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Arnulf I., Lecendreux M, Franco P., Dauvilliers Y.. Le syndrome de Kleine-Levin. Encyclopdie Orphanet. Aot 2008www.orpha.net/data/patho/Pro/fr/KleineLevin-FRfrPro10326v01.pdf

Le syndrome de Kleine-Levin

RsumIntroductionHistoriqueDfinitionDonnes pidmiologiques et sociodmographiquesDiagnostic cliniqueExamens paracliniquesDiagnostic diffrentielPhysiopathologie et pistes de rechercheTraitementConclusionRfrences

Auteurs : I. Arnulf a,b,*,c, M. Lecendreux a,e, P. Franco a,f, Y. Dauvilliers a,d

*Correspondance : [email protected]

Editeur scientifique : Professeur Bertrand Fontaine Date de cration : Aot 2008

Rsum

Le syndrome de Kleine-Levin est une maladie neurologique rare (un deux cas/million) dorigine inconnue. Les jeunes affects prsentent brutalement des pisodes dhypersomnie avec fatigue intense durant quelques jours quelques semaines, associs un sentiment de dralisation, dapathie, des troubles cognitifs, et parfois une confusion. Dans la moiti des cas, il peut sy associer une gloutonnerie inhabituelle, une dsinhibition sexuelle ou sociale, des troubles anxieux, compulsifs ou de lhumeur, plus rarement des hallucinations. Entre les pisodes, les jeunes retrouvent pendant plusieurs mois leur tat normal. Avec les annes, les pisodes ont tendance sespacer, comportent moins dhypersomnie et plus de troubles cognitifs, et disparaissent aprs huit 13 ans. Il existe diff-rents facteurs de vulnrabilit au syndrome : sexe masculin (2/3 des patients), problmes prinataux ou dvelop-pementaux (RR : 6,5), origine ashknaze (RR : 6) et facteurs gntiques (5 % de familles multiplex). Lassociation un gnotype HLA particulier na pas t confirme sur de grandes sries. Limagerie fonctionnelle rcente montre une hypoperfusion thalamohypothalamique, frontale et cingulaire transitoire. Les traitements restent dcevants, avec une modeste efficacit de lamantadine pendant les pisodes (les autres stimulants tant peu utiles), et des thymorgulateurs (lithium, valproate, mais pas la carbamazpine) en traitement de fond, au point que labstention thrapeutique est souvent prfrable.

Mots cls : Syndrome de Kleine-Levin, Hypersomnie rcurrente, Dralisation, Hypersexualit, Hy-perphagie.

a Centre de rfrence maladies rares : narcolepsie, hypersomnie et syndrome de Kleine-Levin, Franceb Unit des pathologies du sommeil, hpital Piti-Salptrire, AP-HP, 4783, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, Francec Universit Pierre-et-Marie-Curie, Paris, Franced Neurologie et Inserm U888, hpital Gui-de-Chauliac, Montpellier, Francee Centre pdiatrique des pathologies du sommeil, hpital Robert-Debr, AP-HP, Paris, Francef Hpital Debrousse, Lyon, France

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Introduction

Le syndrome de Kleine-Levin (SKL) est un exemple typique de maladie rare : peu connu, peu ensei-gn, peu diagnostiqu et souvent avec retard, il laisse le patient, sa famille et leur praticien souvent iso-ls, dsempars, conduits multiplier les dmarches diagnostiques, les examens (parfois invasifs) et les essais thrapeutiques. Aprs une centaine dannes dobservations isoles de SKL, la dmarche scientifique et clinique dveloppe pour les autres maladies rares a t applique ce syndrome. En effet, un vaste programme hospitalier de recherche clinique international commence runir pour la premire fois dans cette maladie le plus grand nombre de cas. Ltude dun grand nombre de patients et leur comparaison une population contrle apparie a dj permis dinfirmer certaines croyances fondes sur une ou deux observations, telles que lassociation la maladie bipolaire, ou lentre dans la schizophrnie. La piste gntique est actuellement la plus prometteuse, dautant plus que les outils de diagnostic haut dbit, type puce ADN, se dveloppent trs vite. Ltat des connaissances sur cette maladie, qui prend en compte les premiers rsultats de cet effort international, est prsent ici.

Historique

En 1925, le Dr Willi Kleine, neurologue, en Allemagne, dcrit pour la premire fois une srie de neuf cas de jeunes personnes souffrant de Periodische Schlafsucht , cest--dire, dpisodes de pro-fonde hypersomnie qui durent quelques jours semaines, puis disparaissent plusieurs mois, pour revenir ensuite (Kleine, 1925). On trouve, rtrospectivement, des descriptions de cas uniques au XIXe sicle, comme ce jeune Anglais rapport par Brierre de Boismont (Tableau 1), bien avant lpidmie dencphalite lthargique de 1918-1930 (Brierre de Boismont, 1862).

