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62 RHUMATOS • mars 2017 • vol. 14 • numéro 1243 Partie 1 dans le numéro de février (n°123) : > 1/ Arthrose et troubles métaboliques : les dépister, les corriger Dr Alban Fouasson-Chailloux (Nantes) > 2/ Calcification du cartilage et arthrose Microcristaux calciques et stress microcristallin Pr Hang-Korng Ea (Paris) > 3/ Les marqueurs biologiques de l’arthrose De la découverte à l’analyse biologique de routine Pr Yves Henrotin (Liège, Belgique) > 4/ Le traitement médical de l’arthrose du genou État des lieux à la moulinette de l’EBM � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � P� 64 Pr Yves Maugars (Nantes) > 5/ Les nouveaux traitements de fond de l’arthrose Anti-cytokiniques, FGF, BMP, CSM��� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � P� 69 Dr Alice Courties, Pr Francis Berenbaum (Paris) > 6/ De l’ingénierie tissulaire du cartilage articulaire aux traitements du futur Objectif : cibler les derniers mécanismes identifiés� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � P� 77 Claire Vinatier, Jérome Guicheux (Nantes) L’ARTHROSE EN CURE DE JOUVENCE RESTRICTIVE AVANT DE VRAIMENT GRANDIR DANS L’AVENIR N ous nous posions la question de savoir si le calcium ou la vitamine D avaient en soi une certaine efficacité dans l’ostéoporose, puis la cal- citonine que l’on alternait même avec du phos- phate, sans oublier le fluor puis, plus récemment, le strontium, qui nous ont tous apporté leurs lots de déception. Comme nos traitements de fond actuels de l’arthrose, dont l’efficacité reste de la même manière si modeste que nos autorités nous les déremboursent. Alors certes, l’état des lieux des traitements actuels que je fais est décevant, très décevant. Mais l’avenir est excitant, très excitant. Revue des nouveaux trai- tements avec Alice Courties et Francis Berenbaum. L’ingénierie tissulaire avance à grands pas, comme vous le verrez dans l’article de Claire Vinatier et Jérome Guicheux. On sélectionne, fait pousser, puis enferme les cellules souches tout en les gardant sur place à l’aide de supports matriciels, qui ne serviront pas à cette fois à donner une nouvelle jeunesse à la peau de Madame, mais à enfermer ces immortelles dans des prisons dorées. Un peu de facteurs de crois- sance et de patience et, sans aucun doute, la recette va bientôt gagner ses étoiles. Pr Yves Maugars, Service de rhumatologie, CHU de Nantes LE cartilage se dévoile - Partie 2 - DOSSIER

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DOSSIER

62 RHUMATOS • mars 2017 • vol. 14 • numéro 1243

Partie 1 dans le numéro de février (n°123) :

> 1/ Arthrose et troubles métaboliques : les dépister, les corriger Dr Alban Fouasson-Chailloux (Nantes)

> 2/ Calcification du cartilage et arthrose Microcristaux calciques et stress microcristallin Pr Hang-Korng Ea (Paris)

> 3/ Les marqueurs biologiques de l’arthrose De la découverte à l’analyse biologique de routine Pr Yves Henrotin (Liège, Belgique)

> 4/ Le traitement médical de l’arthrose du genou État des lieux à la moulinette de l’EBM � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � P� 64 Pr Yves Maugars (Nantes)

> 5/ Les nouveaux traitements de fond de l’arthrose Anti-cytokiniques, FGF, BMP, CSM��� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � P� 69 Dr Alice Courties, Pr Francis Berenbaum (Paris)

> 6/ De l’ingénierie tissulaire du cartilage articulaire aux traitements du futur Objectif : cibler les derniers mécanismes identifiés � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � P� 77 Claire Vinatier, Jérome Guicheux (Nantes)

L’ARTHROSE EN CURE DE JOUVENCE RESTRICTIVE AVANT DE VRAIMENT GRANDIR DANS L’AVENIR

Nous nous posions la question de savoir si le calcium ou la vitamine D avaient en soi une

certaine efficacité dans l’ostéoporose, puis la cal-citonine que l’on alternait même avec du phos-phate, sans oublier le fluor puis, plus récemment, le strontium, qui nous ont tous apporté leurs lots de déception. Comme nos traitements de fond actuels de l’arthrose, dont l’efficacité reste de la même manière si modeste que nos autorités nous les déremboursent. Alors certes, l’état des lieux des traitements actuels que je fais est décevant, très décevant. Mais l’avenir est excitant, très excitant. Revue des nouveaux trai-

tements avec Alice Courties et Francis Berenbaum. L’ingénierie tissulaire avance à grands pas, comme vous le verrez dans l’article de Claire Vinatier et Jérome Guicheux. On sélectionne, fait pousser, puis enferme les cellules souches tout en les gardant sur place à l’aide de supports matriciels, qui ne serviront pas à cette fois à donner une nouvelle jeunesse à la peau de Madame, mais à enfermer ces immortelles dans des prisons dorées. Un peu de facteurs de crois-sance et de patience et, sans aucun doute, la recette va bientôt gagner ses étoiles. Pr Yves Maugars,

Service de rhumatologie, CHU de Nantes

LE cartilage se dévoile- Partie 2 -

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DOSSIER

64 RHUMATOS • mars 2017 • vol. 14 • numéro 1243

*Service de rhumatologie, CHU de Nantes

4/ Le traitement médical de l’arthrose du genou État des lieux à la moulinette de l’EBM

Pr Yves Maugars*

MOYENS PHARMACOLOGIQUES SYMPTOMATIQUES

■■ PARACÉTAMOLL’efficacité du paracétamol a été validée par plusieurs méta-ana-lyses, avec un résultat toutefois modeste et sur un court terme (3,4). De plus, les effets secon-daires potentiels sur le long terme et sur des terrains fragilisés sont soulignés (4). À noter toutefois une étude négative (5).

■■ OPIOÏDES (PER OS OU TRANSDERMIQUE) Le rôle des opioïdes (per os ou transdermiques) est qualifié de douteux et, malgré tout, une AMM

IntroductionL’arthrose du genou reste, en termes d’incidence et de gêne fonctionnelle, la principale préoccu-pation du rhumatologue devant une douleur du genou. La place respective du traitement médical et de l’indication chirurgicale fait toujours débat, avec en France un taux de mise en place de pro-thèse qui reste bas. Sommes-nous efficaces ou trop timorés pour envoyer nos patients chez le chirurgien  ? La réponse est certainement plus complexe, mais une réflexion de nos pratiques par rapport à une analyse rigoureuse de nos

moyens est certainement toujours utile. Les der-nières recommandations de l’OARSI en 2014 font toujours référence (1), remises à jour en 2016 (2). Treize experts internationaux (rhumatologues, rééducateurs, orthopédistes) se sont réunis pour évaluer 29 traitements médicaux. Une revue de la littérature a été faite en utilisant la méthode Del-phi et en excluant du vote les personnes ayant des conflits d’intérêts. Nous essaierons d’actualiser quelques thèmes ayant fait l’objet de nouvelles publications.

leur a été délivrée en France ré-cemment (seulement, dans les formes sévères)... Mais les effets secondaires, surtout chez une po-pulation âgée, restent importants, y compris ceux qui sont sévères. Une limitation dans le temps (un mois ?) est donnée (6), et on peut y rajouter une limitation de dosage (qui doit rester à deux chiffres), une mise en garde vis-à-vis de ces traitements opioïdes au long cours et de leur rapport bénéfices-risques douteux dans la douleur chronique, responsables de très nombreux décès rapportés aux États-Unis (7). Quant aux opioïdes faibles, c’est surtout le tramadol qui a été étudié, avec un rapport bénéfices-effets secondaires qui doit être trouvé au mieux avec des posologies progressives et des galéniques à durée prolongée.

■■ ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS (AINS)Les AINS per os sont évalués effi-caces et ils sont recommandés chez les personnes sans comorbi-dité, avec précaution s’il y a des co-morbidités, et non appropriés s’il y a des comorbidités importantes. L’usage des IPP est recommandé avec les AINS classiques s’il y a des facteurs de risque digestif. La posologie et la durée des trai-tements doivent être contrôlées, notamment du fait des consé-quences potentielles rénales et cardiovasculaires (3). Leur échec à deux semaines signe le plus sou-vent leur inefficacité à plus long terme. Après deux semaines, on peut donc juger s’il faut changer la molécule ou modifier la posolo-gie. L’effet dose est important, tant pour les effets secondaires que

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plusieurs méta-analyses pour-raient les valider, quels qu’ils soient (5,9-12), avec des effets sur la douleur et la fonction qui ont pu être mis en évidence sur le long terme, avec diminution des consommations d’antalgiques ou diminution du nombre de pro-thèses mises en place à 2-5 ans. Mais malheureusement, s’il y a le nombre, il n’y a pas la rigueur méthodologique. En tout cas, ces doutes ont amené à leur dérem-boursement en France, avec de toute façon également un seuil de pertinence clinique restant bas.À noter qu’une méta-analyse de trois petits essais ayant testé des extraits d’églantine n’a pas plus convaincu le jury…

TRAITEMENTS LOCAUX

■■ TOPIQUES ANTI-INFLAMMATOIRES Les AINS en gel ont fait également l’objet d’une méta-analyse spéci-fique en 2011 (13). Ils sont estimés appropriés pour la gonarthrose isolée et considérés comme ayant moins d’effets secondaires que les formes orales. Que ce soit le kétoprofène ou le diclofénac, leur efficacité est estimée posi-tive avec très peu d’autres effets secondaires que cutanés locaux. De plus, l’effet placebo de ces to-piques anti-inflammatoires, com-me celui des injections, est supé-rieur à l’effet placebo des AINS per os (14).

