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CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE NANTES

La recherche clinique et l’innovation

à l’hôpital

L’HÔPITAL PROMOTEUR

Atelier pratique Rennes – 24 novembre 2017


Ethique et droits du patient (1)

Positionnement règlementaire :

étude RBM = RIPH avec médicament phase III

Nécessité de définir ce qui relève du soin et ce qui relève de la recherche

La différenciation joue sur :

• l’évaluation de la charge pour le patient du fait de l’étude

• l’information des parents du nouveau-né (patient),

• l’évaluation de ce qui doit être décompté en surcouts et donc le budget

Concrètement :

• Souscription assurance

• Soumission à un CPP

• Demande d’autorisation à l’ANSM

• + potentiellement CCTIRS puis CNIL (si données sensibles) NA ici

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Nécessité d’une information loyale sur : • les objectifs et la durée de la recherche • la méthodologie, le tirage au sort (randomisation), les groupes comparés • les bénéfices escomptés, les contraintes, les risques prévisibles • les alternatives et modalités thérapeutiques • les modalités de prise en charge en fin d’étude • le droit d’accès aux résultats • la période d’exclusion : 2 ans de suivi après hospitalisation • la prise en charge des frais : NA mais problème pour le suivi à 2 ans (organisations différentes selon les centres) • le droit de sortir de l’étude • les garanties de confidentialité (codage données) • les aspects règlementaires : avis du CPP, attestation d’assurance, autorisation ANSM, CNIL dans un contexte difficile (naissance d’un grand prématuré)

Report de ces droits dans les conventions inter-établissements (assurer confidentialité, droit de retrait, …)

Information du médecin traitant




Conséquences budgétaires :

Temps nécessaire :

Conception, rédaction des documents : 1 mois à plus d’un an; nécessité de

solliciter les centres pour évaluer les pratiques, la faisabilité

(protocole, formulaire d’information patient/parents, formulaire recueil consentement,

circuits logistiques …)

Temps de soumission – instruction par les autorités de tutelle (voir groupe 2)

NATURE DE LA

DEPENSE

DETAIL 2010 2011 2012 Total en €

Papeterie Impression questionnaires

et consentements dupliqués

/ enveloppes prétimbrées

2000 2000

Assurances classe III 1417 1417


Réglementaire et financier (1)

Positionnement règlementaire conditionne démarches (voir dia 1 groupe 1)

• Souscription assurance

• Soumission à un CPP

• Demande d’autorisation à l’ANSM

Achat du médicament à traiter avec la pharmacie centrale (coût élevé,

possible problème en regard d’un marché, possible problème d’accès au traitement

(Orphan Europe SARL a refusé de fournir le Pedea)

Nécessité de faire appel à un prestataire pharmaceutique pour conditionner les UT

en coffrets étiquettés (étude randomisée en aveugle; poids du nouveau né variable

2 coffrets différents) : appel d’offres, marché puis contractualisation

Nécessité de contractualiser avec les centres associés : directions générales,

pharmacies, services investigateurs



Pour la constitution du budget prévisionnel :

Etude spécifiquement académique mais coûteuse : 455 K€ demandés au

PHRC 2010 – 172 K€ obtenus ! – plus de 300 K€ prévus à fin 2015

Prise de risque ++ à lancer l’étude avec financement incomplet

Nécessité de pooler différents financements (PHRC + autres fonds)

Si besoin contrat de droit privé avec un industriel en soutien :

peut considérablement retarder le lancement (6 mois à plus d’un an)

Envisager les dépenses de :

- personnels internes :

Non médicaux : chef de projet, moniteur(s), data, méthodologiste,

biostatisticien, TEC, IRC, préparateur

Médicaux : PV, pharmacien, temps médicaux en surcoût (consultations

surnuméraires)

- personnels externes = ceux des centres associés (TEC, IRC, pharmaciens)

- Indemnisation des analyse(s) centralisées (relectures des échographies)



Envisager les dépenses de

biologie hors routine (études ancillaires)

Achats de médicaments + frais de conditionnement et étiquetage

Achat de fournitures diverses (pour préparation des classeurs

investigateurs, DVD pour récupération des échographies)