Entre 1925 et la fin des annes 1950, moins dun dizaine de cas sont rapports, dont deux cas par le Dr Max Levin, psychiatre New York, qui insiste sur lassociation de lhypersomnie une faim morbide (Levin, 1936). Finalement, Critchley observe des cas tonnants dhypersomnie priodique et dinsubordination chez 11 jeunes cadets de la Marine royale anglaise o il sert pendant la Seconde Guerre mondiale (Critchley et Hoffman, 1942). Il analyse les symptmes communs ses cas et aux 15 cas publis disponibles, et forme le nom ponyme de syndrome de Kleine-Levin , pour dcrire une maladie touchant uniquement les hommes (curieusement, il limine comme douteux les cas fminins, y compris ceux de Kleine...), dbutant dans ladolescence, associant une hypersomnie rcur-rente, une compulsion manger plutt quune boulimie et une tendance des symptmes disparatre spontanment (Critchley, 1962 ; Critchley, 1967). Au-del des cas uniques, deux sries rtrospectives de 34 patients en Isral (Gadoth et al., 2001), et de 30 patients europens sont dcrites dbut 2000 (Dauvilliers et al., 2002). Une mta-analyse identifie 186 cas reports depuis 50 ans dans la littrature (Arnulf et al., 2005). Enfin, la premire large cohorte prospective, incluant 108 patients du monde en-tier, est dcrite en 2008 (Arnulf et al., 2008).



Dfinition

Le syndrome de Kleine-Levin (SKL) fait partie des hypersomnies rcurrentes, dans le groupe des hypersomnies dorigine centrales (American Academy of Sleep Medicine, 2005). Il est dfini actuelle-ment par trois critres (Tableau 2) : plusieurs pisodes dhypersomnie durant de deux jours quelques semaines, entrecoups de plusieurs mois sans aucun symptme, rcurrents, et associs, pendant lpisode, des troubles cognitifs ou comportementaux.

Donnes pidmiologiques et sociodmographiques

La prvalence exacte du syndrome est inconnue, mais il semble trs rare, probablement autour dun deux cas par million, tous les cas ntant pas publis : 186 cas publis dans la littrature internatio-nale de toute langue ont t identifis entre 1962 et 2004 (Arnulf et al., 2005). Lincidence annuelle tait de 2,7 dans les annes 1970, de 3,5 dans les annes 1980 et de 5,8 dans les annes 1990. Cela correspond cependant plus probablement laugmentation de la communication scientifique mondiale en gnral qu une relle augmentation de la prvalence du syndrome. Les patients taient dcrits dans le monde entier, y compris en Asie et en Afrique, avec curieusement un sixime des cas mon-diaux dcrits en Isral (Huang et Arnulf, 2006). Dans notre tude prospective rcente de 108 cas, aux tats-Unis, six fois plus de juifs (tous dorigine Ashknase) sont touchs par la maladie que ce qui est attendu sur la base du recensement amricain. Il pourrait y avoir des polymorphismes enrichis ou sp-cifiques chez les descendants dorigine juive, incitant tudier le gnome des familles juives touches (Arnulf et al., 2008).

Les hommes sont deux trois fois plus souvent atteints que les femmes. Chez la majorit des patients (81 %), la maladie commence ladolescence, avec une mdiane 15 ans, et quelques-uns avant la pubert ou lge adulte. Lge, lors du premier pisode, va de quatre 82 ans dans la litt-rature (Badino et al., 1992 ; Zhou, 2004) et de 6 33 ans dans notre srie prospective. La plupart des cas sont sporadiques.

On retrouve cependant dans les sries rtrospectives et prospective, 5 6 % de familles multiplex (deux enfants touchs dans la fratrie (3 familles) (Katz et Ropper, 2002), un pre et son fils (Arnulf et al., 2008 ; Fresco et al., 1971), une mre et son fils (Dauvilliers et al., 2002), deux cousins germains 0anicki et al., 2001), un oncle et son neveu (Thacore et al., 1969), un oncle et ses deux neveux (communication person-nelle, Isabelle Arnulf), et une famille saoudienne : un pre atteint de SKL et mari sa cousine germaine a eu cinq enfants sur 12 touchs par le syndrome (Bahammam et al., 2007). Sagissant dune maladie aussi rare, cette proportion particulirement leve de familles multiplex signifie que les membres de la famille au premier degr sont exposs un risque de dvelopper un SKL de 800 4000 fois suprieur celui de la population gnrale (Arnulf et al., 2008). Cela oriente vers une prdisposition gntique la maladie.



Diagnostic clinique

Symptmes

lheure actuelle, le diagnostic est uniquement clinique. Cest pourquoi il est important de connatre et rechercher les symptmes prsents chez tous les patients, et qui sont spcifiques de la maladie. Pendant les pisodes, trois symptmes sont constamment prsents chez tous les patients : une hyper-somnie associe une fatigue intense, des troubles cognitifs et un sentiment de dralisation.