■■ ACIDES HYALURONIQUES L’efficacité des acides hyaluro-niques est évaluée douteuse, mal-gré de nombreuses méta-analyses positives. L’efficacité est en géné-ral retrouvée entre la quatrième et la quatorzième semaine. Toute-

fois, l’effet modeste sur la douleur, surtout avec les essais compor-tant un grand nombre de patients ou méthodologiquement les plus rigoureux, a pu influencer ce vote d’experts, tout comme la déception de l’absence de tout effet structural. Les méta-analyses positives (15, 16) en côtoient d’autres négatives (17, 18). On peut penser là encore, depuis le temps que nous avons à disposition ces produits, que leur commercialisation à grande échelle a pris largement le pas sur les considérations scientifiques de ri-gueur méthodologique qui auraient pu nous permettre d’avoir un dos-sier solide et indiscutable.

■■ CELLULES SOUCHES MÉSENCHYMATEUSES (CSM)L’injection de CSM semble déce-vante (19, 20). Les méta-analyses pour le plasma enrichi en pla-quettes semblent plus positives (21-23), mais très hétérogènes.

■■ CORTICOÏDES INJECTABLES L’efficacité des corticoïdes in-jectables à court terme a été démontrée supérieure à l’acide hyaluronique, mais il ne faut pas escompter d’effet durable. On peut le quantifier au bout d’une à six semaines (24). Je rajouterais que les études récentes montrant un potentiel atrophiant sur le car-tilage expérimentalement, surtout associé à de la lidocaïne, doivent faire réserver ces injections aux poussées inflammatoires (25).

■■ ACUPUNCTUREAcupuncture (et moxibuxion)  : malgré une méta-analyse de 16  articles randomisés, le degré de résultat n’atteint pas la “signi-ficativité clinique attendue”, et le verdict en est “un résultat dou-teux”. Les méta-analyses (26,

pour l’efficacité, avec par exemple 100  mg de Célécoxib qui restent inférieurs à 200 mg par jour (8).

■■ DULOXÉTINELa duloxétine est un antidépres-seur qui a montré une (faible) activité antalgique dans la fibro-myalgie, mais également dans la gonarthrose douloureuse chroni-que. Elle peut être utile dans les cas de polyarthrose douloureuse avec des résultats positifs sur la douleur, la fonction et le ressenti du patient. Toutefois, son utilisa-tion doit être précautionneuse en cas de comorbidités, même si les effets secondaires à des doses de 60 à 120 mg par jour ont pu être estimés acceptables (9).

■■ RISÉDRONATEL’utilisation du risédronate dans la gonarthrose est jugée inappro-priée, avec une étude montrant des modifications radiologiques, mais non significatives cliniquement et sur les marqueurs biologiques.

■■ AUTRESInsaponifiables de soja, diacé-réine, glucosamine et chondoïtine sont renvoyés dans les ombres du doute quant à leur action antal-gique, et plus solidement dans le noir de l’inefficacité quant à leur potentiel effet structural. Certes,

« Les AINS en gel sont estimés appro-priés pour la gonar-throse isolée, et considérés comme ayant moins d’effets secondaires que les formes orales. »

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27) n’en apportent pas de preuve solide avec des études méthodo-logiques indiscutables.

■■ TENS ET ÉLECTROMAGNÉTIQUESLes résultats des stimulations électriques nerveuses transcu-tanées (TENS) et électromagné-tiques sont évalués comme dou-teux, malgré des méta-analyses positives (28, 29). Par contre, le laser a été estimé négatif (30). L’électrothérapie  : la stimulation électrique est mise dans les techniques inadaptées. Les ultrasons sont estimés d’effi-cacité douteuse.

■■ CAPSAÏCINEL’application locale de capsaïcine en crème peut donner du piment à la gonarthrose, et de même agré-menter le plat avec toutefois des effets secondaires locaux signi-ficatifs… La fangothérapie a été estimée sans effet dans une autre méta-analyse (31).

TRAITEMENTS NON PHARMACOLOGIQUES

■■ PERTE DE POIDS La perte de poids est efficace, et même quantifiée, avec une perte de poids de 1  % par mois d’une durée d’au moins 5 mois.

■■ ORTHÈSESL’utilisation des orthèses est re-connue pour les orthèses de ge-noux, les semelles orthopédiques valgisantes, malgré des résultats difficiles à établir avec certitude (32). Le port d’une canne est éga-lement recommandée, avec des remarques sur son rôle potentiel-lement négatif sur les hanches et la main, et on rajouterait le rachis

et l’épaule. Par contre, les bé-quilles ne semblent pas une alter-native valable à la canne.

■■ EXERCICESMalgré la grande diversité des exercices (renforcement mus-culaire, aérobic, vibrations…), et sans pouvoir recommander telle ou telle activité spécifique, les exercices sont rangés dans les mesures efficaces, que ce soit en piscine ou sur terre ferme (33-37). Le type d’exercice et l’intensité de l’exercice ne sont pas définis clairement. Toutefois, les avis méta-analytiques sont là encore divergents, avec des articles plus critiques (38).

■■ BALNÉOTHÉRAPIEQue ce soit en eau douce ou de la thalassothérapie, l’indication de la balnéothérapie pour l’arthrose du genou n’est pas retenue. Tou-tefois, malgré des évaluations scientifiques pauvres, le groupe d’experts a donné la possibilité de balnéothérapie pour les poly-arthroses avec comorbidités, en l’absence d’autre choix thérapeu-tique possible.

■■ ÉDUCATION THÉRAPEUTIQUELes prises en charge de l’éduca-tion thérapeutique sont validées positives par le groupe, malgré toutefois une des méta-analyses qui a émis quelques réserves im-portantes (39).

CONCLUSIONEn synthèse, le schéma thérapeu-tique idéal est difficile à préconiser. On peut constater qu’il n’y a aucun traitement pharmacologique qui soit recommandé dans l’arthrose du genou sans restriction.

■■ LA PERTE DE POIDS À PRIVILÉGIERLes seuls traitements répertoriés dans cette liste A sont la perte de poids, qui est certainement le plus important, mais pas le plus facile à obtenir, la rééducation (renfor-cement musculaire, exercices en piscine ou non, vibrations) et l’édu-cation thérapeutique, avec des in-dications qui reposent plus sur des avis d’experts que sur de l’Evidence Based Medicine. Parmi les autres moyens pharmaceutiques, les or-thèses de genou et les semelles orthopédiques de correction d’une anomalie d’axe peuvent être uti-lisées, tout comme le port d’une canne, sans évidence d’efficacité majeure toutefois. Enfin, les cures thermales sont données possibles dans la polyarthrose avec comor-bidités multiples, devant l’impos-sibilité d’une autre approche thé-rapeutique plus que devant des preuves indiscutables d’efficacité à long terme.

■■ LE LONG COURS N’EST PAS DE MISEPour les moyens thérapeutiques pharmacologiques, nous avons toujours le paracétamol et les AINS ou anti-Cox 2, à donner au cas par cas, de manière symptomatique et épisodique à la demande, avec prévention des risques associés, notamment en cas de comorbidité rénale, digestive ou cardiovascu-laire. Le long cours n’est pas de mise, même pour le paracétamol. Les traitements de fond qui ont été déremboursés ne sont donc mis qu’au rang de traitements sympto-matiques douteux, l’acide hyaluro-nique est remis en cause pour un bénéfice rendu estimé insuffisant. Les infiltrations cortisoniques sont réservées aux poussées inflam-matoires d’arthrose. Les traite-

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ments locaux (capsaïcine et gel anti-inflammatoire) sont validés efficaces, pour tout ce qui est su-perficiel, pourquoi pas en regard du Hoffa dont on suspecte le rôle adipokinique.

■■ UN RETOUR EN ARRIÈRE ?Comme on le voit, rien de neuf sous le soleil de l’arthrose, et même un retour en arrière après la décep-tion de certains médicaments qui n’ont pas su s’entourer d’études de méthodologies inattaquables, comme on l’exige aujourd’hui, sur-tout dans des pathologies arthro-siques douloureuses très variables dans le temps comme l’arthrose. On peut regretter que l’on inonde le marché des publications avec tant

d’essais d’une trop grande fragilité méthodologique, quand on sait à quel point l’influence de l’effet pla-cebo est grande quand on mesure des paramètres qualitatifs qui y sont très sensibles. Mais le nombre ne fait pas la règle. Ces méta-ana-lyses concluent ainsi de manière très divergente, selon le choix des études retenues, en fonction de la barre que l’on y met quant à la qua-lité méthodologique. Il faut certai-nement mieux dire que la barre doit être placée très haute et que l’on n’a le plus souvent aucun article qui permette de l’atteindre. Il est clair qu’un produit très efficace ne souf-frirait d’aucune ambiguïté quant à son efficacité, et qu’une méta-analyse n’apporterait pas beau-coup plus d’arguments de preuve qu’une ou deux très bonnes études de base très bien faites. Il faut donc se contenter d’une somme de petits moyens, dont on ne sait d’ailleurs pas s’ils se combinent pour une meilleure efficacité synergisante, au mieux adaptée et individualisée à chaque cas particulier. Ainsi, les pratiques restent très différentes d’une personne à l’autre, et tout au-tant et logiquement les différences entre les recommandations et la pratique (40). Tout est une histoire

d’appréciation, très variable d’un expert à l’autre, de moyens à faible efficacité, dont le coût et l’intérêt font l’objet d’avis plus tranchés de nos autorités à la recherche d’éco-nomies. Reste que ce retour en arrière n’est que pour mieux aller de l’avant avec de nouvelles théra-peutiques d’avenir qui fourbissent leurs armes dans les laboratoires et bientôt au sein d’essais cliniques. À nous de tirer les leçons du passé pour de futures études méthodolo-giquement de référence. L’injection d’acide hyaluronique est ainsi sur la sellette de la pérennité de son rem-boursement alors qu’elle permet de contribuer à une bonne prise en charge médicale de la gonarthrose par les rhumatologues en France. ■

✖ L’auteur a déclaré réaliser des formations ponc-tuelles pour Abbvie, Pfizer, BMS, Roche, MSD, UCB, Novartis et Amgen.

