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La question de la représentativité en pratique vue par le chef de projet

François Montestruc, responsable biométrie pharmaco-épidémiologie Roche Jeudi 29 mars 2007

Institut Mutualiste Montsouris

2Présentation RCTs du 29 mars - FM -

La représentativité du point de vue des « chefs de projets »

• Médecins chefs de projets…

• Coordinateurs d’études pharmaco-épidémiologiques ( CEPI)« Les études en situations réelles doivent impérativement être représentatives de la population étudiée »« Elles doivent être réalisées auprès d’un échantillon représentatif de patients et de prescripteurs »« Nos médecins sélectionnés sont-ils le reflet d’une base initiale exhaustive ?»« Prévention des biais de sélection a priori et a posteriori »


Étapes clés de la prise en compte de la représentativité

1. Sélection et participation des médecins– A quelle population s’intéresse t-on ? définir la population cible – Choix du fichier source : liste totale des médecins– Procédure d’échantillonnage : médecins pré sélectionnés– Sélection : médecins sélectionnés– Participation : médecins actifs

2. Inclusion et suivi des patients


Population cible

• Définition : la population à laquelle il est licite d’extrapoler les résultats d’une étude ou d’une estimation faite sur un échantillon (Dictionnaire de pharmaco-épidémiologie, B. Bégaud)

• Découle directement de l’objectif de l’étude

• Les critères de représentativité :– Médecins

• La spécialité des médecins• File active des médecins• Prescription du médicament d’intérêt

– Type de structure CHU, CHG, CLCC, Privé,– Gradient géographique

• Valider les choix retenus avec le comité scientifique


Fichier source

• Critères de choix– Adapté à la population cible/objectif de l’étude– Exhaustivité– Accessibilité et coût– Date de la dernière mise à jour

• En pratique– Fichier TVF le plus souvent ou fichier externe adapté à l’étude

(FINNESS, …)– Évaluation de la qualité de l’information du fichier fourni


Méthode de sélection

• A partir du fichier source, 2 options– Sollicitation de la totalité de la population source : Exhaustivité– Sollicitation d’une partie de la population source :

Echantillonnage• Définition = Ensemble des méthodes permettant la

constitution d’un échantillon (tirage au sort…)

• Critères de choix entre les 2 options– Population cible – Taille du fichier source– Objectifs de recrutement

• Points sensibles– Ne pas faire intervenir la Visite Médicale– Sur quels critères pertinents faire la stratification (région, type

d’établissement, file active, ou aucun…!)


Process de recrutement des médecins

• Moyens habituellement utilisés– Phoning– Mailing e-mailing

• Appui du comité scientifique

• Recueillir les motifs de non participation

• Critères de choix du process– La population cible des médecins– L’expérience– Moyens logistiques disponibles, – Rétro planning de l’étude – Enveloppe budgétaire


De l’accord oral de participation …à une participation effective

Accords de principe oraux

Accords de participation écrits+ convention conforme

Centres actifs = inclusion de patients

Désistements- Raisons administratives (non-conformité des statuts association, URSSAF…)- Manque de temps- Absence d’intérêt pour l’étude

Centres inactifs

Recueillir les motifs de refus

Garantir la représentativité à chaque étape


Limiter le biais de sélection des patients à l’inclusion

• Problème du « choix » des patients à inclure par les médecins

• Solutions ?– Inclusion de patients consécutifs– Mise en place de registres d’inclusion et de non inclusion des

patients– Recoupement avec d’autres sources de données (pharmacie,

base CNAM-TS…) mais quelle accessibilité?