Hypersomnie

Lhypersomnie est caractristique par sa dure : pendant plusieurs jours, ladolescent dort plus de 18 heures sur 24 (Dauvilliers et al., 2002). Il est possible de le rveiller, mais il semble alors puis, apathique, ne demandant qu se recoucher. Ce sommeil long et lourd est maill de rves intenses ou dhallucinations hypnagogiques dans la moiti des cas et nest aucunement peru comme rcu-prateur. La dure de sommeil se rduit progressivement au cours de lpisode, qui finit souvent brutalement, et, chez deux tiers des patients, se termine par une brve insomnie de 24 heures avec hyperactivit, soulagement et parfois logorrhe qui signe typiquement la fin de lpisode (Arnulf et al., 2008 ; Dauvilliers et al., 2002; Gadoth et al., 2001).

Troubles cognitifs

Les troubles cognitifs sont aussi au premier plan, mais ils sont souvent subtils, plus faciles re-connatre quand lexaminateur connat dj le comportement normal de la personne. Ainsi, ils sont mieux apprhends par les parents (stupfaits du changement) ou par le patient lui-mme que par le mdecin (en particulier aux urgences). Afin de faciliter leur reconnaissance, les troubles cognitifs typi-ques pendant les pisodes sont illustrs ci-dessous par le rcit des malades eux-mmes ou de leurs parents.

Le patient, trs apathique, ninitie pas lchange verbal, il rpond souvent par monosyllabes ou marmonnements, avec lenteur ou utilise un langage enfantin: Je peux former des penses ou des paroles dans ma tte, mais je voudrais que les autres puissent lire ma pense sans que jaie besoin de lexprimer par oral. Le simple effort de parler me semble trop important ; On ma dit que je parlais comme un enfant de deux ans : jtire les mots et il marrive de bgayer .

Les fonctions cognitives de base (calcul, lecture, parole) sont conserves, mais le patient ne lit plus, car : Je lis sans comprendre ; Je suis perdue en lisant, je ne comprends pas et jai limpression que les caractres que mes yeux voient ne sont pas rels .

Prendre une initiative, une dcision ou raliser deux tches simultanment est difficile pour deux tiers des patients : Jtais incapable de peser le pour ou le contre. La seule dcision facile prendre tait de rester au lit et de misoler . Certains parents racontent quils doivent emmener leur adolescent dans la salle de bain et les laver comme des enfants. Un jeune skieur, habituellement chevronn et fonceur, suivait pendant un pisode son frre mcaniquement, comme un robot, sans plus prendre de risque. Une guitariste est capable, pendant un pisode, de jouer seule de la guitare, mais ne peut plus faire de duo avec son mari pianiste. Un adolescent amricain compare ses facults intellectuelles en-tre les pisodes une tlvision disposant de plus 300 chanes, qui serait rduite une seule chane disponible pendant un pisode.

Il existe frquemment une confusion mentale, avec une dsorientation temporelle, plus rarement spatiale, et une amnsie partielle ou totale aprs lpisode : Je dois demander quon me confirme tout ce qui sest pass, parce que je me demande si je ne lai pas rv ; Mon pisode ressemble, rtrospectivement, un film partiellement coup, avec des scnes manquantes, et dont la qualit dimage est trs mauvaise .

lexamen neurologique, il nexiste pas datteinte pyramidale, crbelleuse ou extrapyramidal, pas de dficit moteur ou sensitif, pas dapraxie, ni ataxie optique, ni astrognosie. Pourtant les patients rapportent parfois une difficult retrouver un objet fin dans leur poche.



Sentiment de dralisation

La perception de lenvironnement est constamment altre : il sagit du symptme le plus spcifique, que les patients expriment comme limpression dtre dans un rve, dirralit, de dconnection entre le corps et lesprit (avec de rares hautoscopies), de perception de lenvironnement comme faux . Ce symptme a t not occasionnellement dans les observations mdicales (George, 1970 ; Green et Cracco, 1970 ; Kellett, 1977 ; Landtblom et al., 2003 ; Masi et al., 2000 ; Mayer et al., 1998 ; Mukaddes et al., 1999 ; Papacostas, 2003; Roth et al., 1980 ; Thacore et al., 1969), mais retrouv constamment lors de linterrogatoire direct de 108 patients, ce qui indique quil faut leur poser spcifiquement la question (Arnulf et al., 2008). Cette perception modifie peut tre visuelle, spatiale, auditive, olfactive, gustative ou mme saccompagner dune anesthsie : Jai t un concert le dernier jour de mon pisode. La plupart du temps, lenvironnement me paraissait plat, en deux dimensions ; Je recon-nais le dbut dun pisode au fait que les choses mapparaissent comme vagues, brumeuses ; Jai couru un footing sur mon trajet habituel pendant un pisode. Mon temps tait plus long que dhabitude, car je sautais les trottoirs moins vite, les percevant plus hauts que dhabitude ; Les chiffres sur mon horloge digitale mapparaissent souvent lointains ou inverss ; Quand on me parle pendant un pisode, il faut que linterlocuteur mappelle par mon nom et se place en face de moi, sinon je nai pas limpression quil sadresse moi ; Je me suis cass le pied au dbut dun pisode sans le raliser et sans savoir quand cela stait pass .

