lecture 3 phagocytic cells

الخالیا البالعةمتعددة النواة محایدة التلوین

البالعات الكبیرة

المحاضرة الثالثةالمحاضرة الثالثة

ة ةدروس طب املنا دروس طب املناالصف الثالث ختصص طبالصف الثالث ختصص طب

لكیة الطبلكیة الطب - - امعة امعة ورقورق

LES CELLULES PHAGOCYTAIRESLE POLYNUCLÉAIRE NEUTROPHILE

LES MACROPHAGESKERBOUA K.

Corresponding: [email protected]

الخالیا البالعةمتعددة النواة محایدة التلوین

البالعات الكبیرة

http://www.medicaldocs.org/3/immunologie/cours

Objectifs d’apprentissage:

(1) Étudier les cellules inpliquées dans l’immunité innée et leurs rôles dansl’inflammation.

(2) Introduire les cellules phagocytaires dans les mécanismes des défensesinnées.

(3) Définir les mécanisme impliqués dans l’inflammation et la phagocytose.(4) Définir le signal de danger et les Pattern-recognition receptors (PRR).

LES CELLULES PHAGOCYTAIRESLE POLYNUCLÉAIRE NEUTROPHILE

LES MACROPHAGES

(1) Étudier les cellules inpliquées dans l’immunité innée et leurs rôles dansl’inflammation.

(2) Introduire les cellules phagocytaires dans les mécanismes des défensesinnées.

(3) Définir les mécanisme impliqués dans l’inflammation et la phagocytose.(4) Définir le signal de danger et les Pattern-recognition receptors (PRR).

Plan d'apprentissageI. LES POLYNUCLÉAIRES NEUTROPHILES

I. INTRODUCTION ET ONTOGÉNÈSE

Applications en médecine

GÉNÉRALITÉS

a. MIGRATION TISSULAIRE DES PNNb - ADHÉRENCE ET PHAGOCYTOSE

c - FONCTIONS TUEUSES ET SÉCRÉTOIRES DES PNN

Fonction des PNN

b. les maladies inflammatoires aiguesa. les infections bactériennes

II. LES MACROPHAGES


ORIGINE ET DESCRIPTION DES MACROPHAGESFonction des macrophages

1. LA PHAGOCYTOSE2. LA CYTOTOXICITÉ ANTICORPS DÉPENDANTE (ADCC)

3. LA PRÉSENTATION ANTIGÉNIQUE À L’IMMUNITÉ ADAPTATIVE4. MODULATION DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE

b. les maladies inflammatoires aigues

3. Les maladies inflammtoires chroniques2. L’Hypersensibilité retardée1. Les infections chroniques

4. L’ostéoporose

Comprend:1. Barrières physiques (peau, muqueuse des voies gastro-intestinales, respiratoires et

génitourinaires)2. Cellules phagocytaires - neutrophiles, macrophages3. Molécules chimiques de protection - pH acide de l'estomac,acides grassur la surface de la

peau4. Enzymes - lysozyme dans la salive, sécrétions intestinales; digère les parois cellulaires des

bactéries5. La voie alterne du complément - cascade de protéines sériques qui sont activées par les

composants de la paroi cellulaire bactérienne

Le système immunitaire se compose de deux compartiments qui se chevauchant:

le compartiment immunitaire inné et le compartiment immunitaire adaptatif.LE COMPARTIMENT IMMUNITAIRE INNÉLe type de système immunitaire le plus primitif; trouvé dans pratiquement tous les êtresmulticellulaires (sans doute aussi dans les plantes!)1. Toujours présent et actif, exprimé de manière constitutive2. pas spécifiquement dirigé contre un agent infectieux particulier ou une tumeur3. Le Même à chaque fois; pas de «mémoire» dans le système immunitaire adaptatif4. Première ligne de défense contre l'infectionComprend:1. Barrières physiques (peau, muqueuse des voies gastro-intestinales, respiratoires et

génitourinaires)2. Cellules phagocytaires - neutrophiles, macrophages3. Molécules chimiques de protection - pH acide de l'estomac,acides grassur la surface de la

peau4. Enzymes - lysozyme dans la salive, sécrétions intestinales; digère les parois cellulaires des

bactéries5. La voie alterne du complément - cascade de protéines sériques qui sont activées par les

composants de la paroi cellulaire bactérienneUne immunité innée est nécessaire pour couvrir le temps pris