Mots-clés Arthrose, Paracétamol, Risédronate, Duloxétine, Opioïdes, Anti-inflamma-toires non stéroïdiens, Balnéothérapie, Orthèses, Capsaïcine, TENS, Acupunc-ture, Corticoïdes injectables, Cellules souches mésenchymateuses, Acides hyaluroniques, Topiques anti-inflam-matoires

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Bibliographie

« Le paracétamol et les AINS ou anti-Cox 2, à donner au cas par cas, de manière symptomatique et épisodique à la demande, avec pré-vention des risques associés. »

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Bibliographie

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51 jours pour obtenir un rendez-vous...L’Observatoire de l’accès aux soins vient de rendre les résultats d’une enquête IFOP pour Jalma (un cabi-net de conseil spécialisé dans la santé et l’assurance). Les résultats confirment la tendance que l’accès aux soins se détériore en France. Le temps d’attente pour obtenir un rendez-vous a augmenté en moyenne de 13 jours en 5 ans (en comparant les résultats de 2012 et de 2017), avec 48 jours en 2012 contre 61 jours d’attente en moyenne en 2017. Toutes les spécialités sont concernées et la rhuma-tologie n’est pas épargnée. En 2012, il fallait attendre 36  jours en moyenne pour obtenir un rendez-vous en ville, en 2017, il faut patienter 51 jours, soit 15 jours de plus. Si la palme revient aux ophtalmologues avec un délai moyen de 117 jours d’attente, les rendez-vous avec les généralistes qui sont les plus rapides à obtenir sont aussi impactés  : + 4 jours d’attente (8 jours désormais en 2017). Les différences entre les régions sont également plus marquées, les habitants du Nord sont davantage pénali-

sés, notamment victimes des déserts médicaux. L’enquête révèle également que les délais d’attente (hors urgences) sont parfois plus courts à l’hôpital qu’en ville, selon les spécialités. Il est pourtant désormais connu que les délais d’attente sont une cause importante de renonciation aux soins (avec le coût des dépassements d’honoraires), que de nombreux Français sont de plus en plus frileux à consul-ter et retardent des soins qui pourraient pourtant per-mettre une meilleure (et parfois plus légère) prise en charge et donc améliorer le pronostic. Sujet primordial donc, pour la santé de notre population française vieil-lissante, et malheureusement totalement absent des débats actuels...• Le cabinet Jalma propose aux internautes un simula-teur en ligne permettant d’estimer le délai d’attente pour leur région, selon la spécialité, etc. •

+ Pour en savoir plus :apps.smartsante.com/barometre-acces-soins

68 RHUMATOS • mars 2017 • vol. 14 • numéro 124

Par Gaëlle

Monfort

DOSSIER

Rhumatos • mars 2017 • vol. 14 • numéro 124 691

*Service de rhumatologie, Hôpital Saint-Antoine, Assistance publique des hôpi-taux de Paris, Inserm UMR S938, Université Pierre et Marie Curie, Paris VI

5/ Les nouveaux traitements de fond de l’arthroseAnti-cytokiniques, FGF, BMP, CSM...

Dr Alice Courties*, Pr Francis Berenbaum*

RésuméEn 2016, malgré le nombre grandissant de su-jets arthrosiques et l’impact de l’arthrose sur la qualité de vie, les mesures thérapeutiques demeurent assez limitées en termes d’effica-cité et/ou de tolérance. Cependant, les progrès dans la compréhension de la physiopathologie de l’arthrose permettent d’envisager de nou-velles possibilités thérapeutiques, d’ailleurs en cours d’évaluation. L’arthrose est une pathologie pluritissulaire touchant à la fois le cartilage, l’os sous-chondral et la membrane synoviale. Ainsi, l’inflammation synoviale pourrait être modulée par des anti-cytokines. De même, le remode-lage osseux précoce, prédictif des futures lésions arthrosiques, pourrait être ralenti par des médi-caments utilisés aujourd’hui dans l’ostéoporose. Enfin, la dégradation du cartilage pourrait être limitée par l’adjonction de facteurs de crois-sance (FGF-18) ou la greffe de cellules souches

mésenchymateuses. Autant d’options qui ont été évaluées ces dernières années dans des essais randomisés chez l’Homme. Si la plupart des ré-sultats sont, il faut bien le dire, assez décevants, il est possible que ce soit lié à la sélection des pa-tients inclus dans les essais, qui nécessite encore d’être précisément établie et en accord avec la cible thérapeutique évaluée. Enfin, les Anti-Nerve Growth Factors (NGF), ciblant directement les voies impliquées dans la douleur, ont montré une efficacité très importante dans la gonarthrose et la coxarthrose. Initialement suspendu devant la découverte d’une augmentation d’arthropathies destructrices rapides, leur développement a re-pris en 2012 après avoir découvert que ce risque était essentiellement lié à sa coprescription avec les AINS. De nouvelles études de tolérance à long terme sont en cours et pourraient mener à l’ob-tention d’une AMM d’ici quelques années.

IntroductionL’arthrose est la première cause de douleur arti-culaire et l’une des principales sources d’invali-dité (1). Elle est caractérisée par une perte focale de cartilage associée à des remaniements de l’os sous-chondral (anomalies de la moelle osseuse, géodes, ostéophytes) et à une inflammation de la membrane synoviale. Chaque tissu de l’articulation est donc le siège de modifications impliquant diffé-rents acteurs. Ainsi, suite à un stress biochimique ou mécanique, il existe une augmentation locale de la production de cytokines pro-inflammatoires

et notamment de l’interleukine-1-bêta (IL1-β) et du Tumor Necrosis Factor-alpha (TNFα) au sein de la membrane synoviale, mais aussi du cartilage. Ces médiateurs pro-inflammatoires vont induire la production d’enzymes protéolytiques (métallo-protéinases), responsables de la dégradation de la matrice du cartilage. D’autre part, l’arthrose est associée à une diminution de la production locale de facteurs de croissance tels que le Fibroblast Growth Factor (FGF) ou le Transforming Growth Factor (TGF), limitant ainsi les capacités de régénération du car-tilage (2). Enfin, l’apparition de lésions précoces de la moelle osseuse de l’os sous-chondral est un fac-teur prédictif d’arthrose signifiant que les remanie-

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TRAITEMENT ANTI-CYTOKINIQUE

■■ ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR À L’IL1 (IL1-RA)L’IL1-β a un rôle prépondérant dans la physiopathologie de l’ar-throse, notamment parce qu’elle est capable d’induire la production de cytokines et de métalloprotéi-nases (MMPs) par les chondro-cytes (5). Son action passe par un récepteur transmembranaire dont il existe un antagoniste naturel qui vient limiter l’action de l’IL1-β sur les cellules. Ces antagonistes du récepteur à l’IL1 (IL1-Ra) ont démontré une efficacité dans des modèles murins d’arthrose, qu’ils soient administrés par voie sys-témique ou intra-articulaire (6,7). Les IL1-Ra ont donc été testés dans l’arthrose chez l’Homme. À ce jour, seul l’effet intra-articulaire des IL1-Ra a été étudié dans la gonarthrose. Dans l’étude princeps de phase II, aucun effet secon-daire particulier n’avait été décrit après l’injection de 0,5 à 150 mg d’IL1-Ra et une efficacité semblait exister sur la douleur à la dose maximale (8). Malheureusement, l’essai randomisé et contrôlé de

phase III incluant 160 patients avec une gonarthrose symptomatique et comparant l’effet d’une injection intra-articulaire d’anakinra à 50 ou 150 mg versus placebo n’a retrouvé aucune différence sur le WOMAC à quatre semaines (9). Il peut s’agir d’un problème de sélection des patients puisque la présence d’un épanchement était un critère de non-inclusion, alors qu’il est pos-sible que les traitements anti-cy-tokines soient plus efficaces sur les formes les plus inflammatoires d’arthrose. De plus, la demi-vie de l’anakinra étant assez courte, il est possible que le schéma thé-rapeutique avec une seule injec-tion ne soit pas suffisant. À noter qu’aucune étude structurale chez l’Homme n’a été menée avec les IL1-Ra. Plusieurs études de phase III sont en cours pour évaluer l’effi-cacité d’une injection d’anakinra dans des populations ciblées, no-tamment en phase aiguë d’une lésion post-traumatique. De plus, l’inhibition prolongée du récepteur par thérapie génique, c’est-à-dire par injection intra-articulaire d’un transgène pour l’IL1-Ra respon-sable de la surexpression d’IL1 Ra par les tissus présents localement,

a été récemment mise au point. Cette technique a démontré une possible action chondroprotec-trice sans effets secondaires par-ticuliers chez le rat et des essais de phase I et II sont en cours chez l’Homme (10). Enfin, une étude in vitro a suggéré que le canakinu-mab (anticorps monoclonal anti-IL1-β) aurait une action chondro-protectrice, mais aucune étude chez l’Homme n’est prévue à notre connaissance à ce jour (11).