Ce sentiment de dralit est peru comme dsagrable, certains enfants demandant leurs pa-rents : Suis-je mort ou vivant ? . Une patiente rapporte : Pour savoir si je suis dans la ralit et non dans un rve, jen viens parfois casser une tasse pour vrifier si elle se casse rellement et massurer que tout existe et se droule normalement ; Je lai poursuivi pendant un pisode pour lui faire avaler sa Dpakine : il est parti, ce grand gaillard de 16 ans, se cacher comme un bb sous la table basse du salon, qui est pourtant en verre transparent. Il croyait que je ne le voyais pas .

Troubles du comportement

Le comportement alimentaire est souvent, mais pas obligatoirement, modifi. Deux tiers des pa-tients prsentent une hyperphagie pendant au moins un des pisodes. Elle se manifeste sous la forme dune forte augmentation de la prise alimentaire ou dun comportement alimentaire proche dun syndrome frontal, avec prise de toute la nourriture disponible, sans sarrter, et parfois de faon trs impolie : Je ne mange rien pendant 10 14 heures, puis javale cinq sandwiches la confiture et au beurre de cacahute daffile, trs vite et sans mme les mcher. Je me rendors aussitt avec la bouche encore pleine ; Je mange nimporte quoi, nimporte comment, en piquant dans les assiettes de mes frres, en volant des chips dans les magasins, en commandant des pizzas sans argent pour payer . Ces patients avec hyperphagie prennent en moyenne 5 kg par pisode (Arnulf et al., 2008).

dautres moments ou chez dautres patients, il faut au contraire rveiller lenfant pour manger : il mange avec peu dapptit (30 % des cas), automatiquement et juste ce qui est en face de lui.

Le changement du comportement sexuel fait partie des symptmes les plus embarrassants publi-quement et pouvant conduire des problmes mdicolgaux. Plus frquent chez les hommes, il affec-te la moiti des patients (Schenck et al., 2007). Il sagit dune dsinhibition mentale, comportementale et physique, conduisant une hypersexualit : Je ressens une surexcitation sexuelle inhabituelle : je pense mme avoir une relation sexuelle avec un vieux voisin ; Je me masturbe 20 fois par jour, au point de me faire saigner ; Je cherche des sites pornos sur Internet et des filles appeler ; Pendant que la pdiatre lexaminait, il a fait sa petite affaire devant elle ; Nous sommes alls la plage avec nos grands-parents et cousins, et lui, allong sur la plage, sest masturb ouvertement de-vant toute sa famille . Les rcits plus anciens rapportent le mme trouble du comportement (toujours daspect frontal ), des cadets faisant des avances aux religieuses infirmires, de vielles dames, et parfois dautres hommes, sans tre homosexuels.

Les autres troubles du comportement sont varis : comportement impoli, exigeant, irritable, inap-propri, apathique ou rgressif : Pendant un de ses pisodes, ma fille de 14 ans me montrait sa bague et son collier en rptant plusieurs fois bague, collier , btement, chantonnant, comme une gamine . De curieuses compulsions regarder en boucle les mmes films, chantonner les mmes



scies , taper sur un piano ou un mur ou jouer avec les doigts sont parfois observes.

Troubles psychologiques

Les troubles psychologiques observs pendant un pisode sont lorigine derreurs diagnostiques, frquentes au moins au dbut de la maladie. Chez la moiti de patients, et plus souvent chez les filles, lhumeur est mousse ou totalement effondre, brutalement et transitoirement : Je me sens triste et isole ; Je pense que lpisode ne se terminera jamais, que je vais mourir ; J. (12 ans) pleure encore aujourdhui. Elle me dit quelle se sent comme un bb. Les bbs dorment tout le temps, pleurent aprs leur maman, mangent quand on les rveille et font pipi. Ce matin, elle a ressorti des poupes pour les coiffer, ce quelle navait pas fait depuis deux ans au moins .

Parmi les 186 cas de la littrature, deux personnes ont tent activement de se suicider, et 4 % des patients de notre srie prospective voquent des penses suicidaires pendant les pisodes. Il sagit donc dun signe surveiller ; sil apparat, il est important de ne pas laisser ladolescent seul pendant cette priode, qui excde rarement plusieurs jours. Des bouffes dangoisse sobservent parallle-ment, le jeune peut avoir peur de rester seul, dtre abandonn, peur daborder des choses nouvelles, de rpondre au tlphone, avec un dsir disolement : Mon fils prouve, pendant les pisodes, le be-soin de rester dans un endroit familier, avec des choses familires, en regardant des films quil a dj vu une centaine de fois ; Il saccroche moi (sa mre), ne veut pas que je le laisse seul, comme sil avait deux ans .