(7-10 jours) pour générer une immunité adaptative

COMPOSANTS CELLULAIRES DE L'IMMUNITÉ INNÉE

MONOCYTE/MACROPHAGESgrandes cellules phagocytaire dans les tissus, responsables del'élimination des tissus endommagés, des cellules, des bactéries, etc.

NEUTROPHILEScellules "scavenger" sanguines de courte durée contenant desgranules d'enzymes bactéricides puissantes (80% de leucocytes)

CELLULES NATURAL KILLER (NK)cellules de type lymphocytaire capables de tuer des cellules infectéespar le virus et des tumeurs sans la spécificité retrouvée dans les vraislymphocytes

CELLULES NATURAL KILLER (NK)cellules de type lymphocytaire capables de tuer des cellules infectéespar le virus et des tumeurs sans la spécificité retrouvée dans les vraislymphocytes

LES MASTOCYTESprésents dans les tissus, libèrent des médiateurs inflammatoireslorsqu'ils sont stimulés et sous l'influence de l'anticorps IgE

CELLULES DENDRITIQUEScellules présentatrices d'antigène aux lymphocytes T et B pour initierdes réponses immunitaires adaptatives

Immunité Innée: Première Barriere de l’Intégrité de l’Organisme

polynucléairesNeutrophiles (PNN)

NON SOIun pathogène invasif

bactérien

SOI MANQUANTune cellule anormale

(“stressé”)Virus, Oncogène

lymphocytes NK

DÉFENSE ELIMINATIONREPARATION

Macrophages

DETECTION

Cellules dendritiques

débris autologuesSOI ALTERE

SIGNAL DE DANGER

1ere barrière

chimiokinesCytokines

TH17 TH1 TH2

Le chef d’orchestre del’Immunité adaptativeFonctions des cellules Immunes Innées

1. Eliminer le danger2. Décoder le danger (TLR)

3. Orienter les défenses adaptatives

LT CD4+

un progéniteur MIXTEdes granulocytes

et des monocytes-macrophages

le progéniteur de lalignée GRANULEUSE

myéloblaste

myélocyte

promyélocyte

métamyélocytepolynucléaire

immature PN mature

phase mitotique(une semaine)

la phase de differenciation(une semaine)

Différentiation déterminée parLes CYTOKINES

Le progéniteur MONOCYTAIRE

Le monocytesanguin

passer dans les TISSUS

précurseurmyéloïde

pré-DC1 Cellule Dendritique de type DC1

Macrophage

CD11c

un progéniteur MIXTEdes granulocytes

et des monocytes-macrophages

progéniteur commun avec les lymphocytes T

précurseurmyéloïde

DC interstitielles

les cellules de Langerhans

précurseurlymphoïde

lymphocytes T

lymphocytes B

cellules NK

les cellules pré-DC2

progéniteur des lymphocytes B

Cellule Dendritique de type DC2

CD34+

cellules fortes productrices d'IFN de type Idans le contexte d'une infection virale

Tab

Les PNN interviennent essentiellement dans laréponse inflammatoire AIGUË

Les Réponses CHRONIQUES impliquent surtout lesMACROPHAGES (nettoyage, réparation)

LE POLYNUCLÉAIRE NEUTROPHILE

Les neutrophiles sont les globules blancs les plus abondants en circulation

Les polynucléaires font partie des globules blancs (leucocytes) sont des cellules arrondies de 12à 14 µ de diamètre : elles sont caractérisées par1. leur noyau POLYlobé et2. la présence de GRANULations cytoplasmiques, d'où leur nom de GRANULOcytes.En fonction de la nature des granulations on distingue trois populations de polynucléaires :neutrophile, basophile et éosinophile.