■■ LES ANTI-TNF-ΑLPHAAu même titre que l’IL1-β, le TNF-α est impliqué dans l’inflam-mation articulaire locale sur-venant au cours de l’arthrose. Plusieurs essais ont évalué l’efficacité des anti-TNF-α dans l’arthrose. Dans l’essai rando-misé et contrôlé mené par Che-valier et al, l’objectif était d’éva-luer l’efficacité de l’adalimumab, deux injections à la dose 40 mg à 15 jours d’intervalle, par rapport au placebo dans l’arthrose digi-tale. L’efficacité, jugée par une diminution de l’EVA douleur de plus de 50 %, ne fut pas démon-trée à six semaines, tout comme l’ensemble des critères de juge-

ments osseux sont impliqués dans l’apparition des futures lésions du cartilage (3,4). À un stade plus avancé, l’augmentation du remodelage osseux est responsable de l’apparition de géodes, de plages de condensation et d’ostéophytes. Au même titre que pour la polyarthrite rhuma-toïde, la meilleure compréhension de la physiopa-thologie de l’arthrose a permis le développement de thérapies ciblées. Dans un premier temps, ce sont des traitements déjà connus et utilisés en rhumatologie qui ont été évalués. Ainsi, les traite-ments anti-cytokiniques visant à réduire l’inflam-mation synoviale (anti-TNFα, agonistes du récep-teur de l’IL1) ainsi que les traitements modulant

le remodelage osseux (bisphosphonates, ranélate de strontium) ont été évalués dans l’arthrose avec malheureusement des résultats souvent négatifs. De nouveaux espoirs naissent de thérapies ciblant la formation de cartilage de novo. Ainsi, l’injection locale de sprifermine (FGF-18), de Bone Morphoge-netic-7 (BMP-7) ou de cellules souches mésenchy-mateuses ont donné des résultats encourageants nécessitant confirmation. Enfin, au-delà des trai-tements ralentisseurs, le blocage direct des mé-canismes impliqués dans le signal douloureux par les Anti-Nerve Growth Factors (NGF) a donné des résultats très encourageants avec quelques réserves sur la tolérance en cours d’exploration.

LE cartilage se dévoile

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ment secondaires (nombre d’arti-culations douloureuses ou gon-flées, raideur, index fonctionnel ou consommation d’antalgiques) (12). Dans une autre étude rando-misée contre placebo publiée par Verbruggen et al, l’adalimumab administrée à la dose de 40  mg tous les 15 jours pendant un an n’a pas démontré d’efficacité structurale chez des patients at-teints d’arthrose érosive. Cepen-dant, l’analyse en sous-groupe a révélé que les articulations gon-flées initialement avaient moins de risque de devenir érosives à un an lorsque le patient était traité par adalimumab. De plus, aucune modification clinique n’était sta-tistiquement significative, mais il existait une tendance à la diminu-tion de la douleur dans le groupe adalimumab (p = 0,063) (13). Une autre manière originale d’évaluer l’effet des anti-TNF-α sur l’ar-throse digitale est d’étudier leur effet sur les interphalangiennes distales (IPD) au cours de la po-lyarthrite rhumatoïde. Ainsi, il y a moins d’arthrose érosive des IPD chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par infliximab par rapport à ceux traités par DMARDs. Il pourrait cependant s’agir d’un biais dû à l’effet du traitement sur la poly-arthrite elle-même, réduisant indirectement l’arthrose secon-daire, même si les IPD sont rare-ment touchées par la polyarthrite

(14). Une autre étude randomisée a comparé l’intérêt de l’injection intra-articulaire d’étanercept par rapport à une injection d’acide hyaluronique dans la gonarthrose symptomatique. L’injection d’éta-nercept était associée à une dimi-nution plus importante de l’EVA douleur à une et deux semaines et du score WOMAC à quatre semaines que celle du groupe acide hyaluronique (15). Enfin, Kloppenburg et al. ont présenté une étude randomisée et contrô-lée contre placebo à l’EULAR 2016 sur l’efficacité de l’étaner-cept dans l’arthrose digitale éro-sive. Ainsi, 45 patients avec une arthrose digitale érosive, inflam-matoire (définie par une articula-tion gonflée, érythémateuse avec un doppler positif) symptoma-tique ont été inclus et randomisés en deux groupes : placebo versus étanercept 50 mg/semaine pen-dant vingt-quatre semaines puis 25 mg/semaine. Dans l’analyse en intention de traiter, une réduc-tion non significative de la dou-leur a été observée à vingt-quatre semaines. Cependant, en per protocole, l’étanercept a permis une réduction significative des douleurs et de l’évolution structu-rale à un an, et ce, en interaction avec la présence de signes locaux inflammatoires (16).

Cela démontre la nécessité de bien sélectionner la population à inclure dans l’étude. En effet, le rationnel pour l’administration d’anti-TNF-α dans l’arthrose repose sur l’impli-cation du TNF-α dans la physio-pathologie, notamment dans la synovite associée à l’arthrose. Il est donc possible qu’il existe une efficacité chez les patients les plus inflammatoires avec une synovite prédominante. Plusieurs essais

randomisés contre placebo éva-luant l’effet des anti-TNF sont en cours d’inclusion.

■■ LES ANTI-IL6L’IL6 apparaît aussi impliquée dans la physiopathologie de l’ar-throse in vitro, cependant aucune étude chez l’Homme n’a jamais été réalisée. Un essai multicen-trique français évaluant l’effet du tocilizumab (anticorps monoclo-nal anti-IL6) sur la douleur et la fonction dans l’arthrose digitale érosive est en cours.

TRAITEMENT PROANABOLIQUE À l’inverse des traitements anti-cytokiniques limitant indirecte-ment la production de MMPs, certains se sont intéressés aux traitements favorisant directe-ment la synthèse de matrice.

■■ FIBROBLAST GROWTH FACTOR-18 (FGF-18)Le FGF-18, via le récepteur FGFR3, a montré in vitro et dans des études précliniques sur modèles murins une action anabolique parce qu’il stimule la chondrogenèse, la pro-duction de matrice et la capacité de régénération du cartilage par les chondrocytes (17, 18). C’est ainsi qu’en 2014 a été publié le premier essai, randomisé et contrôlé contre placebo d’injection intra-articu-laire de sprifermine (FGF-18 hu-main recombinant) dans la gonar-throse, avec pour objectif principal de comparer l’épaisseur du car-tilage du compartiment fémoro- tibial médial à 6 et 12  mois. Si aucune différence n’a été obser-vée sur le cartilage fémoro-tibial médial, la sprifermine a permis de diminuer de manière dose- dépendante la perte de cartilage

« Le TNF-alpha est impliqué dans l’inflammation arti-culaire locale sur-venant au cours de l’arthrose. »

DOSSIER

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ainsi que le pincement articulaire du compartiment fémoro-tibial latéral par rapport au placebo sans problème de tolérance (19). Une étude de phase III est en cours.

■■ BONE MORPHOGENETIC PROTEIN-7 (BMP-7) BMP-7 appartient à la superfa-mille du TGF. In vitro et in vivo, BMP-7 a une action chondro-protectrice parce qu’elle induit la synthèse de matrice par les chondrocytes (21, 22). Ainsi, un essai de phase  I randomisé contrôlé contre placebo a étudié l’effet d’une injection intra-arti-culaire de BMP-7 dans la gonar-throse symptomatique. Aucun problème majeur de tolérance ne fut remarqué et une tendance d’amélioration clinique à douze semaines a été observée dans les groupes traités par BMP-7 par rapport au groupe placebo, sans majoration des lésions osseuses (ostéophytes notamment) (23). Cette étude portait cependant sur un faible nombre de sujets et d’autres études sont nécessaires avant d’affirmer l’efficacité du BMP-7.

GREFFE DE CELLULES SOUCHES MÉSENCHYMATEUSES Les cellules souches mésenchy-mateuses (CSM) sont des cellules multipotentes ayant la capacité de se différencier en chondrocytes, ostéoblastes ou adipocytes prin-cipalement. Depuis maintenant plusieurs années, leur potentiel de régénération ainsi que leur ac-tion anti-inflammatoire, immuno- modulatrice et anti-fibrosante sont bien connus in vitro. De nombreuses études chez l’animal ont démontré effectivement que l’injection intra-articulaire de CSM peut induire une régénération du cartilage parfois spectaculaire (24). L’avantage des CSM est qu’elles peuvent être ré-cupérées à partir du tissu adipeux, osseux voire d’une prise de sang du patient, limitant les problèmes éthiques rencontrés avec d’autres types de cellules souches et les problèmes d’allo-immunisation. Les cellules récupérées sont mises en culture sur des matrices riches en facteurs de croissance stimu-lant la différenciation chondrocy-taire. L’implantation se fait ensuite soit par injection intra-articulaire couplée à de l’acide hyaluronique soit par arthroscopie sur une ma-trice 3D.

