L’ACQUISITION PAR APPRENTISSAGE DES INVENTIONS PHARMACEUTIQUES:

LA COPIE DES ARVS AU BRESIL Maurice CASSIER, CNRS, PARIS

Marilena CORREA, UERJ, RIO de JANEIRO

Le développement local de technologies sans accords de

transfert L’acquisition des technologies de synthèse et des

technologies de formulation des Arvs au Brésil comme en Inde ne repose pas sur des accords de transfert de technologie concédés par les laboratoires propriétaires

Acquisition de ces technologies repose sur l’effort de R&D interne des laboratoires publics et privés brésiliens : développement de technologies reproduites localement

3 modes de diffusion des technologies

Technologie mise dans le domaine public : diffusion par libre usage : traitement contre la malaria développé par FM

Technologie propriétaire protégée par brevet ou par secret transférée par licence de technologie : licences Merck à Aspen (Afrique du sud)

Copie d’une technologie propriétaire dès lors qu’il existe une asymétrie de droits de PI entre le territoire du propriétaire et le territoire de l’imitateur : les technologies des Arvs au Brésil

L’utilité des accords de technologie

« Where production technologies are hard to replicate, cooperation of the patent holder might be needed to make new products available. This may be why only five of the 14 HIV/Aids antiretrovirals were produced be local company in India as of june 2000 », Scherer and Watal, Post-Trips Options for Access to Patented Medicines in Developping Countries », Commission on Macroeconomics and Health, january 2001

Accords de technologie : transferts de droits et de savoir-faire

Accords et licence de technologie ont deux fonctions : transférer le droit d’usage de la propriété intellectuelle et transférer le savoir-faire qui n’est pas disponible dans les brevets

Importance des dispositifs contractuels qui concernent les modalités concrètes du transfert de savoir-faire (dossiers techniques secrets, échanges de personnel, assistance technique, transfert des perfectionnements, etc).

Le contrôle des transferts de technologie

par les laboratoires propriétaires Les laboratoires détenteurs des brevets limitent la

diffusion des technologies les plus récentes

Les laboratoires propriétaires refusent de distribuer des licences aux laboratoires de génériques pour bloquer leur activité (Bertin et Wyatt, 1986)

L’échec de la négociation d’accords de transfert de technologie au début

des années 2000

dans le domaine des Arvs, au début des années 2000, les laboratoires propriétaires proposent au laboratoire fédéral des transferts très limités sur les formulations et refusent de transférer les technologies sur les composés primaires ou à des prix prohibitifs

Dupliquer la technologie sans apports du détenteur de l’inventionLa diffusion des technologies des Arvs

s’opère ici par captation des données publiées et par reverse engineering

La reproduction des technologies suppose des échanges de savoirs et d’échantillons entre laboratoires de génériques brésiliens et étrangers, entre laboratoires pharmaceutiques et université

Une politique orientée vers la captation des technologies étrangères par reverse

engineering

Politique d’annulation des brevets dans le domaine pharmaceutiques (1971) : le transfert de la technologie est rendue possible par l’asymétrie des droits de PI entre le Brésil et les pays du nord jusqu’en 1997

Mise en place de politique d’incitations au reverse engineering par le Ministère de la Santé dans les années 1980 (financements et protection des importations)

La création de sociétés dédiées au reverse engineering

Création de la Codetec dans les années 1980 : une société de service technologique de 90 chimistes provenant de l’industrie et de l’université qui fait du reverse engineering pour la CEME et les laboratoires pharmaceutiques

Création de plusieurs laboratoires par essaimage de l’université, de l’hôpital ou du laboratoire fédéral de FM dans les années 1980

les génériqueurs qui travaillaient avec la Codetec s’efforcent de recruter ses meilleurs chimistes

La méthodologie du reverse engineering

Les chimistes procèdent par enquête pour reconstituer la technologie en assemblant les connaissances publiées dans les brevets et le savoir-faire reproduit en laboratoire : une phase de travail bibliographique et une phase de laboratoire

Une méthodologie inscrite dans une gestion par projet qui intègre des données techniques et des données économiques

Les brevets comme inputs de la R&D des génériqueurs

Reconstituer les familles de brevets Les brevets sont incomplets et ne contiennent pas le

savoir-faire nécessaire à la mise en œuvre de la technologie

Distance entre la technologie décrite dans le brevet et la technologie effectivement mise en œuvre par le laboratoire propriétaire : transpositions et ré-invention partielle des technologies

Adaptations des données décrites dans le brevet aux conditions industrielles locales

La mise en circulation des échantillons

de médicaments et de matières premières Le reverse engineering progresse par des

comparaisons multiples entre des échantillons fournis par des génériqueurs et la décomposition de la molécule de marque

travaux de comparaison entre les principes actifs produits par des génériqueurs brésiliens

Voyages des chimistes de FM auprès des génériqueurs indiens et chinois : les échantillons de matières premières circulent par voie diplomatique dès lors que les molécules sont sous brevet

Rétention d’informations et échanges avec les génériqueurs indiens

D’un côté, les laboratoires indiens procurent des échantillons et des informations dans le cadre de relations clients/fournisseurs

D’un autre côté, ils évitent de transférer des informations détaillées sur leurs process

À plusieurs reprise, le département d’analyse de FM découvre que la route de synthèse indiquée par les génériqueurs indiens n’est pas la bonne

Échanges de savoirs et contrats de coopération entre génériqueurs brésiliens

pour faire le reverse engineering Avec accords (Labogen/Fiocruz,

Cristallia/fiocruz) ou sans accords contractuels (pour AZT en 1996-1997)