Sang: Les PNN duse répartissent

Les polynucléaires neutrophiles (PNN):PREMIÈRE BARRIÈRE de défense contre un pathogène invasif bactérien

En absence de stimuli inflammatoire,il meurt spontanément par apoptose dans de 6 à 10 H et est phagocyté par les

macrophages résidents, évitant ainsi la libération de son contenu toxique

lesleucocytesdits"marginés"

(50% du pooltotal)La FNS :1800 et 7000 cellules/µL

Le PN quitte la moelle et passe dans la circulation sanguine

Les polynucléaires neutrophiles (PNN):PREMIÈRE barrière de défense contre un pathogène BACTÉRIEN

Sa mise en jeu se fait en 4 étapes

le déplacement l'adhérence la phagocytose les mécanismes tueursdu PNN vers sa cible à la cible certains dépendent de l'oxygène (explosion oxydative)

et d'autres non

Dans un Premier temps

capture phagosome

bactéries

phagolysosomelysosomevésicule de

phagocytosefusion phagosome etlysosomes

digestionprotrusions membranaires

adhérence englobement

Dans un deuxième tempsla mise en jeu de l'immunité ACQUISE

en libérant des chimiokines capables d'attirer les LYMPHOCYTES et les cellules DENDRITIQUES.

Phagocytose Dégranulation NET ose

Neutrophil extracellular traps (NETs)

Réseaux de fibres extracellulaires qui sont produits par des neutrophiles en réponse aux agentspathogènes infectieux et aux médiateurs in fl ammatoires• contiennent un support de chromatine nucléaire, avec des protéines granulairesintégrées,comme les protéines et des enzymes antimicrobiennes

PNN"marginés" =50% du Pool des PNN

« la réserve» médullaire

roulement arrêt passage tissulaire Migration

1. MIGRATION TISSULAIRE DES PNNMobilisation intense et très rapide de la moelle osseuse pour amorcerl’inflammation AIGUE

LE CHIMIOTACTISME

roulement arrêt passage tissulaire Migration

IL8

LE CHIMIOTACTISME

1. MIGRATION TISSULAIRE DES PNN (Suite)Le passage des PNN du sang vers un foyer inflammatoire tissulaire se fait en plusieursétapes:- roulement du PNN avec adhérence transitoire aux cellules endothéliales- adhérence ferme et arrêt- passage tissulaire ou diapédèse

1- roulementTransitoire avec les cellules endothéliales . Il fait intervenir des molécules d'adhérence, lessélectines:- L-sélectine (constitutive) sur la membrane plasmique des leucocytes- E- et la P-sélectine, à la surface des cellules endothéliales stimulées par l’inflammation.

2 - arrêtL’adhérence ferme faite principalement par l’intermédiaire des β2-intégrines (ex:LFA1) , quilient la molécule ICAM-1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule-1) sur les cellules endothéliales,dont l'expression est augmentée en réponse aux cytokines pro-inflammatoires.

3 - passage tissulaireLes PNN traversent l’endothélium au niveau des points de jonction de trois cellules entreelles, points où on observe des discontinuités dans les jonctions serrées entre les cellules.

2 - ADHÉRENCE ET PHAGOCYTOSEAu contact de la cible, les PNN vont y adhérer1. DIRECTEMENT grâce à des récepteur reconnaissant les motifs microbien :PRR d’ENDOcytose:

Les Toll Like Receptor : TLRle récepteur au mannoseles « Scavenger Receptors » (récepteurs éboueurs) qui reconnaissent despolymères anioniques ou les lipoprotéines acétylées de faible densité

2. INDIRECTEMENT par des récepteurs pour OPSONINES. Les principales opsonines sont desfragments du troisième composant du complément (C3). Donc les RÉCEPTEURS DUCOMPLÉMENT (CR) déclenchent lee phénomène est appelé OPSONISATION