Plus rares sont les signes psychotiques transitoires, incluant des hallucinations et parfois une pen-se dlirante, gnralement paranoaque ou paranode : Quand le tlphone sonne, je crois que je peux changer la personne qui appelle, juste par la pense ; Jai vu un film pendant mon premier pisode. Javais limpression que jinventais au fur et mesure les paroles des acteurs que je devinais davance, que ctait moi qui crais le film ; Je surveille si les portes sont bien fermes uniquement pendant les pisodes. Je refuse de manger ce qui na pas t ouvert devant moi, de crainte dtre empoisonn .

Autres symptmes

Des symptmes voquant un syndrome mning (sans raideur de nuque) sont observs dans la moiti des cas : cphales, photophobies, phonophobie, fivre, plus rarement des nauses.

Une atteinte du systme nerveux autonome est un peu plus rare, avec sueurs, une rougeur du visage, trouble de la rgulation thermique et, dans des cas rares mais graves, des troubles du rythme cardiaque, de la pression artrielle ou une respiration ataxique (Domzal-Stryga et al., 1986 ; Fukunishi et Hosokawa, 1989 ; Gillberg, 1987 ; Hegarty et Merriam, 1990 ; Koerber et al., 1984 ; Manni et al., 1993 ; Muratori et al., 2002 ; Russell et Grunstein, 1992 ; Smolik et Roth, 1988).

Normalit entre les pisodes et volution de la maladie

Normalit entre les pisodes

Le retour, progressif ou rapide, un tat normal en fin dpisode est une caractristique clinique du SKL. Dans notre tude prospective et contrle, les patients avaient, en dehors des crises, exactement le mme sommeil, apptit, et profil psychologique que les sujets tmoins, apparis en ge, sexe et origine ethnique. La frquence de jeunes particulirement intelligents et performants au lyce, touchs par la maladie est surprenante. Au cas par cas, il est possible de retrouver des patients qui gardent, entre les crises, une tendance linsomnie ou au retard de phase du sommeil, dautres qui conservent une humeur altre ou des signes paranodes (3,7 % des cas) ou une rduction de leur capacit mn-sique. Cependant, ces phnomnes ne sont pas plus frquents que la population gnrale du mme ge et ne placent donc pas le SKL comme un mode dentre dans la schizophrnie ou la maladie bi- ou monopolaire, comme on a pu parfois le lire.



Dure des pisodes et des priodes inter-critiques

La dure dun pisode varie de deux 270 jours (cas extrme), avec une nette mdiane, quelles que soient les tudes, autour de dix jours. Entre les pisodes, les priodes de rpit ont une moyenne de 3,5 4 mois, mais sont trs variables chez le mme individu. Il existe des formes invasives compor-tant un pisode tous les mois, et dautres o les pisodes peuvent ne revenir quaprs trois ou quatre ans de rpit.

volution de la maladie

La maladie volue de faon rmittente, par pousses entrecoupes de priodes normales. Elle gurit spontanment dans la grande majorit des cas, mais sa dure est trs variable. Elle est gn-ralement sous-estime dans de nombreuses observations : les patients, habitus leur pousse et labsence de traitement rellement efficace, navertissent plus le mdecin traitant. Les adolescents suivis en pdiatrie ne sont plus suivis ensuite par les mdecins dadultes. Dans une mta-analyse, la dure mdiane de la maladie, calcule par la mthode actuarielle daprs les observations mdicales publies, tait de huit ans (Arnulf et al., 2005). Les patients prsentant un nombre important de crises la premire anne gurissaient plus vite que les autres. Par contre, dans la cohorte prospective (Arnulf et al., 2008), o tous les patients taient interrogs, la dure mdiane tait de 13,6 ans (Fig. 1). La maladie durait plus longtemps chez les hommes, chez les personnes avec hypersexualit, et chez les personnes qui avaient commenc la maladie aprs 20 ans. Gadoth et al. ont retrouv dix ans plus tard plus de 20 patients vus pendant leur adolescence, et qui ne prsentaient plus aucun pisode ni aucune squelle (Gadoth et al., 2001).

Lvolution des pisodes dans le temps est im-prvisible pour un sujet donn, mme si, en r-gle gnrale, il existe un allongement de la dure entre les crises, et que les crises elles-mmes se modifient, peu peu, avec moins dhypersomnie et des troubles cognitifs qui sont dabord plus visibles (quand le patient ne dort plus beaucoup), puis moins marqus.

La maladie nengage pas le pronostic vital. On doit cependant rapporter un patient chez lequel lataxie respiratoire avec dysautonomie a provoqu un arrt cardiorespiratoire (Koerber et al., 1984), une jeune enfant, qui, en raison de troubles du com-portement, a eu une fracture de jambe, complique dembolie gazeuse avec dcs (Fenzi et al., 1993), un patient qui sest touff par inhalation lors dun pisode dhyperphagie (Carpenter et al., 1982), et un accident mortel au volant chez un jeune qui conduisait somnolent pendant un pisode (Arnulf et al., 2008).