Accord de coopération en 2005-2006 entre génériqueurs privés pour se partager la synthèse d’un Arvs

Utiliser le laboratoire fédéral comme une plate-forme de documentation et un centre d’analyse technologique

Transferts de technologie entre génériqueurs

Production d’une technologie codifiée qui peut être transférée : accords de transfert de technologie de synthèse ou de formulation entre génériqueurs brésiliens et FM

Programmes de transfert des technologies de FM vers d’autres génériqueurs du sud (programme international du Ministère de la Santé de juin 2002)

Réunir des hommes de l’art

• Réunion de chimistes et pharmaciens de l’industrie, de l’université, des laboratoires publics de contrôle de la qualité : FM ; Expérience de la Codetec dans les années 1980

• Des virtuoses de la lecture et de l’adaptation des brevets

La courbe d’apprentissage de la copie

Phénomène de progrès cumulatif du reverse engineering : base de connaissances qui permet de dupliquer plus rapidement les nouvelles molécules

les génériqueurs réutilisent des étapes de synthèse communes à une famille de molécules ; similarité des process

ils organisent leurs laboratoires pour augmenter la spécialisation d’une équipe dédiée aux Arvs ou pour combiner des spécialisations par types de synthèse dans une organisation modulaire

Reverse engineering et coopérations avec l’université

Les chimistes de FM se sont appuyés sur l’expertise des chimistes de l’UFRJ dans le domaine de la synthèse

Un exemple de coopération très structurée entre un laboratoire de générique privé et l’université : 6 chercheurs financés sur fonds publics travaillent pour le génériqueur privé à l’université ; le professeur d’université est conseiller scientifique de l’entreprise ; système sophistiqué de transfert des résultats de la recherche de l’université vers l’industrie

Le reverse engineering des Arvs brevetés au Brésil

• Tous les laboratoires privés et publics visités (5 laboratoires) détiennent les technologies des Arvs brevetés au moins à l’échelle du laboratoire ; le cas échéant avec des nouvelles routes de synthèse

• Le reverse engineering de ces molécules a été développé à la demande du gouvernement pour préparer les licences obligatoires ou en anticipant de telles licences

• Non usage de ces technologies en l’absence de licences obligatoires : les coûts de développement ne sont pas récupérés

héritages et pertes du reverse engineering

Possibilités de réutiliser des ressources humaines et des méthodologies créées dans expériences précédentes utiliser l’héritage du reverse engineering : la codetec

problème des savoirs non utilisés : labos qui abandonnent production ARVs : quid de leur savoir-faire ? Cf Microbiologica : transfert de certains chimistes chez autres génériqueurs

License obligatoire et transfert de technologie

La licence obligatoire lève la barrière légale à l’utilisation de la technologie brevetée déjà acquise par reverse engineering par les génériqueurs

L’article 31 des TRIPS ne contient aucune disposition assurant une obligation de transfert de la technologie du propriétaire vers les bénéficiaires d’une telle licence

L’accord de Cancun d’août 2003 reconnaît qu’il est souhaitable de promouvoir le transfert de technologie dans le secteur pharmaceutique (article 7), mais sans autres incitations ou obligations

licences volontaires et transfert de technologie

Nouvelles négociations récentes conduites en 2004 par FM pour l’obtention de licences volontaires sur des Arvs Les laboratoires propriétaires mettent en avant les capacités techniques insuffisantes des laboratoires brésiliens

Outre les obstacles d’ordre stratégique, question de la mise aux standards de l’OMS et de la FDA des laboratoires brésiliens (expertise internationale conduite en 2005 sur 4 laboratoires brésiliens)

Licences volontaires pour produire une combinaison de

molécules • Nouvelles négociations engagées pour

obtenir des licences volontaires pour produire une combinaison de 3 molécules (sans transfert de technologie qui a été préalablement développée par FM)

Du reverse engineering à l’invention de molécules ?

• Brevets de formulation des Arvs déposés par plusieurs génériqueurs

• Brevet déposé en 2004 par un génériqueur privé sur une molécule analogue du ritonavir

• Brevets UFRJ/FM : nouvelles familles d’antiprotéases • Brevet international FM 2006 sur une combinaison de 3

molécules • Stratégie de Microbiologica : brevet dans domaine VHC • Constitution de réseaux d’innovation reliant laboratoires

publics, privés et universités

Un double usage de la propriété intellectuelle

Les laboratoires pharmaceutiques publics et privés ainsi que les universités utilisent la nouvelle loi sur la propriété intellectuelle de 1997 pour protéger leurs perfectionnements ainsi que « les nouvelles molécules brésiliennes » qu’ils ont découvertes

Le laboratoire fédéral s’est doté dès 2001 d’une cellule de PI et de transfert de technologie

Demande de flexibilité pour reproduire les technologies existantes et demande de protection pour construire l’innovation pharmaceutique du Brésil

Axes de recherche

Enquêtes sur les capacités technologiques des laboratoires et le développement local des technologies

Travaux sur le rôle de redistributeur de connaissances et de technologies des laboratoires publics et des universités

nécessité de concevoir des incitations et des mécanismes contractuels pour augmenter les projets joints entre laboratoires pharmaceutiques publics, privés et universités (partenariats technologiques, consortiums)

Captation des connaissances et recherche : les deux faces d’un

même processusSociologie des sciences : pour reproduire un

énoncé scientifique ou une technologie, il faut dupliquer un laboratoire

Économie de la R&D : complémentarité entre captation des connaissances extérieures et capacités de R&D internes