2. INDIRECTEMENT par des récepteurs pour OPSONINES. Les principales opsonines sont desfragments du troisième composant du complément (C3). Donc les RÉCEPTEURS DUCOMPLÉMENT (CR) déclenchent lee phénomène est appelé OPSONISATION

Récepteur du LPS (CD14)

Récepteur du Glycane récepteurs éboueurs

récepteur de mannoserécepteur deN-Formyl-Met

CR3

CR4

3 - FONCTIONS TUEUSES ET SÉCRÉTOIRES DES PNN

Après l'englobement du pathogène et fusion du phagosome avec les lysosomes, le PNN faitappel à DEUX GRANDS types de mécanismes pour l'éliminer APRÈS LA PHAGOCYTOSE:

1- des mécanismes de dégranulation DÉPENDANT de l’oxygène conduisant au déversement desubstances bactéricides dans le phagosome,-la production de Formes Réactives de l’Oxygène (FRO) par activation d’un systèmeenzymatique, la NADPH oxydase.-Ces FRO (ion superoxyde O2, radical hydroxyle HO., H2O2) sont des composés extrêmementréactifs et capables d'OXYDER protéines, nucléotides et lipides, mais à courte durée de vie.

2 - système bactéricide INDÉPENDANT de l'oxygèneLes enzymes contenues dans les granulations sont déversées dans le phagosome.Certaines (hydrolases acides) nécessitent le pH acide intra-vacuolaire pour exercerpleinement leur activité.

3. Les défensines,: de puissantes molécules de l’immunité innéeLes défensines des neutrophiles attirent spécifiquement les cellules dendritiques immatures.

(relais de l'immunité innée vers l'immunité acquise)

1. INFECTIONS BACTÉRIENNESLes liquide de ponction (ex: Liquide céphalo-rachidien (LCR) en cas de Les méningitebactériennes) la présence de polynucléaire neutrophile plus ou moins altérés est en faveurd’une infection bactérienne


Recherche par coloration cytologique au MGG (May Grunwald Giemsa)

Applications en médecine2. L’INFLAMMATION AIGUE

Inflammare: set a fire

Une réponse protectrice impliquant des cellules, vaisseauxsanguins et protéines- Les objectifs sont:• éliminer la cause initiale de la lésion cellulaire• Enlever les cellules et les tissus nécrosés• Initier le processus de réparation

Également un processus potentiellement DANGEREUX- Composants d'inflammation capables d’éliminer des microbesmais aussi peut perturber le tissu normal

- Les objectifs sont:• éliminer la cause initiale de la lésion cellulaire• Enlever les cellules et les tissus nécrosés• Initier le processus de réparation

Processus inflammatoire doit être étroitement régulé par lesystème immunitaire éviter dommages excessifs des tissus

Signes cardinaux d'inflammation

1. Chaleur (calor)2. Rougeur (rubor)3. Gonflement (tumeur)4. Douleur (dolor)

Cellulite

- Changements vasculaires• Vasodilatation• Perméabilité vasculaire• Augmentation de l'adhésion de globules blancs

Composants principaux:

- Événements cellulaires• Recrutement cellulaire et activation de neutrophiles- Événements cellulaires• Recrutement cellulaire et activation de neutrophiles

La migration tissulaire des PNN

Exemple de l’inflammation aigue

appendicite normale

inflamée

Inflammation aigue de la peau

La peau réagi un irritant ou àun pathogène et initie unedéfense inflammatoire

LES MACROPHAGES

LES MACROPHAGESLes macrophages sont des cellules qui font partie des premières lignes dedéfense de l'immunité naturelle.Dans ce cadre leur principale fonction, comme l'avait déjà démontré ElieMETCHNIKOFF (1882) , est la phagocytose, d'agents infectieux, mais ausside déchets autologues.

Les macrophages constituent la forme tissulaire des monocytes

Ce sont, comme les polynucléaires neutrophiles, des cellules douées de propriétésPHAGOCYTAIRES.Ils sont équipés de nombreuses enzymes lysosomiales à pouvoir BACTÉRICIDE.