Formes cliniques

Formes symptomatiques

Il existe des SKL idiopathiques, sans autre symptme avant la maladie ou en dehors des crises, et des cas symptomatiques (ou avec comorbidit), survenant chez des personnes affectes par une autre maladie neurologique grave. Dans la littrature (Arnulf et al., 2005), 18 cas sont associs des maladies trs varies et sans aspect commun intercritique : maladies gntiques ou du dveloppe-



ment, syndromes de Prader-Willi (Dauvilliers et al., 2002 ; Gau et al., 1996), dAsperger (Berthier et al., 1992), de Robert (Hasegawa et al., 1998), retards mentaux sans cause encore identifie (Livrea et al., 1977 ; Reimao et Shimizu, 1998), vasculaires (accident vasculaire crbral ou hmatome intra-crbral post-traumatique), infectieux (mningo-encphalite), inflammatoires - un cas de sclrose en plaques (Testa et al., 1987) -, hydrocphalie (Lobzin et al., 1973) et syndrome paranoplasique dun cancer utrin (Takrani et Cronin, 1976). Par rapport aux cas idiopathiques, ces patients ont les mmes symptmes, la mme dure totale de la maladie, mais ils la dveloppent plus tard et prsentent des pisodes plus longs et plus frquents.

Formes bnignes et svres

La majorit des patients prsentent deux quatre pisodes dune dizaine de jours par an, sestom-pant avec les annes. Il existe aussi des formes bnignes o seuls deux trois pisodes ont lieu sans suite, et des formes graves par la frquence (par exemple mensuelle ou tous les deux mois) ou par la dure des pisodes : une jeune femme a ainsi prsent quelques pisodes courts, puis de longs pi-sodes, de presque une anne chacun, entrecoups de plus de trois ans sans crise. Dans ce cas, lhy-persomnie est plus modeste (12 14 heures de sommeil/jour), et ce sont surtout les troubles cognitifs et lapathie qui obligent interrompre transitoirement le travail ou les tudes (Katz et Ropper, 2002).

Hypersomnie lie aux menstruations

Plus rare encore que le SKL, les hypersomnies uniquement pendant les menstruations ont t ini-tialement dcrites par Kleine lui-mme (Kleine, 1925), puis par Michel Billiard (Billiard et al., 1975). Les jeunes filles affectes prsentent une forte hypersomnie, et parfois la mme apathie et confusion que les SKL classiques. Les pisodes sont toujours associs aux rgles, mais linverse nest pas constant : certaines rgles peuvent ne pas dclencher de crises. Ce syndrome pourrait tre une forme clinique de SKL, qui a lavantage dtre curable par un blocage contraceptif complet de laxe hypothalamo-hy-pophysaire.

Facteurs dclenchants

Le premier pisode survient plus souvent en automne ou en hiver, avec un pic en dcembre (Arnulf et al., 2008). La majorit (89 %) des patients se rappelle un vnement dclenchant : dans trois quarts des cas une infection, plutt une grippe ou une angine, et dans un quart des cas la prise dalcool, une privation de sommeil ou un stress inhabituel. Les agents infectieux en cause sont varis (virus Eps-tein-Barr, virus varicelle-zona, virus de la grippe asiatique, entrovirus, streptocoque [Fernandez et al., 1990 ; Gallinek, 1967 ; Garland et al., 1965 ; Salter et White, 1993 ; Smolik et Roth, 1988]), ce qui ne permet pas den incriminer un en particulier. Un traumatisme crnien ou lusage de marijuana sont associs quelques dbuts. Ces mmes vnements peuvent prcder certaines rechutes, de mme que les vacances scolaires ou le rpit aprs un examen.

Examens paracliniques

Biologie

Les examens biologiques sanguins sont normaux (Arnulf et al., 2005), de mme que les concentrations de leptine et de protine C-ractive (Arnulf et al., 2008). Le liquide cphalorachidien est non inflamma-toire et sans bandes oligoclonales (Billard et al., 1978 ; Da Silveira Neto et Da Silveira, 1991 ; Pike et Stores, 1994 ; Powers et Gunderman, 1978). Dans une tude, le taux dhypocrtine mesur pendant un pisode est normal chez 19 patients, mais lgrement abaiss chez deux patients par rapport leur taux habituel (Dauvilliers et al., 2003). Les gnotypes HLA de classe II DQB1*02 (correspondant DRB1*0301-DQB1*0201 et DRBl*0701-DQBl*0202) taient transmis deux fois plus frquemment chez les patients dans une tude de 30 trios (Dauvilliers et al., 2002). Cette association, vocatrice dune



origine auto-immune, na pas t confirme sur une tude de 81 trios : le HLA DRB1*0301-DQB1*0201 tait transmis chez 12.7 % des patients et non transmis chez 12,0 % et le HLA DRB1*0701-DQB1*0202 tait transmis chez 10,8 % des patients et non transmis chez 11,4 % (Arnulf et al., 2008).

Afin de tester lhypothse dune atteinte hypothalamo-hypophysaire, diffrents dosages hormonaux de base, sur 24 heures ou sous stimulation ont t raliss, avec des rsultats normaux (Chesson et al., 1991 ; Malhotra et al., 1997 ; Mayer et al., 1998).