• Le contrôle de ce biais est un vrai challenge auquel les registres ne répondent pas toujours


Eviter les pertes d’information en cas de suivi

• Moyens mis en oeuvre – Communication avec le médecin pendant l’étude (monitoring

téléphonique, newsletters, implication du réseau…)– Suivre de près le retour des données et mettre en place des

plans d’action (Techniciens d’études cliniques, …)– Communication avec le patient

• Par l’intermédiaire du médecin• Directement si autorisation de la CNIL (contact téléphonique,

envoi de questionnaires…) – Documenter les sorties d’étude : décès, déménagement…

• Limiter le taux de « vrais » perdus de vue

• Difficulté des études longues


Au moment de l’analyse

• Comparer la population atteinte à une population de référence (base de données externes, DREES,…)

• Si besoin, prévoir un redressement des données

• Si beaucoup de données manquantes, intérêt des analyses de sensibilité

Les patients complets sont-ils les mêmes que les patients ayant arrêté prématurément?


Étude Epigram

Étude observationnelle de patients obèses ou en surpoids : prise en charge et suivi d’une cohorte traitée par Xenical® en médecine générale• Objectif principal

– Durée du traitement / causes d’arrêt

• Challenges– Sélection des médecins généralistes représentatifs de la

population des médecins généralistes prescripteurs de Xenical®– Suivi à un an des patients traités par Xenical® et prise en

compte des perdus de vue


• Population cible – Médecins généralistes prescripteurs de Xenical®

• Fichier source– Enquête téléphonique auprès d’un échantillon représentatif

des médecins généralistes en activité – Constitution d’un fichier de médecins généralistes

prescripteurs déclarés de Xenical® (n=5392)

• Méthode de sélection– Reclassement aléatoire du fichier des 5392 prescripteurs et

stratification par région– Recrutement par appels téléphoniques et courrier pour obtenir

1000 accords de participation

Sélection des médecins


Participation des médecins

• 1294 ont accepté de participer à l ’étude sur les 5392 médecins prescripteurs contactés (24%),

• 1134 médecins ont assisté aux mises en place (88 % des accords initiaux) :

– 741 (65%) aux réunions régionales, – 393 (35%) aux mises en place individuelle

• 1118 accords finaux de participation (99 %)

• 706 médecins actifs (63%)


MédecinsEpigram*

Médecins enactivité **

Hommes 78 % 78 %

Femmes 23 % 22 %

Secteur I 84 % 85 %

Secteur II 16 % 14 %

Age (ans) 46 46

* 1096 Médecins Epigram (retour du questionnaire administratif)** Médecins généralistes répertoriés par la CNAMTS 1999 (n = 54 000)

L’échantillon des médecins Epigram n’est pas différent de la population des médecins généralistes décrite par la CNAMTS

Représentativité de l’échantillon


Inclusion et suivi des patientsMoyens mis en oeuvre

• Pour limiter le biais de sélection des patients à l’inclusion– Les médecins devaient inclure les 10 premiers patients

consécutifs de plus de 18 ans vus en consultation pour une perte de poids

• Pour limiter les pertes d’information pendant le suivi– Recueil des coordonnées des patients sur la base du volontariat

à l ’inclusion (accord CNIL)– Appels téléphoniques des perdus de vue à un an pour recueillir

les données clés (poids à l’arrêt du traitement, et raisons d’arrêt)


• 1146 patients ont accepté de transmettre leurs coordonnées à l ’inclusion sur les 2781 patients sous Xenical® (41 %)

• A un an (fin de l’étude), 464 (17%) patients n’avaient pas été revus par leur médecin après l’inclusion sur les 2703 patients sous Xenical® retenus pour l’analyse

• Parmi ces 464 patients, 118 (25%) ont pu être contactés par téléphone pour obtention de données clés à 12 mois

– 97 (82 %) des patients perdus de vue déclaraient avoir arrêté le traitement par Xenical® en moyenne 5,2 (±8,2 mois) après le début du traitement

– Hypothèse renforcée : les données manquantes correspondent le plus souvent à des arrêts de traitement

Suivi des patients traités par Xenical®


Etude ElixirDécrire en situation réelle les modalités d’utilisation de Xeloda® chez les patientes souffrant d'un cancer du sein métastatique ou localement avancé.