Frais d’impression (formulaires info et recueil consentement dupliqués,

ASQ)

Frais de mission pour le monitoring

Transports médicaments, échantillons biologiques (pour étude ancillaire)

Assurance

Réunions investigateurs +/- CIS

Nota : transport patients pour visite de fin à 2 ans non pris en compte mais

s’avère un problème


Budget prévisionnel initial étude TRIOCAPI

NATURE DE LA DEPENSE 2010 2011 2012 Total en €

DEPENSES DE PERSONNEL

Personnel médical Pharmaco-vigilance 12716 12717 12717 38150

Personnel non médical Chef de projet 9744 7308 3451 20503

ARC de monitoring 3147 10353 3248 16748

TEC ou IRC 51562 103327 51562 206451

Data-Management 7000 0 0 7000

Biostatistiques (dont

randomisation électronique)

2635 6509 9144

Neuropsychologue 0 5902 5901 11803

Pharmacien 1042 1042 0 2084

DEPENSES MEDICALES

Pharmacie Pedea (fourniture par le CHU) 34973 34974 0 69947

Sous-traitance à caractère

médical

LC2 (conditionnement en double

aveugle)

11400 11400 22800

DEPENSES HOTELIERES ET GENERALES

Papeterie Impression questionnaires et

consentements dupliqués /

enveloppes prétimbrées

2000 2000

Petit matériel CD roms et étiquettes 1000 1000

Assurances classe III 1417 1417

Missions Déplacement ARC + réunion

investigateurs

8734 9737 4867 23338

Frais de gestion (5% du

montant alloué)

7756 10356 4645 22757


Temps nécessaire :

Contractualisation avec partenaire financier : 3 mois à plus d’un an

Assurance : dans la semaine

CPP : envoi dossier complet 3 semaines à 1 mois avant la date de session;

35 jours de délais à recevabilité (souvent dans la semaine qui suit la

réception); possible re-soumission si réserves à lever

ANSM : 60 jours d’instruction à recevabilité (parfois plusieurs semaines de

délai)

CCTIRS : 1 mois après réception mais parfois plus si saturation

CNIL : théoriquement 2 x 2 mois mais non respecté

Contractualisation avec centres associés : très variable (1 mois à …)

Préparation du matériel = voir groupe 3 logistique

Recrutements éventuels en promotion, en coordination, dans les centres

associés = groupe 4 RH


Note ces délais étaient ceux applicables à une RBM avant passage à la loi Jardé fin 2016


Logistique (1)

Côté clinique :

Nécessaire formation complémentaire en échographie pour les médecins

participants (s’assurer de l’homogénéité des mesures)

Nécessité d’une équipe parfaitement formée/informée car tout se joue

dans les 6 à 12h après la naissance

Nécessité de maîtriser l’heure de réalisation de l’échographie car

l’algorithme de classement dans les groupes « petit canal » ou « large

canal » dépend de l’âge postnatal exprimé en heures

Analyse de la faisabilité dans les différents centres car organisations et

pratiques diffèrent : prise en charge initiale peut être faite par des

services différents n’ayant pas tous la capacité à gérer les échographies

et la logistique de cette étude (urgences pédiatriques, néonatalogie). Le

suivi à 2 ans peut devenir problématique selon patientèle (réseau Grandir

Ensemble dans l’ouest rend la visite des 2 ans assez simple; très

complexe dans d’autres régions)

Visite du patient à 2 ans convocation suivi ++ frais


Logistique (2)

Côté pharmaceutique :

Accès au médicament :

le laboratoire Orphan Europe SARL n’a pas accepté de fournir le Pedea;

nécessité de l’acheter = implication des acheteurs de la pharmacie

Rupture d’approvisionnement en cours d’étude

Adaptation de la dose au poids de l’enfant = nécessité de fabriquer des

coffrets de 3 et de 4 ampoules avec le risque de ne pas équilibrer entre les 2

types de coffrets

Prolongation de l’étude d’où péremption des produits nécessitant de

nouvelles campagnes d’achats puis de conditionnement

Disparités de recrutement imposant des réallocations

Nécessité de faire un appel d’offres pour le choix du prestataire pour

préparation des ampoules placebo et mise en aveugle, conditionnement,

étiquetage; négocier à marché avec tranches conditionnelles pour ne pas

avoir de souci en cas de nouvelle(s) campagne(s) de production


Logistique (3)