Imagerie crbrale

Limagerie morphologique crbrale (scanner, IRM) est gnralement normale ou comporte de petites anomalies incidentales. Limagerie fonctionnelle par scintigraphie crbrale (Huang et Arnulf, 2006 ; Huang et al., 2005), et en particulier par la mthode SISCOM (Hong et al., 2006), est par contre plus dmonstrative, avec une hypoactivit frquente dans la rgion du thalamus (Fig. 2) et, un moindre degr, de lhypothalamus et des rgions frontales et temporales (Argentino et Sideri, 1980 ; Arias et al., 2002; Landtblom et al., 2002 ; Landtblom et al., 2003 ; Lu et al., 2000; Portilla et al., 2002 ; Yassa et Nair, 1978).

Electroencphalographie et polysomnographie

Lencphalogramme est probablement lexamen le plus frquemment anormal au cours du SKL : dans 70 % des cas, les patients prsentent pen-dant lpisode soit un ralentissement du rythme alpha de base (compar leur rythme en dehors de lpisode), soit des ondes lentes delta ou thta, isoles ou en bouffes gnralement temporales ou temporo-frontales (Arnulf et al., 2005). De rares cas dondes aigus ou pointues sans caractre pileptique ont t observs. Lenregistrement par lectrode sphnodale dans quatre cas na pas

conduit identifier de dcharges pileptiques pro-fondes (Powers et Gunderman, 1978 ; Sagar et al., 1990 ; Will et al., 1988).

La polysomnographie nocturne, de 24 heures ou avec des tests itratifs dendormissement conduit identifier des patterns variables (selon gnrale-ment le moment o lenregistrement est fait par rap-port au dbut de la maladie), allant dauthentiques hypersomnies de plus de 14 heures de sommeil (Fig. 3) un aspect d hypoveil avec alternance rapide de stade 1 et dveil en alpha, en passant par doccasionnels endormissements pseudonarcolep-tiques en sommeil paradoxal (Arnulf et al., 2005). Au fur et mesure de laccs, les priodes de som-meil sespacent, et le rythme veille-sommeil peut tre dcal, le patient dormant une bonne partie du jour et ayant des veils la nuit (Ugoljew et al., 1991). Plus rcemment, chez 19 patients, il a t montr que le sommeil lent profond tait rduit pendant le dbut de laccs puis normalis ensuite, avec une


Arnulf I., Lecendreux M, Franco P., Dauvilliers Y.. Le syndrome de Kleine-Levin. Encyclopdie Orphanet. Aot 2008www.orpha.net/data/patho/Pro/fr/KleineLevin-FRfrPro10326v01.pdf 10

marche inverse pour le sommeil paradoxal (Huang et al., 2008). Les tests itratifs dendormissement sont particulirement inappropris pour valuer ce type dhypersomnie, les patients ne parvenant pas rester veills entre les tests.

Donnes neuropathologiques

Les cerveaux de quatre patients avec SKL, dont deux cas primaires (Carpenter et al., 1982 ; Koerber et al., 1984) et deux cas symptomatiques (Fenzi et al., 1993 ; Takrani et Cronin, 1976), ont fait lobjet dune vrification neuropathologique. Le cortex tait intact chez trois patients sur quatre (un patient avait un syndrome paranoplasique). Il y avait des signes dencphalite avec infiltrat inflammatoire intense au niveau du thalamus et de lhypothalamus chez deux patients, dinflammation lgre chez un patient et une absence de stigmates inflammatoires chez le dernier patient.

Diagnostic diffrentiel

Face une confusion avec somnolence et trouble du comportement dinstallation brutale chez un adolescent, de nombreux diagnostics urgents doivent tre voqus en premier lieu : prise de toxi-que, dalcool ou de drogues, encphalite infectieuse, tumeurs diencphaliques, accident ischmique thalamique mdian, clapet au niveau du 3e ventricule, pilepsie temporale, pisode psychotique aigu ou pisode dpressif. Beaucoup de ces diagnostics ne sont pas retenus ds le pavillon des urgences devant la normalit des examens biologiques, de la ponction lombaire, de lIRM encphalique, et lab-sence dactivit pileptique sur lencphalogramme. Cest vritablement le retour assez rapide la normale, et la rcurrence brutale, quelques mois aprs, des mmes symptmes qui orientent vers le SKL. Les psychoses ou les dpressions rcurrentes (surtout avec troubles du comportement alimen-taire) posent de vritables problmes de diagnostic diffrentiel, mais uniquement dans les rares cas de SKL long accs : habituellement, le changement brutal du comportement et du contact aprs dix jours, en labsence de traitement, oriente vers le SKL, tant trop rapide pour une dpression ou une psychose. De mme, le constat dun EEG anormalement ralenti permet souvent de revenir un dia-gnostic neurologique. Plusieurs patients avec SKL ont cependant reu tort des neuroleptiques (jugs comme efficaces, puisque les accs gurissaient) pendant de longs mois. Dans les cas douteux, (en particulier lors daccs psychotiques rcurrents avec dpersonnalisation et dralisation), la prsence dune hypersomnie et de troubles cognitifs (confusion, ralentissement, amnsie) peut aider voquer le SKL, de mme quune polysomnographie, un EEG et une scintigraphie crbrale pendant et en dehors des accs permettent de soutenir le diagnostic de SKL. Le retard au diagnostic est parfois li la croyance errone que le SKL pargne les filles ou quune hyperphagie ou une hypersexualit sont indispensables au diagnostic.