• Objectifs de recrutement – 900 patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique ou

localement avancé pour lequel un traitement par Xeloda® est initié

– 150 médecins actifs prescripteurs de Xeloda® dans le cancer du sein

• Challenge

Constitution de l’échantillon des médecins – Choix des spécialités médicales– Répartition par type de structure/circuits de soin– Pourcentage de participation et disponibilité de médecins très

sollicités…



• Population cible – Médecins prenant en charge des cancers du sein = cible très

hétérogène (radiothérapie, oncologie, médecine interne…)

• Fichier source – Liste des médecins prenant en charge le cancer du sein à partir

du fichier client (médecins vus au moins une fois pour un produit type Herceptin® et/ou Xeloda® cancer du sein) : 1105 médecins pressentis

– Fichier exhaustif en cancérologie?

• Méthode de sélection– Envoi d’un courrier d’information du lancement de l’étude à tous

les 1105 médecins le 26/10/2005– 2 vagues de tirage au sort– Sélections téléphoniques 3 nov. au 23 des 2005



BaseAppels aboutis

Accords

verbal

Participation effective (Actifs + inactifs)

ActifTaux

d’activité

CAC308

(28%)291 65 29 (26%) 19 (28%)

19/29 (66%)

CHG235

(21%)132 52 26 (23%) 16 (24%)

16/26 (62%)

CHU257

(23%)205 56 20 (18%) 9 (13%)

9/20 (45%)

CLINIQUE305

(28%)187 83 38 (33%) 21 (31%)

21/38 (55%)

1105 815 256 113 68 68


Quid des médecins inactifs ?

• Constat – 68 médecins actifs sur les 113 pouvant inclure SOIT 48 médecins

inactifs mais non retraits de l’étude– Sous représentation des CHU

• Plan d’action mis en oeuvre (janvier 2007)– Communication auprès des médecins (newsletter, courrier du

comité scientifique, implication des attachés scientifiques sur le terrain…)

– Techniciens d’études cliniques • Mission : remplissage et retour des modules après validation

par le médecins enquêteur (en particulier dans les CHU)• Aide ponctuelle pour les médecins


Conclusions

• Bien définir la population cible des médecins

• Accord oral de participation…ne veut pas dire participation effective

• Rechercher les causes de non participation des médecins/patients (le registre est-il suffisant?)

• Utiliser l’accès direct au patient (CNIL) si nécessaire

• Ne pas sous estimer la logistique/temps/budget nécessaire au recrutement et au suivi des médecins et patients inclus (souvent un facteur clé du succès)

• Importance du comité scientifique pour la validation des choix

• Valider a posteriori la représentativité des médecins et patients de la population d’étude


Conclusions (2) : les autorités• La réprésentatitvité est un critère de qualité évalué

systématiquement par les autorités de santé : – « Afin de garantir la représentativité de l’échantillon, il était

prévu au protocole que soit comparée la répartition géographique des EHPA pour lesquels les médecins auront été actifs à celle des 2067 établissements de référence »

– Les biais possibles concernant le recrutement des médecins et des patients et les biais de suivi sont largement discutés. Cependant, le recours aux données des pharmacies hospitalières et par exemple de la base du DMI2 (INSERM EMI 0214) est indispensable pour mieux les contrôler : « Afin de contrôler a posteriori ce biais potentiel, le schéma thérapeutique prescrit de Fuzeon® sera comparé dans la mesure du possible entre les patients inclus dans l'étude et les patients recensés dans la base DMI2. Une comparaison pourra être également effectuée dans le cas d'une étude complémentaire auprès des pharmaciens des centres participants à cette cohorte. »


Back up (1) : un exemple de protocole• Contrôles a priori : la méthode de sélection des médecins a

permis d'assurer la représentativité de l'échantillon.

