le récepteur nmda, une cible pivot pour alléger la douleur
TRANSCRIPT
Professeur Gisèle PICKERING
Plateforme d’Investigation Clinique/Centre d’Investigation Clinique
Inserm CIC 1405, CHU Clermont-Ferrand
Laboratoire de Pharmacologie Fondamentale et Clinique de la Douleur
Inserm Neurodol 1107, Faculté de Médecine, Clermont-Ferrand
Inserm 1107
Le récepteur NMDA, une cible pivot pour
alléger la douleur chronique réfractaire ?
InsermCIC-1405
Séance Académique du 04 Novembre 2020
Aucun conflit d’intérêt en lien avec cette présentation
CONFLITS D’INTERET
LA DOULEUR
Tracey and Mantyth, 2007
XVII èmeXX ème
LA DOULEUR
Gangadharan et Kuner, 2013
Ca2+Na+
K+
Mg2+
Récepteur ubiquitaire
impliqué dans la sensibilisation centrale de la douleur
et dans l’apprentissage et la mémorisation
Récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDAR)
Ji et al., 2003
Sensibilisation centrale ➔ Douleur chronique réfractaire aux traitements pharmacologiques et non-pharmacologiques
La douleur chronique affecte 12 Millions de Français mais l’échec thérapeutique est fréquent
Seulement 40% de patients souffrant de douleur neuropathique sont soulagés de 30 % de leur douleur avec les traitements recommandés
Colloca et al. 2017; Finnerup 2015
Antidépresseurs(tricycliques, IRSNs)
Antiépileptiques(Prégabaline, gabapentine)
OpioïdesTopiques…
Autres traitementsAntagonistes NMDAR…
DOULEUR CHRONIQUE
MEMANTINE DEXTROMETHORPHAN
KETAMINE MAGNESIUM
ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR NMDA
MEMANTINE DEXTROMETHORPHAN
KETAMINE MAGNESIUM
Recherche Clinique
❑ Curative
❑ Préventive
❑ Prédictive
❑ Personnalisée❑ Participative
Médecine de précision
DEXTROMETHORPHANE
Effet curatif mais non préventif
du dextrométhorphane sur la
douleur post-opératoire
Diminution d’expression de
pTyr1336NR2B moelle
Dextrométhorphane vs Placebo
modèle douleur « freeze injury »RCT n= 20
❑ Translationnelle
❑ Curative
Martin et al., Anesthesiology, 2019Morel et al., Fund Clin Pharm, 2014
ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR NMDA
Douleur neuropathique
Kétamine puis relais voie oraleDextrométhorphane ou mémantine
RCT n=60
Effet antalgique
du dextrométhorphane
et non de la mémantine.
Martin et al., Drug Des Devel Ther, 2019
Effet curatif mais non préventif
du dextrométhorphane sur la
douleur post-opératoire
Diminution d’expression de
pTyr1336NR2B moelle
Morel et al., Fund Clin Pharm, 2014
Effet du dextrométhorphane
sur la sensibilisation centrale
de la douleur
Martin et al., Anesthesiology, 2019CIC-1405
Mémantine vs Placebo en préventifMorel et al. Eur J Pharmacol 2013
Essai clinique randomisé double aveugle
Mémantine vs Placebo en préventifPickering et al., Trials 2014; Morel et al. PlosOne 2016
Mémantine en pré-mastectomie diminue le risque
de douleur neuropathique post-mastectomie
Effet préventif de la mémantine
Moindre consommation d’antalgiques
Amélioration de la composante affective de la
douleur et meilleure qualité de vie
Mémantine en préchirurgie (SNL) diminue
les caractéristiques neuropathiques en
postchirurgie
Maintien de la mémoire spatiale
Diminution d’expression de pTyr1472NR2B
moelle, hippocampe et insula
Dépôt de brevet
MEMANTINECIC-1405
❑ Translationnelle
❑ PréventiveANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR NMDA
Recherche Clinique
❑ Curative
❑ Préventive
❑ Prédictive
❑ Personnalisée❑ Participative
Médecine de précision
EVIDENCE PAR LES PREUVES
KETAMINE
Antagoniste NMDAnon compétitif voltage-dépendant ANTIHYPERALGESIQUE
ANESTHESIQUE 1962
Recommandation Afssaps sur la douleur rebelle en situation palliative avancée 2010
ANSM 2017: risque d’atteintes hépatiques (grands brûlés, posologies élevées)
Lettre aux professionnels de santé Novembre 2018
Recommandation HAS 2019-2020SFETD recommandations de bonne pratique 2019-2020SFETD recommandations DN 2020