Environ 35 études ont été publiées (25) chez l’Homme, avec des pro-tocoles différents (de la source de cellules souches au type de greffe). L’efficacité clinique, radiologique, voire même histologique, est parfois aussi spectaculaire chez l’Homme, avec des cas démon-trant des zones de régénération du cartilage. Cependant, il s’agit la plupart du temps d’essais ouverts, portant sur un faible nombre de patients, atteints d’une pathologie focale du cartilage avec des résul-

tats parfois fluctuants, notamment au long cours. Cela paraît envisa-geable plutôt pour une arthrose localisée et il existe des amélio-rations techniques, car le taux de rétention articulaire des CSM est en fait très faible, suggérant par-fois que seul l’effet des facteurs de croissance induit l’amélioration observée. Ainsi, un essai de phase I mené sur 18 patients atteints d’une gonarthrose symptomatique et sé-vère a montré une bonne tolérance de l’injection de CSM, dérivées du tissu adipeux, à différentes doses avec une potentielle amélioration clinique à six  mois, étonnamment dans les doses les plus faibles (26). Suite à cette étude, un essai ran-domisé, multicentrique, contrô-lé contre placebo et en double aveugle de phase IIb a donc été mis en place (ADIPOA2 pour Adipose derived stromal cells for osteoar-thritis) et est en cours d’inclusion. Cet essai permettra de déterminer clairement et sans biais si la greffe de cellules souches est un traite-ment efficace.

TRAITEMENT CIBLANT L’OS SOUS-CHONDRAL Il existe un remodelage important de l’os sous chondral au cours de l’arthrose. Macroscopiquement, il est le siège de géodes, de plages de condensation et d’excrois-sances osseuses connues sous le nom d’ostéophytes. Des lésions de la moelle osseuse de l’os sous-chondral (BML pour Bone Marrow Lesion), visibles en IRM, appa-raissent même très précocement et sont prédictives de l’apparition d’une arthrose ultérieure (3, 4, 27). Au vu de l’ensemble de ces observations, le rôle des traite-ments anti-résorptifs osseux a été évalué dans l’arthrose.

« Cellules souches mésenchymateuses : l’efficacité clinique, radiologique, voire même histologique, est parfois aussi spectaculaire chez l’Homme avec des cas démontrant des zones de régénéra-tion du cartilage. »

LE cartilage se dévoile

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Les bisphosphonates, par leur action anti-ostéoclastique, sont responsables d’une diminution de la résorption osseuse qui pour-rait avoir un rôle antalgique, car l’atteinte osseuse est corrélée à la douleur au cours de l’arthrose (28). De plus, il a été montré dans des modèles animaux d’arthrose, que l’adjonction d’un bisphospho-nate IV pouvait ralentir la perte de cartilage à des doses cepen-dant élevées (une injection tous les quinze jours d’acide zolédro-nique), insinuant que les bisphos-phonates pourraient aussi avoir un rôle structural protecteur dans l’arthrose (29). Plusieurs essais in-ternationaux ont évalué l’effet des bisphosphonates sur la douleur arthrosique. Ils ont été inclus dans une méta-analyse parue dans Plos One en 2013 qui a montré que les bisphosphonates avaient un effet très limité sur la douleur, puisque la plupart des études étaient né-gatives ou avec un effet faible. À noter qu’il n’y avait pas d’effet sur les BML (30). Les études obser-vationnelles semblent démontrer un effet antalgique qui n’est pour-tant pas observé dans les essais contrôlés randomisés (31,32). Cela a mis en évidence une fois de plus la nécessité de mieux sélection-ner les patients dans les essais et peut-être de confirmer la présence d’une BML ou de modifications de l’os sous-chondral comme critère d’inclusion. Ainsi, chez les patients

avec une gonarthrose, en poussée douloureuse et avec des BML, le néridronate à la dose de 100 mg IV quatre injections sur dix jours est associé à une réduction signi-ficative de la douleur et des BML à deux mois par rapport au placebo (33). Une étude de phase III au de-sign similaire est en cours pour le zolédronate.

L’effet antalgique et structuro-mo-dulateur du ranélate de strontium dans la gonarthrose a été éva-lué dans un essai multicentrique international de phase III portant sur 1  371 patients. La prise quo-tidienne de ranélate de strontium 1 g/jour et 2 g/jour était associée à moins de progression radiogra-phique, définie par le pincement articulaire à 3  ans. De plus, à la dose de 2 g/jour, une diminution plus importante de l’EVA douleur et du WOMAC était observée par rapport au groupe placebo (34). D’autres études post-hoc avaient démontré son efficacité sur la lom-barthrose (35). Cependant, devant la présence d’une augmentation d’événements cardiovasculaires, son remboursement dans l’ostéo-porose a été suspendu en janvier 2015 et son développement dans l’arthrose arrêté.

TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE Le principal espoir de dévelop-pement thérapeutique dans le traitement symptomatique de l’arthrose vient des NGF. Le NGF, appartenant à la famille des neu-rotrophines, fut initialement décrit comme facteur de croissance neuronal durant l’embryogenèse. Chez l’adulte, il est impliqué di-rectement dans la régénération neuronale post-lésionnel et dans

la perception de la douleur via son principal récepteur  : le récepteur tyrosine kinase (Trk) A. De plus, l’expression de NGF au sein des tissus articulaires est induite par les cytokines et peut aussi, elle-même, à son tour engendrer une inflammation locale, perpétuant un cercle vicieux douloureux au cours de l’inflammation chro-nique. Après avoir démontré que le blocage du NGF par des anti-corps monoclonaux est efficace sur la douleur arthrosique dans des modèles murins, plusieurs essais randomisés de phase III ont été publiés chez l’Homme.

Différents anticorps monoclonaux ont été testés dans la gonarthrose et dans la coxarthrose. En 2010, Lane et al. ont rapporté les résul-tats d’un essai de phase II évaluant l’efficacité du tanezumab chez 450 patients avec une gonarthrose avancée en échec du traitement médical. Les patients étaient ran-domisés soit dans le groupe pla-cebo, soit dans le groupe tanezu-mab à différentes doses entre 10 et 200 μg/kg en perfusion à J0 et huit semaines. Le critère d’évaluation principal était la douleur durant la marche et l’EVA globale moyenne sur les seize premières semaines. Toutes les doses de tanezumab ont montré une réduction importante de la douleur (de 45 à 62 % versus 22 % d’amélioration dans le groupe placebo) durant les seize semaines et de l’EVA globale par rapport au placebo (36). Les effets secon-daires étaient plus nombreux dans les groupes traités par tanezumab avec, notamment, une augmenta-tion de céphalées et de paresthé-sie. Une extension en ouvert de cette étude a été réalisée dans le but d’évaluer la tolérance et l’effi-cacité au long cours (37). Les su-

« Le principal espoir de développement thérapeutique dans le traitement sympto-matique de l’arthrose vient des NGF. »

DOSSIER

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Bibliographie

jets recevaient alors une perfusion toutes les huit semaines à la dose de 50 μg/kg rapportant une persis-tance de l’efficacité du traitement.

À la même époque, une étude de phase III rapportait la même effica-cité du tanezumab dans la coxar-throse (38). Cependant, à la suite de ces essais, en 2010 la Food and Drug Administration (FDA) a suspendu les essais cliniques utilisant les anti-corps anti-NGF du fait de l’apparition de 386 cas suspects d’ostéonécrose articulaire suggérant initialement des arthropathies nerveuses. Après relecture de 249 cas disponibles à l’évaluation, Hochberg et al. ont re-trouvé seulement deux cas d’ostéo-nécrose, 68 d’arthrose rapidement destructrice et 132 avec progres-sion normale, 29 d’autres causes et 18 cas douteux (39). Il existait une association dose dépendante entre les anti-NGF et la survenue d’une arthrose rapidement destructrice, notamment en cas de prise d’AINS associée. Après calcul de la ba-lance bénéfice/risque et au vu de la nécessité imminente de traitement antalgique n’ayant pas les effets indésirables des AINS, la reprise des essais en 2012 a été autorisée par la FDA avec des précautions et notam-ment l’absence de prise concomi-tante au long cours d’AINS, la limi-

tation des doses et la nécessité d’un suivi détaillé et régulier prospectif de l’évolution articulaire. Le premier essai de phase III éva-luant le tanezumab dans la gonar-throse fut aussi positif avec une baisse significative du WOMAC dans tous les groupes de traitement (2,5, 5 ou 10 mg/8 semaines) par rapport au placebo à la seizième semaine de traitement. Quatre pa-tients avaient eu recours à la PTG, équitablement répartis dans les différents groupes (40). Depuis, les études se sont multipliées et envi-ron 10 ont évalué l’efficacité du ta-nezumab, mais aussi d’autres anti-NGF, tels que le fulranumab et le fasinumab dans la gonarthrose ou la coxarthrose, retrouvant un effet antalgique puissant. Des études de phase III d’efficacité et de tolérance à long terme sont en cours pour le tanezumab (Pfizer) et le fasinumab (Regeneron).