ORIGINE ET DESCRIPTION DES MACROPHAGES

11 December 1908

Ce sont, comme les polynucléaires neutrophiles, des cellules douées de propriétésPHAGOCYTAIRES.Ils sont équipés de nombreuses enzymes lysosomiales à pouvoir BACTÉRICIDE.

On décrit TROIS grandes FONCTIONS aux macrophages :

la modulation de la réponseimmunitaire

la sécrétion de médiateurssolubles (cytokines, chimiokines,

prostaglandines)

la phagocytoserôle d'éboueur

suivie de la digestion de1.particules inertes,2.d'agents pathogènes ou3.de cellules

la présentation de peptidesdérivés des antigènes ingérés au

lymphocyte T pourinitier une réponse immunitaire

ORIGINE ET DESCRIPTION DES MACROPHAGES

passer dans LES TISSUS où elle va subir des MODIFICATIONS morphologiques et phénotypiques

Appellation des phagocytes mononucléés SELON LES TISSUS

poumon séreuses os foie système nerveuxcentral

reins

Les macrophages ont été décrits en 1972 par VAN FURTH comme LE SYSTÈME des phagocytesmononucléés, par opposition aux polynucléaires neutrophiles.

poumon séreuses os foie système nerveuxcentral

reins

macrophagealvéolaire

macrophage ostéoclaste cellulede Küpffer

cellulemicrogliale

cellulemésangiale

MARQUEURS MEMBRANAIRES DES MACROPHAGES ET CONTENU DES LYSOSOMES

Pour accomplir leurs différentes fonctions, les macrophages sont équipés demolécules membranaires qui leur permettent,1. dans un premier temps, de RECONNAÎTRE directement (PRR) ou indirectement

(RFc, CR) les particules à INGÉRER,2. de RÉPONDRE à différents médiateurs (cytokines, molécules d'adhérence),3. de PRÉSENTER des peptides.

RECONNAÎSSANCE PRR

Lysosomes contenantDes enzymes hydrolytiques

REPONSES

1. LA PHAGOCYTOSEFONCTIONS DES MACROPHAGES

Elle s'accompagne de l’explosion oxydative.2. LA CYTOTOXICITÉ ANTICORPS DÉPENDANTE (ADCC)

Première fonction décrite des macrophages, elle est facilitée par les opsonines commes1. les fragments du COMPLÉMENT qui couvrentles particules BACTÉRIENNES (CR)2. ou aussi les ANTICORPS (FCγR).

Les macrophages sont aussi capables de participer à la réponse anti-TUMORALE, grâce auRFc pourvu que les tumeurs soient recouvertes par des anticorps spécifiques. Les macrophagesDÉGRANULENT leur contenu cytotoxique sur la cellule cible

Certains des produits de dégradation sontsélectionnés pour être présentés aux

lymphocytes T

SIGNAL DE DANGER

macrophagemacrophage

3. LA PRÉSENTATION ANTIGÉNIQUE À L’IMMUNITÉ ADAPTATIVELe macrophage AU REPOS est une cellule qui exprime PEU de molécules HLA de classe II etPEU de molécules B7.

L'ingestion de protéines solubles SEULES n'est pas capable d'augmenter suffisammentl'expression de co-signal B7 au-dessus du seuil de densité induisant l'activation du lymphocyte T.

Dans ce contexte le macrophage n'accomplit que sa fonction d'ÉBOUEUR vis-à-vis des débriscellulaires générés par les cellules de l'organisme en voie de sénescence sans, heureusement,activer les lymphocytes.

La situation est toute différente dans un contexte infectieux.Le macrophage est capable d'identifier un pathogènecomme DANGER potentiel grâce à ses PRRs.

Le même récepteur qui permet1. la fixation du microorganisme au macrophage2. et sa phagocytose3. entraîne aussi l'activation du macrophage et

l'augmentation notamment de l'expression de la moléculeB7 au-dessus du seuil d'activation du lymphocyte T.