Stupéfiant 24.04.2017 -Article L3421-1
HORS AMM pour la douleur
Post-infusion 2h 3h 1 day 2 days 5 days 1 mth2 wks8h 12h 2 mths 3 mths
Gottrup et al., 2006 (NP)Kvarnström et al., 2003 (NP)Graven-Nielsen, 2000 (FM)Persson et al., 1998 (CP)Felsby et al., 1996 (NP)Nikolajsen et al., 1996 (NP)Max et al., 1995 (NP)Eide et al., 1994 (NP)Eide et al., 1995 (CP)
Niesters et al., 2013 (NP)Barros et al., 2012 (NP)Lynch et al., 2003 (NP)Leung et al., 2001 (NP)Haines et al., 1999 (NP)
ESSAIS CLINIQUES RANDOMISES double aveugle, parallèle ou croisé vs placebo ou médicament de référence
Maer et al., 2017 (CP)Sörensen et al., 1995 (FM)
Mahoney et al., 2012 (NP)Lynch et al., 2005 (NP)
Kvarnström et al., 2004 (CP)JØrum et al., 2003 (NP)Backonja et al., 1994 (NP/CP)
Mercadante et al., 2000 (NP/CP)
Rabben et al., 1999 (CP)
Sörensen et al., 1997 (FM)
Eichenberger et al., 2008 (FM)
NP : Neuropathic PainCP : Chronic PainFM : FibromyalgiaCRPS : Complex Regional Pain Syndrome
Vranken et al., 2005 (CP)Salas et al., 2012 (CP)
Furuhashi et al., 2002 (FM)
Hardy et al., 2012 (CP)
Amr 2010 (CP)
Amr 2011 (CP)Schwartzman et al., 2009 (CRPS)Pickering et al., 2019 (NP) (1 wk)
Noppers 2011 (FM) Fallon 2018 –or-(NP)Sigtermans et al., 2009 (CRPS)
Relief No Relief
1
KETAMINE ET DOULEUR CHRONIQUE REFRACTAIRE
Pickering et al., Thérapie, 2018
Rigo et al., 2017 –or-(NP / CP / CRPS)Amr 2010 –iv- (CP)Lynch 2005 –td- (NP)
40min 60 - 80 min
2h 4h 1 jour 2 jours 3 jours 4 jours 5 jours 6 jours 1 sem 2 sem 3 sem 4 sem 6 sem
Su et al., 2017Li et al., 2016Kishimoto et al., 2016Parsaik et al., 2015
Chen et al., 2018
Chen et al., 2018Li et al., 2016Hu et al., 2016
Su et al., 2017
Su et al., 2017Singh et al., 2016Hu et al., 2016
Chen et al., 2018Li et al., 2016
Chen et al., 2018Singh et al., 2016Hu et al., 2016
Li et al., 2016
Chen et al., 2018Su et al., 2017Kishimoto et al., 2016Xu et al., 2016Hu et al., 2016McCloud et al., 2015Caddy et al., 2015Romeo et al., 2015McGirr et al., 2015Lee et al., 2015Newport et al., 2015Fond et al., 2014
Su et al., 2017Singh et al., 2016Romeo et al., 2015
Su et al., 2017Xu et al., 2016Singh et al., 2016Hu et al., 2016McCloud et al., 2015Caddy et al., 2015Romeo et al., 2015
Caddy et al., 2015
Su et al., 2017
Su et al., 2017
Su et al., 2017
Su et al., 2017Kishimoto et al., 2016Hu et al., 2016Caddy et al., 2015Romeo et al., 2015Lee et al., 2015Newport et al., 2015
Ionescu et al., 2019Xu et al., 2016McCloud et al., 2015Caddy et al., 2015
Arabzadeh et al., 2018Papadimitropoulou et al., 2017Su et al., 2017Hu et al., 2016
Ionescu et al., 2019Kishimoto et al., 2016McCloud et al., 2015Caddy et al., 2015Parsaik et al., 2015Caddy et al., 2014
Domany et al., 2018
Ionescu et al., 2019Jafarina et al., 2016Hu et al., 2016
Hu et al., 2016
Arabzadeh et al., 2018Su et al., 2017
Arabzadeh et al., 2018Jafarina et al., 2016
CochraneMéta-analysesRCTRCT (K + escitalopram)
Efficace
Non efficace
Corriger et Pickering, 2019
KETAMINE ET DEPRESSION
ESSAIS CLINIQUES RANDOMISES double aveugle, parallèle ou croisé
vs placebo ou médicament de référence
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Pain
Months
49% patients
35% patients
16% patients
FibromyalgiePlus anxieux
Plus déprimésPlus de douleur sévère
Douleur NeuropathiqueMoins anxieux
Moins déprimésMeilleure qualité de vie
Pickering et al., 2020
KETAMINE ET DOULEUR CHRONIQUE REFRACTAIRE
Etude observationnelle 585 patientsSuivi de 1 an
Identification de patients
répondeurs
CIC-1405
CONCLUSION
❑ FONDAMENTAUX ET REGLES DE BON USAGE DOIVENT ETRE RESPECTES
❑ ANTAGONISTES NMDAR ont un potentiel antihyperalgésique/antalgique
❑Hors AMM dans la Douleur
❑BALANCE BENEFICE-RISQUE MAL CONNUE A LONG TERME
❑ ALLER VERS UN CONSENSUS D’UTILISATION
❑ POURSUIVRE LA RECHERCHE TRANSLATIONNELLE
❑ IDENTIFIER REPONDEURS ET NON REPONDEURS
MERCI POUR VOTRE ATTENTION
InsermCIC-1405
Inserm 1107