Physiopathologie et pistes de recherche

La cause du SKL est encore inconnue. Le tableau clinique est celui dune encphalite rcurrente. Limagerie fonctionnelle et lEEG ont aid localiser le sige des troubles (hypoactivit diencphalique et frontotempo-rale, avec parfois un rare dysfonctionnement hypocrtinergique transitoire) mais pas leur cause. Aucun virus particulier na t identifi. La survenue chez le sujet jeune, aprs une infection banale ou un lger trauma-tisme, la prsence de stigmates inflammatoires dans les rares cas autopsis et les rcurrences ont suscit lhypothse dune origine auto-immune (Dauvilliers et al., 2002), mais lassociation un gnotype HLA na pas t finalement confirme. Dautres types dimmunit pourraient cependant tre en jeu. Dans notre srie prospective, un tiers de patients avec SKL avaient eu des problmes la naissance (prmaturit, long tra-vail, hypoxie) ou pendant le dveloppement (retard au langage, troubles dficitaires de lattention), un chiffre sept fois suprieur celui des tmoins ou des parents (Arnulf et al., 2008). Cela pourrait suggrer que des lsions crbrales minimes constituent un facteur de vulnrabilit plus quune cause, comme dans lpilep-sie (Downie et al., 2005) ou lautisme (Glasson et al., 2004). La piste actuelle la plus prometteuse rside dans les cas familiaux ou dorigine juive ashknase, qui pourraient permettre didentifier des gnes particuliers.



Traitement

De nombreux traitements symptomatiques et prophylactiques ont t proposs aux patients, sans contrle et au cas par cas. Lensemble est trs dcevant (Arnulf et al., 2008 ; Arnulf et al., 2005 ; Dau-villiers et al., 2002 ; Gadoth et al., 2001 ; Huang et al., 2005). La raret des cas, lvolution imprvisible des crises et des symptmes rend trs difficile le jugement defficacit. De plus, comme le SKL gurit en gnral spontanment, le rapport bnfice/risque des produits administrs est rarement favorable. Les rsultats suivants sont tirs de lanalyse des cas publis, compare au taux de rmission spon-tane des patients sans traitement (Arnulf et al., 2005), et de lanalyse prospective des rponses des patients aux diffrents traitements (Arnulf et al., 2008). Les traitements symptomatiques stimulants de lveil (amantadine, modafinil, methylphenidate, mazindole, amphtamines) pendant les accs de SKL ont un taux defficacit partielle faible, et ne rduisent pas les troubles cognitifs. Lamantadine (1 2 comprims ds le dbut des symptmes), qui a aussi des proprits antivirales et dopaminergiques indirectes, peut occasionnellement bloquer un dbut dpisode. En cas de symptmes psychotiques ou dagitation, la risperidone a la moins mauvaise efficacit, de mme que les benzodiazpines en cas danxit majeure. La prvention des rcurrences a fait lobjet dassez nombreux essais de traitement par le lithium ou par des antipileptiques : seuls le lithium et le valproate (mais pas la carbamazpine) ont permis despacer les pisodes chez un quart des patients.

Finalement, dans ltat actuel des connaissances, une srie de conseils peuvent tre donns aux familles et au mdecin rfrent (Tableaux 3 et 4).



Conclusion

Le SKL est une entit neurologique maintenant bien identifie, avec un dysfonctionnement diencpha-lique et temporo-frontal pisodique. Les symptmes principaux (hypersomnie, troubles cognitifs et de la perception) apparaissent brutalement chez le sujet jeune, durent quelques jours quelques semai-nes, puis sestompent, avant de revenir quelques mois aprs, et ce, durant quatre 14 annes. De nouveaux facteurs favorisants (problmes prinataux, origine ashknase, frquence des cas familiaux) ont t retrouvs, qui devraient aider, comme la constitution de cohortes de patients, en dterminer la cause et le traitement. En attendant, la prise en charge consiste essentiellement faire et expliquer le diagnostic, surveiller le patient pendant les pisodes, limiter sa souffrance, et soutenir les familles.

Remerciements

Nous remercions la Fondation Kleine-Levin (Boston), le Pr Emmanuel Mignot (universit de Stanford, tats-Unis) et le Pr Medhi Tafti (Lausanne, Suisse) qui nous ont aids travailler sur ce syndrome. La cohorte franaise est finance par le Programme hospitalier de recherche clinique P070138.

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