine, l'amiloride et procaïne, la néostigmine, l'amiloride et le triamtérènele triamtérène . .

Réabsorption tubulaireRéabsorption tubulaire

La réabsorption tubulaire consiste dans La réabsorption tubulaire consiste dans le passage d'une molécule de la le passage d'une molécule de la lumière du néphron vers le sang. Elle lumière du néphron vers le sang. Elle peut se faire selon deux mécanismes : peut se faire selon deux mécanismes : l'un actif et l'autre passif. Mais l'un actif et l'autre passif. Mais certaines molécules ne sont pas certaines molécules ne sont pas réabsorbées, comme l'acide para-réabsorbées, comme l'acide para-aminohippurique, le mannitol, aminohippurique, le mannitol, l'insulinel'insuline . .

La réabsorption active concerne La réabsorption active concerne essentiellement les substances essentiellement les substances endogènes telles que le sodium, le endogènes telles que le sodium, le potassium, l'acide urique, le glucose potassium, l'acide urique, le glucose et les acides aminés, et quelques et les acides aminés, et quelques médicaments dont la structure est médicaments dont la structure est très proche de celle des acides très proche de celle des acides aminés, par exemple l'a-méthyl-aminés, par exemple l'a-méthyl-dopadopa..

Cette réabsorption active qui nécessite Cette réabsorption active qui nécessite un apport d'énergie s'effectue un apport d'énergie s'effectue essentiellement au niveau du tubule essentiellement au niveau du tubule proximal. Elle entraîne, pour proximal. Elle entraîne, pour conserver une iso-osmolarité entre le conserver une iso-osmolarité entre le filtrat tubulaire et le liquide filtrat tubulaire et le liquide péritubulaire, une réabsorption péritubulaire, une réabsorption passive de l'eaupassive de l'eau . .

Du fait de cette réabsorption passive Du fait de cette réabsorption passive d'eau, un certain nombre de substances d'eau, un certain nombre de substances vont se trouver dans le liquide tubulaire vont se trouver dans le liquide tubulaire à une concentration plus élevée que à une concentration plus élevée que dans le liquide péritubulaire. Dès lors, la dans le liquide péritubulaire. Dès lors, la seule condition pour que ces seule condition pour que ces substances soient réabsorbées substances soient réabsorbées passivement est qu'elles puissent passivement est qu'elles puissent traverser la membrane, c'est-à-dire traverser la membrane, c'est-à-dire qu'elles soient neutres et liposolublesqu'elles soient neutres et liposolubles . .

Le caractère neutre, c'est-à-dire non Le caractère neutre, c'est-à-dire non ionisé, des acides et des bases ionisé, des acides et des bases dépend de leur pKa et du pH du dépend de leur pKa et du pH du milieu, d'où l'importance pour milieu, d'où l'importance pour l'élimination de certains l'élimination de certains médicaments des modifications de médicaments des modifications de pH de l'urine. Pour accélérer pH de l'urine. Pour accélérer l'élimination urinaire des acides, il l'élimination urinaire des acides, il faut alcaliniser l'urine et l'acidifier faut alcaliniser l'urine et l'acidifier pour les basespour les bases . .

Ainsi, l'élimination urinaire du Ainsi, l'élimination urinaire du phénobarbital, acide de pKa = 7,2, phénobarbital, acide de pKa = 7,2, est favorisée par l'alcalinisation de est favorisée par l'alcalinisation de l'urine, par administration de l'urine, par administration de bicarbonate par exemple. L'alcalini-bicarbonate par exemple. L'alcalini-sation du liquide tubulaire augmente sation du liquide tubulaire augmente le pourcentage de molécules ionisées le pourcentage de molécules ionisées non réabsorbablesnon réabsorbables . .

Au contraire, l'élimination urinaire de Au contraire, l'élimination urinaire de l'amphétamine, base de pKa = 5, est l'amphétamine, base de pKa = 5, est augmentée par l'acidification des augmentée par l'acidification des urines, par administration de chlorure urines, par administration de chlorure d'ammonium par exemple, ce qui d'ammonium par exemple, ce qui augmente son pourcentage augmente son pourcentage d'ionisationd'ionisation . .

Comme le pH de l'urine est compris Comme le pH de l'urine est compris entre 4,5 et 8, on comprend que les entre 4,5 et 8, on comprend que les molécules les plus sensibles aux molécules les plus sensibles aux modifications de pH seront celles dont modifications de pH seront celles dont le pKa est compris entre 5 et 7,5le pKa est compris entre 5 et 7,5 . .

Les modifications du pH urinaire Les modifications du pH urinaire peuvent être utilisées au cours du peuvent être utilisées au cours du traitement des intoxications dès lors traitement des intoxications dès lors que l'on connaît le toxique que l'on connaît le toxique responsable et ses caractéristiques responsable et ses caractéristiques physico-chimiquesphysico-chimiques . .

CONCLUSIONCONCLUSION: :

Tous les facteurs susceptibles Tous les facteurs susceptibles d'élever la concentration intra-d'élever la concentration intra-rénale de substances toxiques rénale de substances toxiques (variations de débit sanguin, (variations de débit sanguin, désydratation, néphropathie ...) désydratation, néphropathie ...) favorisent la survenue d'une favorisent la survenue d'une insuffisance rénale insuffisance rénale médicamenteusemédicamenteuse..