Autres points logistiques :

Achat et livraison dans les centres de CD Rom pour enregistrement des

échographies

Transport des médicaments

Constitution d’une base de données en réseau pour les différents centres

(data-management)

Accès aux dossiers patients pour les moniteurs = procédures mises en place

par les DSI dans les différents hôpitaux du fait de l’informatisation des

dossiers patients

Côté ressources humaines :

Voir dia du groupe RH


Ressources humaines (1)

Equipe promotion :

Chef de projet

ARC moniteurs

Méthodologiste – biostatisticien

Data-manager

Personne en charge de la vigilance

+/- qualiticien, juriste, secrétaire

Interlocuteurs sur les plateaux techniques : biologie, pharmacie

Interlocuteurs dans les différents directions (finance, gestion, ressources

humaines, achat, informatique, …)

Equipes d’investigation :

Investigateurs

Neuropsychologues Centre coordonnateur

CEC / TEC / IRC & centres associés

Interim – sous-traitance

CIS



Contraintes et risques éventuels :

Nécessaire formation complémentaire en échographie pour les médecins

participants (s’assurer de l’homogénéité des mesures)

Nécessité d’une équipe parfaitement formée/informée car tout se joue

dans les 12h après la naissance

Du fait du secteur (néonatalogie), les infirmières puéricultrices sont

nécessairement impliquées (différent d’autres études où IRC possibles)

Nécessité de maîtriser l’heure de réalisation de l’échographie car

l’algorithme de classement dans les groupes « petit canal » ou « large

canal » dépend de l’âge postnatal exprimé en heures

Les temps homme/mois nécessaires ne génèrent qu’un équivalent de

temps partiel et vos ressources sont peut-être saturées = difficile

d’obtenir ce temps même s’il est financé

Le temps TEC prévu dans les centres associés représente un 0,1 ou 0,2

ETP ce qui ne permet pas un recrutement spécifique, or le personnel en

poste est en charge maximale : nécessité de verser un « fond

d’amorçage »



Dix études arrivent simultanément à votre DRCI dans la phase de

lancement; votre équipe (notamment chefs de projets et data-managers)

va devoir prioriser

Décalages de calendrier (ex. vous planifiez le lancement sous 4 mois,

recrutez les ARC nécessaires mais les négociations contractuelles

s’éternisent, l’ANSM demande le retrait du dossier pour obtenir des

données complémentaires nécessitant du temps, …)

Le recrutement est beaucoup plus difficile que prévu; la DGOS ne verse

pas les crédits des tranches suivantes; or vous continuez à rémunérer

certains personnels (TEC, préparateur en pharmacie, …) et le chef de

projet, en lien avec l’investigateur coordonnateur, a une charge

importante de stimulation des centres, de recherche de solutions etc

Le suivi à 2 ans s’avère plus complexe que prévu : nécessité d’impliquer

plus avant les moniteurs, le chef de projet et de créer un poste de TEC

en central


Calendrier (très théorique)

Recherche

financement

(PHRC +

privé) OK financement

> 2 ans

travail

préparatoire autorisations

lancement

mises en

place

dernier

suivi/dernier

patient

CP contractualisations

Méthodo/biostat revue/finalisation analyse intermédiaire Analyses Rapport final

data

construction base -

e-CRF

nettoyage

base

PV revue/finalisation gestion des EIG, EI, SUSAR - rédaction des RAS - gestion des comités de surveillance

réconciliation

bases

données et

safety Rapport final

ARC préparation MEP MEP

clôtures

traitement

des derniers

queries

TEC/IRC préparation MEP

2-3 mois 1 an et plus

Gestion / suivi étude / amendements

Gestion base, contrôle qualité, queries

screening, inclusions, suivi patients

suivi des centres, visites de monitoring

6 mois à > 1 an théorique = 4,5 ans - réel >>

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