CONCLUSION Bien qu’aucun des traitements discutés dans cet article ne soit sur le marché dans l’arthrose, de nombreuses pistes intéressantes voient le jour. Les résultats néga-tifs issus des essais évaluant les anti-cytokiniques ou les bisphos-phonates dans l’arthrose pour-

raient être liés soit à l’ineffica-cité de ces molécules, soit à une mauvaise sélection des malades inclus, ceux-ci pouvant être peut-être efficaces que sur certains sous-groupes qui restent à défi-nir sur des critères cliniques ou d’imagerie. Ainsi, un patient avec des signes locaux inflammatoires pourrait sans doute mieux ré-pondre à un traitement anti-TNF, alors que la présence de lésions de la moelle osseuse précoces pourrait être plutôt associée à une réponse aux bisphosphonates. Ce rationnel est aussi applicable d’un point de vue économique, car il paraît difficile de traiter tous les patients arthrosiques par des molécules aussi coûteuses que les anti-TNF. De nombreux essais en cours permettront de mieux déterminer l’efficacité de nou-velles thérapies ciblées comme le FGF-18. Enfin, la greffe de CSM et les anti-NGF sont sans doute les pistes les plus avancées, même si elles nécessitent encore de faire leurs preuves. ■

✖ Les auteurs ont indiqué ne pas avoir de liens d’intérêts.

Mots-clés Arthrose, Anti-Nerve Growth Factor, Anti-NGF, Anti-TNF, CSM

LE cartilage se dévoile

Rhumatos • mars 2017 • vol. 14 • numéro 124 751

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Bibliographie

ACTUALITÉS

polyarthrite rhumatoïde

Polyarthrite et maladies parodontalesLes maladies parodontales (gingivites et parodontites) sont des pathologies inflammatoires atteignant la gencive et le système d’ancrage des dents. Ces maladies sont plus fré-quentes chez les sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR). Quant à l’inflammation et les déformations articulaires rendent plus difficiles le brossage des dents.

Wegner et al. (2010) ont publié une étude selon laquelle Porphyromonas gingivalis pourrait jouer un rôle dans l’ap-parition et/ou l’aggravation de la PR. Le traitement paro-dontal pourrait donc contribuer à une diminution de l’acti-vité de la PR.

La prise de biomédicaments nécessite également des précautions vis-à-vis du risque infectieux lors de la réali-sation des soins dentaires parodontaux.

Les patients les plus à risque de parodontite : • âgé de plus de 40 ans,• antécédents familiaux de parodontite,• susceptibilité aux infections,• tabagisme,• sujet au stress, consommateur d’anxiolytiques,• risque carieux plus faible.

Il est utile et important de conseiller aux patients d’avoir une hygiène buccodentaire rigoureuse et l’inciter à consulter régulièrement son dentiste, voire à lui prescrire un bilan parodontal. •

+ Pour en savoir plus Groupe de réflexion Paro-Médecine : http://www.dentalcare.fr/formation-dentaire-professionnels.aspx

Rhumatos • mars 2017 • vol. 14 • numéro 124 75

Par Gaëlle

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Rhumatos • mars 2017 • vol. 14 • numéro 124 771

*Inserm UMRS 1229-RMeS, laboratoire de médecine régénératrice et squelette, équipe STEP physiopathologie squelettique et médecine régénératrice des articulations, Nantes ; université de Nantes, UFR d’odontologie**Inserm UMRS 1229-RMeS, laboratoire de médecine régénératrice et squelette, équipe STEP physiopathologie squelettique et médecine régénératrice des articulations, Nantes ; université de Nantes, UFR d’odontologie ; CHU de Nantes, PHU 4 OTONN

6/ De l’ingénierie tissulaire du cartilage articulaire aux traitements du futurObjectif : cibler les derniers mécanismes identifiés

Claire Vinatier*, Jérome Guicheux**

RésuméL’arthrose est une maladie articulaire dégénéra-tive des articulations qui, malgré de récents pro-grès dans la compréhension de sa pathogénie, n’a pas encore de traitement curatif. Le cartilage articulaire, principal tissu atteint par l’arthrose avec l’os sous-chondral, est un tissu non vascu-larisé et non innervé, ce qui lui confère, en cas de lésions, de faibles capacités de réparations spontanées. À l’heure actuelle et malgré de nom-breuses données précliniques, aucune thérapie n’est capable de réparer de façon durable le car-tilage articulaire lésé. Afin de répondre à ce besoin clinique, des stra-tégies d’ingénierie tissulaire (IT) associant des cellules, des biomatériaux et des agents bioac-tifs ont fait l’objet de nombreuses études. Ainsi,

l’IT du cartilage articulaire a récemment évolué depuis le simple traitement des lésions focales du cartilage articulaire vers le développement de stratégies plus ambitieuses destinées au traitement de l’arthrose, notamment post-trau-matique. Dans cette revue, nous nous focali-serons tout d’abord sur les différents aspects de l’ingénierie tissulaire appliquée au cartilage articulaire. Nous discuterons des cellules, des biomatériaux et des facteurs biologiques et envi-ronnementaux utilisés dans le développement de ce type de stratégies thérapeutiques. Puis nous passerons en revue le développement de straté-gies d’ingénierie tissulaire ciblant certains nou-veaux mécanismes pathogéniques de l’arthrose, récemment identifiés.

AbstractFrom tissue engineering of articular cartilage to treatments of the future.Osteoarthritis is a degenerative joint disease that, despite recent advances in the understanding of its pathogenesis, still needs to be cured. Articular cartilage, the main tissue affected by osteoar-thritis with subchondral bone, is a non-vascularized and non-innervated tissue, which, in the case of lesions, has low sponta-neous repair capacities. At present, despite numerous preclinical data, no therapy is capable of sustainably repairing injured arti-

cular cartilage. To address this clinical need, tissue engineering strategies combining cells, biomaterials and bioactive agents have been the subject of numerous studies. In this review, we first focus on the different aspects of tissue engineering applied to articular cartilage. We will discuss the cells, biomaterials and the biological and environmental factors used in the deve-lopment of this therapeutic strategy. Finally, we will review the development of tissue engineering strategies targeting newly identified pathogenic mechanisms of osteoarthritis.

DOSSIER

78 RHUMATOS • mars 2017 • vol. 14 • numéro 1243

S uite à des traumatismes ou au cours du vieillissement, le cartilage articulaire,

tissu conjonctif de soutien, peut subir de nombreuses altérations qui conduisent à une dégrada-tion de sa matrice extracellulaire (MEC). En raison de son absence de vascularisation et de la faible prolifération des chondrocytes, le cartilage articulaire possède de très faibles capacités de répara-tion spontanées. Les lésions trau-matiques du cartilage articulaire et les processus cataboliques qui en découlent sont donc irréver-sibles et conduisent à long terme au développement de l’arthrose (OA).

INTRODUCTIONL’arthrose, maladie la plus fré-quente des articulations mobiles, est une maladie incurable et douloureuse. Elle affecte princi-palement le genou, la hanche et les mains. Aujourd’hui, l’arthrose touche environ 15  % de la popu-lation mondiale de plus de 60 ans et est une des maladies les plus invalidantes. L’OA est également la première cause de consulta-tion médicale après les maladies cardiovasculaires (1). Longtemps considérée comme une consé-quence du vieillissement inéluc-table des tissus ostéo-articulaires (2), il est maintenant admis que l’arthrose revêt différents phéno-types cliniques, telles que l’ar-throse post-traumatique, méta-bolique, liée à l’âge ou génétique (3). Cette maladie multifactorielle et hétérogène apparaît donc beau-coup plus complexe qu’une simple dégénérescence du cartilage. Elle se caractérise principalement par la dégradation du cartilage articulaire, une inflammation de

la synoviale et une sclérose de l’os sous-chondral associée à la formation d’ostéophytes. Récemment, afin de conceptua-liser plus précisément l’OA et d’intégrer les récents progrès réalisés dans la compréhension de sa physiopathologie, sa défini-tion a été revue et normalisée par l’OARSI (OsteoArthritis Research Society International) : « L’arthrose est une maladie impliquant les arti-culations mobiles, caractérisée par un stress cellulaire et une dégra-dation de la matrice extracellulaire, initiée par des micro et macro-traumatismes qui activent des tentatives de réponses inadaptées comprenant l’activation des voies pro-inflammatoires de l’immunité innée. La maladie se manifeste tout d’abord comme un trouble moléculaire (métabolisme anor-mal des tissus articulaires), suivi par des dérèglements anatomiques et/ou physiologiques (caractérisés par une dégradation du cartilage, un remodelage osseux, la forma-tion d’ostéophytes, l’inflammation articulaire et la perte de la fonction articulaire normale) qui peuvent aboutir au développement d’une maladie. » (4)Parmi les tissus de l’articulation endommagés au cours de l’ar-throse, le cartilage articulaire a longtemps été considéré comme le tissu le plus important et a donc constitué l’une des principales cibles pour le développement de traitements visant à régénérer un tissu cartilagineux fonctionnel. Cependant, les techniques chirur-gicales développées pour traiter les lésions du cartilage articu-laire, comme la microfracture ou la mosaïcplastie (5), conduisent généralement à la formation d’un tissu fibro-cartilagineux dont la stabilité est limitée par des pro-

priétés biomécaniques inférieures à celles du cartilage hyalin sain.Aujourd’hui encore et malgré les progrès de la chirurgie articulaire, le traitement des lésions du carti-lage reste un véritable challenge. Dans ce contexte et pour répondre aux attentes des nombreux pa-tients (2 millions par an aux États-Unis et en Europe [6]), se sont développées de nouvelles straté-gies thérapeutiques basées sur la thérapie cellulaire et l’ingénierie tissulaire. L’ingénierie tissulaire, un domaine de recherche qui a émergé dans les années 1990 (7), a été définie en 1993 comme « un domaine interdisciplinaire appli-quant les principes de l’ingénie-rie et des sciences de la vie afin de développer des substituts bio-logiques capables de restaurer, maintenir, ou améliorer la fonction des tissus. » (8)Dans cette revue, nous nous concentrerons sur les différentes composantes de l’ingénierie tis-sulaire appliquée au cartilage articulaire. Puis, nous discuterons du développement de stratégies prometteuses d’ingénierie du car-tilage ciblant les mécanismes pa-thogéniques de l’arthrose récem-ment identifiés.