La situation est toute différente dans un contexte infectieux.Le macrophage est capable d'identifier un pathogènecomme DANGER potentiel grâce à ses PRRs.

Le même récepteur qui permet1. la fixation du microorganisme au macrophage2. et sa phagocytose3. entraîne aussi l'activation du macrophage et

l'augmentation notamment de l'expression de la moléculeB7 au-dessus du seuil d'activation du lymphocyte T.

Le macrophage fonctionne donc comme une celluleprésentatrice d’antigéne qui va STIMULER LE CHEFD’ORCHESTRE de l’immunité adaptative: le LTCD4

4. Modulation de la réponse immunitairePar les CYTOKINEs et CHIMIOKINEs qu'il produit après activation, le macrophage est capabled'agir sur LUI-MÊME et sur d'AUTRES POPULATIONS CELLULAIRES (lymphocytes T, lymphocyteB, cellules NK).

Les principales cytokines produites sont1. les cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6 et TNFα)2. les IFN de type 1 (α/β)3. Mais aussi les IL-10, -12, -13, 15, et -18,4. des chimiokines.

IFNγLes principales cytokines produites sont1. les cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6 et TNFα)2. les IFN de type 1 (α/β)3. Mais aussi les IL-10, -12, -13, 15, et -18,4. des chimiokines.

EN RETOUR certaines de ces cellules (NK,

lymphocyte T) par l'IFNγ qu'ellesproduisent activent le macrophage, etnotamment augmentent l'expressionmembranaire des antigènes du CMH de classe II

Tab

La résultante de l'action intégrée de cesmédiateurs est de recruter dans le foyerinflammatoire l'ensemble des effecteurscellulaires indispensables à l'éliminationdu pathogène envahisseur

IFNγ

NK

Tuberculose pulmonaire

Le granulome est composéd'un noyau de macrophages infectés (et non infectés), de cellulesépithélioïdes, de cellules géantes multi-nucléées (fusion demacrophages activés), ainsi qued'accumulation périphérique de lymphocytes T, de plasmocytes, peut-être quelques neutrophiles et fibroblastes avec collagène; Avec ou sansnécrose centrale.

Hypersensibilité granulomateuse

1. Les Infections ChroniquesApplications en médecine

NickelCobaltChromeBeryllium

TitaniumTantellumVanadium

Métaux inducteurs d’allergie

TiTi

Ti

INTERFERON γ

Tab

1. ALLERGIES aux métaux2.L’HYPERSENSIBILITÉ RETARDÉE


NickelCobaltChromeBeryllium

TitaniumTantellumVanadium

++++

lymphocytes T anti-Metal

2. La réaction de l’IDR (à la tuberculine)

Première infection(Immunisation)

semaines

InjectionIntradermique de la

tuberculine

Réaction: Indurationet erythème

12

3

Test de Mantoux2.L’HYPERSENSIBILITÉ RETARDÉE


Première infection(Immunisation)

InjectionIntradermique de la

tuberculine

Interpretation

3. Les Maladies Inflammatoires Chroniques


Les maladies inflammatoires chroniques

Les Maladies Cardiovasculaires

Infilitration duLDL dans lesvaisseaux sains

Formation de grande macrophages(cellules spumeuses)

1

3

Cellules spumeuses Arrivée des monocytes pouréliminer les LDL

L’inflammation continuejusqu’à la rupture de laplaque athérome et formationde thrombose

Occlusion vasculaire

2

4

5

4. L’ostéoporoseApplications en médecine

سلسل العددي ٓتیة حسب ال ا ىل اخلال تعرف امتحان تجریبي

1 2 3

4 5

6. Cette coupe histologique d’une peaureprésente-elle une inflammation aigue ouchronique?

7. Cettecoloration cytologique au MGG (MayGrunwald Giemsa) du liquide céphalo-rachidienest-elle en faveur d’une infection virale oubactérienne?

امتحان تجریبي

N’hésitez pas à me contacter parMessenger si vous trouvez des difficultés

lecture 3 phagocytic cells

Healthcare