INGÉNIERIE TISSULAIRE DU CARTILAGE ARTICULAIREL’ingénierie tissulaire est une dis-cipline émergente qui combine les principes de l’ingénierie et des sciences biologiques pour déve-lopper des substituts biologiques pouvant restaurer les fonctions des tissus lésés (8). Cette disci-pline est basée sur une triade, as-sociant des biomatériaux, des cel-lules et des facteurs biologiques ou environnementaux.

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■■ LES BIOMATÉRIAUXEn ingénierie tissulaire, les cel-lules sont généralement ense-mencées sur un support tridi-mensionnel (3D), dont le principal objectif est de mimer les caracté-ristiques de la matrice extracellu-laire (MEC) des tissus ciblés. En mimant la MEC, les biomatériaux fournissent aux cellules un envi-ronnement structural supportant leur viabilité, leur prolifération, leur différenciation et leurs activi-tés de sécrétion.

> Protéines, polysaccharidesDe nombreux biomatériaux ont été considérés pour l’ingénierie tissu-laire du cartilage. Ils peuvent être classés selon leur composition en matrices synthétiques ou natu-relles. Parmi ces dernières, on peut distinguer celles à base de protéines ou de polysaccharides

(9) (Tab. 1). Le biomatériau idéal doit être biocompatible pour prévenir les réactions immunologiques. Il doit fournir un environnement favorable pour le maintien du phé-notype chondrocytaire en 3D et être adhésif afin de maintenir les cellules au sein de la lésion. Le biomatériau doit être perméable pour permettre la diffusion des molécules, des nutriments et des facteurs de croissance. Pour finir, il doit également être biodégra-dable pour pouvoir s’intégrer dans les processus physiologiques de remodelage des tissus et, idéale-ment, injectable pour être implan-table par chirurgie mini-invasive.

> HydrogelsMalgré le grand nombre d’études précliniques et cliniques sur les biomatériaux pour l’ingénierie tis-sulaire du cartilage articulaire,

aucune des matrices utilisées ne peut être injectée par voie percuta-née. Dans ce contexte, des études récentes se sont dirigées vers le développement de matériaux injec-tables et auto-durcissants pouvant permettre la transplantation de cellules chondrogéniques par voie percutanée mini-invasive. Les pro-priétés et les structures des hydro-gels en font des candidats idéaux pour une implantation par chirur-gie mini-invasive (23). Les hydro-gels sont composés de chaînes de macromolécules naturelles ou synthétiques capables de former des gels après réticulation ionique, physique ou covalente (24). Ils pré-sentent un degré d’hydratation éle-vé proche du cartilage articulaire, ce qui leur permet de mimer l’envi-ronnement 3D des chondrocytes in vivo (25). Récemment, un hydrogel auto-réticulant à base de cellu-

TABLEAU 1 - PRINCIPALES MATRICES UTILISÉES EN INGÉNIERIE TISSULAIREClassification Nom commercial Précisions Réf

Naturels

ProtéinesCollagène

MACI® Collagène de type I et III (10)MAIX®

ChondroGide® (6)

MaioRegen® Collagène I/III + hydroxyapatite (11)

Atellocollagen® Collagène de type I (12)Soie (13)Fibrine Tissucol kit® Colle de fibrine (14)

Polysaccharides

Acide hyaluronique HYAFF-11® (15, 16)

Chitosan BST-CarGel® Chitosan + β-glycérophosphate (17)

Cellulose (18)Alginate (19)Agarose (19)

Synthétiques

PLGA Acide polylactique-co-glycolique (20)

PLLA Acide polylactique Bio-Seed®-CAcide polyglycolique, acide polylactique et polydioxanone

(21)

PEG Polyethylène glycol (22)

DOSSIER

80 RHUMATOS • mars 2017 • vol. 14 • numéro 1243

lose associé à des chondrocytes ou des cellules souches mésen-chymateuses (CSM) a été montré capable de réparer des défauts os-téochondraux chez le lapin (9,26). En résumé, malgré une abondante variété de biomatérieux dévelop-pés pour l’ingénierie du cartilage et capables de supporter la culture de chondrocytes phénotypiquement stables, ainsi que la différencia-tion chondrocytaire des CSM, seuls quelques-uns ont été transférés en clinique avec succès (27).

■■ CELLULESParmi les nombreux types cellu-laires qui ont été testés pour l’ingé-nierie du cartilage, les chondrocytes et les CSM demeurent les sources de cellules chondrogéniques les plus largement étudiées.

> ChondrocytesDes chondrocytes adultes ayant la capacité de former une MEC peuvent être isolés à partir de di-verses sources telles que le carti-lage articulaire, la cloison nasale, le cartilage costal ou le carti-lage auriculaire (28). Néanmoins, chaque type de chondrocytes donne naissance à un tissu ayant les caractéristiques du tissu d’ori-gine (28). Ainsi, dans le contexte de l’ingénierie du cartilage articu-laire, il sera préférable d’utiliser des chondrocytes provenant d’un cartilage de type hyalin comme les cartilages articulaire, nasal ou costal. De plus, la comparaison de chondrocytes provenant de ces dif-férentes sources a démontré la su-périorité des chondrocytes costaux et nasaux sur les chondrocytes articulaires en termes de quan-tité de cartilage formé (28). Ainsi, une étude récente dans The Lan-cet présente un premier essai de phase I chez l’homme, utilisant des

chondrocytes autologues issus de septum nasal pour réparer le car-tilage articulaire. Cette étude sur 10 patients démontre la faisabilité de la procédure, ainsi qu’une amé-lioration des signes cliniques et de la qualité de vie chez les patients traités (6). Cependant, à ce jour, seules des procédures impliquant des chondrocytes articulaires sont commercialisées  : Carticel® (Vericel Corp.) et ChondroCelect® (Tigenix, Louvain, Belgique), deux procédés d’isolement et d’amplifi-cation in vitro de chondrocytes arti-culaires autologues en vue de leur réimplantation. Toutefois, l’utilisa-tion de chondrocytes autologues, quelle que soit leur origine, pré-sente des inconvénients, tels que l’instabilité de leur phénotype en culture monocouche (29) et leur évolution vers un phénotype fibro-blastique (30). Malgré la réversi-bilité de ce phénomène en culture 3D (31), ce processus de dédiffé-renciation a motivé la recherche de cellules alternatives pour l’ingé-nierie tissulaire du cartilage.

> CSMLes CSM adultes sont des cel-lules multipotentes caractérisées par leur capacité à proliférer et à se différencier en plusieurs types cellulaires comme les chondro-cytes, adipocytes, ostéoblastes, cellules myogéniques et neu-rones (32). Par conséquent, les CSM adultes ont été considérés avec intérêt pour l’ingénierie tis-sulaire (33). Cependant, malgré un grand nombre d’études rela-tant les propriétés prometteuses des CSM pour l’ingénierie tissu-laire du cartilage, seules quelques études cliniques chez l’Homme ont rapporté l’utilisation de CSM avec ou sans biomatériaux. Dans l’ensemble, ces études ont don-

né des résultats encourageants, avec des signes cliniques amé-liorés chez les patients traités (34, 35). Actuellement, 58 études cliniques impliquant l’utilisation des CSM pour le traitement de l’arthrose sont référencées sur clinicaltrials.gov. Les premiers résultats de ces études permet-tront d’affiner nos connaissances sur l’efficacité des CSM dans la ré-paration des lésions du cartilage. Les CSM sont également étudiées avec un intérêt croissant, car elles n’expriment pas les molécules du complexe majeur d’histocompati-bilité de classe II, responsables du rejet immunitaire (36). Cette parti-cularité suggère un état de privi-lège immunologique des CSM qui indique qu’elles pourraient être également utilisées en condition allogénique. À l’heure actuelle et bien que plusieurs centaines d’essais cliniques de par le monde utilisent des CSM allogéniques, cet état de privilège immunitaire demeure débattu (37) et devra être clarifié avant d’utiliser en routine clinique des CSM allogéniques.

> hiPSCsRécemment, la possibilité de géné-rer des cellules souches pluripo-tentes induites (hiPSCs) à partir de cellules somatiques humaines (par ex. les fibroblastes cutanés) repro-grammées par l’expression de fac-teurs de transcription associés à la pluripotence  : Oct4, Sox2, Myc et Klf4 (38) a été découverte par Sir John B. Gurdon et Shinya Yama-naka et leur a valu l’attribution en 2012 du Prix Nobel de médecine et de physiologie. De plus, la produc-tion de chondrocytes fonctionnels à partir d’hiPSCs qui a récemment été rapportée (39), est particulière-ment intéressante car elle permet d’avoir accès à une source théori-

LE cartilage se dévoile

Rhumatos • mars 2017 • vol. 14 • numéro 124 811

quement illimitée de cellules spé-cifiques du patient pour la régé-nération du cartilage articulaire. Cependant, l’efficacité et la sécu-rité d’utilisation des chondrocytes dérivés d’hiPSC pour la régénéra-tion du cartilage articulaire devront être testées dans des modèles ani-maux pertinents avant que cette découverte majeure n’impacte plus profondément l’ingénierie tissu-laire du cartilage articulaire.

■■ FACTEURS BIOLOGIQUES ET ENVIRONNEMENTAUXLa formation du cartilage articu-laire au cours du développement embryonnaire suit un processus proche de l’ossification endochon-drale. Plusieurs facteurs de crois-sance impliqués dans le dévelop-pement de la plaque de croissance ont été identifiés comme des fac-teurs affectant profondément la différenciation chondrogénique des CSM. Parmi ces facteurs, des facteurs de croissance, tels que les transforming growth factor-β1 et 3 (TGF-β1 et -β3), sont couramment utilisés pour induire la chondro-genèse des CSM adultes. D’autres facteurs de croissance ou de diffé-renciation ont aussi été testés pour moduler la différenciation chon-drogénique des CSM, avec divers effets (9).

La différenciation chondrogénique des CSM peut être favorisée par l’utilisation de facteurs environne-mentaux spécifiques. Parmi ces facteurs, la culture en trois dimen-sions (3D), les stimuli mécaniques et une faible tension d’oxygène sont probablement les plus large-ment documentés. À  l’instar des chondrocytes, pour lesquels la culture 3D permet le maintien ou le rétablissement de leur phéno-type (31), la différenciation chon-drogénique des CSM est fortement favorisée par la culture en 3D, soit sous forme de micromasse, soit au sein de biomatériaux (40). De façon intéressante, de nombreux bioma-tériaux ont été utilisés avec succès pour la culture 3D et la différencia-tion chondrogénique des CSM (40).Le cartilage articulaire est un tissu soumis à divers stimuli mécaniques tels que la pression hydrostatique, la compression ou le cisaillement. Les stimuli méca-niques ont ainsi été utilisés pour générer des constructions de car-tilage présentant une organisation structurale des éléments de la MEC (à savoir le collagène et les glycosaminoglycanes) ressemblant étroitement à celle du cartilage articulaire natif (41).Pour terminer, le cartilage arti-culaire est non vascularisé, il se développe donc naturellement en présence d’une faible tension en oxygène (hypoxie), allant de 2  % à 7  % d’oxygène. Par conséquent, en plaçant les chondrocytes ou les CSM en condition hypoxique, il est possible de maintenir le phénotype chondrocytaire et stimuler la chon-drogenèse des CSM (26, 42). L’hy-poxie agit notamment en favorisant l’expression des gènes de la MEC du cartilage (43). De plus, l’hypoxie empêche également la conversion hypertrophique terminale des CSM

(44). Ainsi, la tension en oxygène apparaît comme un facteur sûr et simplement modulable pour contrôler la différenciation chon-drogénique des CSM.

MÉDECINE RÉGÉNÉRATRICE ET FUTURES THÉRAPIES DE L’ARTHROSEL’utilisation des CSM dans le trai-tement de l’arthrose a pris un nouvel élan ces cinq dernières années, en partie au travers de l’exploitation des capacités sécré-trices des CSM. En effet, les CSM exercent principalement leurs propriétés régénératrices par la sécrétion de facteurs immunomo-dulateurs, pro-angiogéniques, anti- apoptotiques, anti-fibrotiques et anti-inflammatoires (45). Les CSM peuvent moduler les réponses im-munitaires, en agissant sur les cel-lules de l’immunité innée (cellules dendritiques, NK et macrophages) et adaptative (lymphocytes T et B) (45). De fait, il a été rapporté que l’injection intra-articulaire de CSM dérivées de la moelle osseuse peut prévenir l’apparition de l’arthrose chez la chèvre (46). Les CSM dé-rivées du tissu adipeux, quant à elles, inhibent l’inflammation et présentent certains effets chon-droprotecteurs dans des modèles murins d’arthrose (47). L’ensemble de ces données suggérant un effet protecteur puissant de CSM isolées à partir de divers tissus a suscité un intérêt croissant dans l’arthrose et motivé l’initiation de plusieurs essais cliniques de phase I ou II dont les résultats cliniques encou-rageants demeurent à être confir-més dans des cohortes de plus grande envergure (48).Malgré ces résultats encoura-geants, l’injection intra-articulaire

« L’efficacité et la sécurité d’utilisation des chondrocytes dérivés d’hiPSC pour la régénération du cartilage articulaire devront être testées dans des modèles animaux pertinents. »

DOSSIER

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de CSM présente quelques limites : 1. une mort cellulaire massive lors de l’injection dans l’espace articulaire (47) et 2. un risque de fuite cellulaire hors de l’espace articulaire en raison de la propen-sion à migrer des CSM (49). Bien que les CSM semblent avoir un effet thérapeutique à travers une présence articulaire transitoire, la protection des CSM contre la détection immunitaire pourrait prolonger leur persistance in vivo et ainsi améliorer les résultats cliniques. Pour protéger les cel-lules, leur encapsulation au sein de biomatériaux cytoprotecteurs avant l’injection est à l’étude. L’encapsulation cellulaire est basée sur l’immobilisation des cellules à l’intérieur d’une sphère ou d’une capsule de biomatériau ayant une membrane semi-per-méable. Cette membrane protège les cellules piégées contre les contraintes mécaniques, tout en permettant une diffusion bidirec-tionnelle des nutriments, de l’oxy-gène, des facteurs de croissance, des cytokines et des déchets. Les cellules encapsulées présentent des temps de survie prolongés après injection, ce qui pourrait être bénéfique pour leur efficacité à long terme. Ainsi, l’encapsula-tion cellulaire pourrait permettre l’exploitation des propriétés sé-

crétrices des CSM dans le traite-ment de l’arthrose.À l’instar du vieillissement, l’ar-throse est couramment décrite comme la conséquence d’une perturbation de l’homéostasie cartilagineuse où les produits cataboliques comme les Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs) s’accumulent dans l’arti-culation, augmentent le stress oxy-datif et renforcent l’inflammation (50). Pour maintenir l’homéostasie, les chondrocytes dépendent prin-cipalement de l’activité autopha-gique, notamment pour éliminer les organites endommagés ou les macromolécules non fonction-nelles (51). Avec l’âge et au cours de l’arthrose, l’autophagie diminue progressivement dans les chon-drocytes, augmentant ainsi l’accu-mulation de molécules endomma-gées, ce qui conduit à la sénescence des chondrocytes et augmente la survenue de l’arthrose (52). Ce déséquilibre entre les processus d’autophagie et de sénescence a également été démontré dans des modèles murins d’arthrose (52). Dans ce contexte, les stratégies d’ingénierie tissulaire impliquant la libération contrôlée de molécules/médicaments pro-autophagiques (rapamycine) à partir de biomaté-riaux spécialement conçus pour-raient prévenir la dégradation du cartilage articulaire (53, 54). Ainsi, de futures stratégies d’ingénierie tissulaire prenant aussi en compte la prévention de la sénescence et l’augmentation de l’autophagie pourraient s’avérer prometteuses pour le traitement de l’arthrose.

CONCLUSIONL’ingénierie tissulaire appliquée au cartilage articulaire semble proche d’une adoption générale en cli-

nique. En effet, celle-ci a considéra-blement évolué au cours des vingt dernières années, se traduisant au-jourd’hui par un nombre important d’essais cliniques. Cependant, l’ar-throse est une maladie complexe et multifactorielle qui entraîne une perturbation de l’homéostasie du cartilage et une inflammation des articulations. C’est pourquoi, si nous souhaitons voir des progrès dans le traitement de l’arthrose, des stratégies d’ingénierie tissulaire ciblant les différents aspects de la maladie devront être envisagées. Une approche d’ingénierie tissu-laire combinant les CSM et des bio-matériaux libérant des molécules pro-autophagiques pourrait être pertinente pour améliorer le trai-tement de l’arthrose. Cependant, avant qu’une telle stratégie théra-peutique innovante puisse être uti-lisée en routine, un grand nombre de combinaisons de biomatériaux, cellules, biofacteurs et molécules anti-arthrosiques doit être évalué. ■

RemerciementsCes travaux sont soutenus par la fon-dation Arthritis au travers du réseau national ROAD (Research on OsteoAr-thritis Diseases), par le programme Longévité mobilité autonomie (LMA) de la région Pays-de-la-Loire et par la Société française de rhumatologie.

✖ Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêt.

Mots-clés Arthrose, Ingénierie tissulaire, Carti-lage, Biomatériaux, Polysaccharides, Hydrogels, Chondrocytes, CSM

Keywords Osteoarthritis, Tissue Engineering, Cartilage, Biomaterials, Polysaccha-rides, Hydrogels, Chondrocytes, CSM

« Si nous souhaitons voir des progrès dans le traitement de l’arthrose, des stra-tégies d’ingénierie tissulaire ciblant les différents aspects de la maladie devront être envisagées. »

LE cartilage se dévoile

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