• Effectuée par une société indépendante, l'identification des cliniciens susceptibles de participer à l'étude a suivi une procédure systématique à partir du fichier exhaustif du promoteur comportant tous les hépato-gastro-entérologues et tous les infectiologues prenant en charge la pathologie. Les médecins ayant accepté de répondre aux entretiens téléphoniques initiaux (validation de la prise en charge de l'hépatite C et évaluation du nombre de patients pris en charge par an) constituent par ailleurs une population représentative du fichier de base en termes de mode d'exercice et de fonction.

• Enfin, les patients inclus devront être sélectionnés par les médecins participants de façon consécutive à partir de la mise en place de l’étude, après vérification de la conformité des critères d’inclusion. Afin de favoriser ces inclusions consécutives, cette obligation sera rappelée sur la fiche d'engagement signée par le médecin lors de la mise en place de l'étude, et lors des appels téléphoniques de suivi des médecins (appels tous les 2 mois, soit 6 contacts en moyenne par médecin durant la période des inclusions).


Back up (2) : un exemple de protocole• Contrôles a posteriori : Le médecin comme le patient est libre de

refuser de participer à l’étude. Le médecin est susceptible par ailleurs de décider de ne pas proposer à certains de ses patients éligibles de participer à l’étude. Il sera demandé aux médecins durant toute la période d'inclusions dans l'étude de compléter un registre des patients traités avec Pegasys® mais non inclus dans l'étude. Outre les motifs de non inclusion des patients concernés, les données démographiques des patients non inclus (âge et sexe) pourront être comparés avec celles de la population d'inclusion.

• Par ailleurs, la validation de la représentativité des échantillons dans HEPATYS (médecins actifs et patients inclus) suppose la comparaison de leurs caractéristiques avec des données disponibles, fiables et pertinentes sur la population totale des médecins prescripteurs de Pegasys® (spécialité, année de thèse, sexe, activité libérale, hospitalière ou mixte, localisation géographique) et celle des patients ainsi traités (âge, sexe, comorbidités éventuelles, co-prescription éventuelle de produits de substitution,…).


Back up (3) : un exemple de protocole• De telles données sont disponibles auprès de certains organismes

publics pouvant recueillir ces informations de manière exhaustive en milieux libéral et hospitalier (CNAM, INSERM, PMSI,…).

• La vérification de la représentativité des échantillons de l’étude pourrait donc être effectuée par ces organismes publics à partir de leurs propres bases de données. Après contrôles, un réajustement des résultats sera discuté avec le Comité Scientifique dans le cas de différences significatives observées avec les populations de référence.

• La représentativité de la population des patients dans l’étude pourra par ailleurs être vérifiée à partir des données disponibles issues de l'étude qui sera mise en place sur la pathologie par l'Institut de Veille Sanitaire à la fin de l'année 2003.

• Par ailleurs et en cas de refus des organismes publics de réaliser les comparaisons souhaitées, les caractéristiques des médecins actifs pourront être rapprochées de celles issues des données déclaratives de prescription des médecins (fichiers CEGEDIM).

• Enfin, la population des médecins actifs dans l'étude sera comparée aux caractéristiques des médecins décrits dans la base initiale de recrutement des spécialistes sur les données disponibles (modes d'exercice et fonctions par spécialité).


Back up (3) : un exemple de protocole• Contrôles a priori suivi : afin de contrôler a priori ce biais

potentiel, seront exclus de l’étude tous les patients participant à un essai thérapeutique au cours de l’étude.

• Contrôles a posteriori suivi : Les modalités de suivi des patients sont cependant susceptibles d’être influencées par la participation même des médecins dans l’étude. Ces modalités (schémas thérapeutiques des traitements de l’hépatite C, durées de traitement,…) pourraient donc être comparées de la même manière aux pratiques habituelles des médecins prescripteurs de Pegasys®, par l’intermédiaire de la CNAM en cas d'accord dans la mesure où cet organisme dispose de ces données de façon exhaustive pour les patients soumis au régime général.

• Après contrôles, un réajustement des résultats pourra être discuté avec le Comité Scientifique dans le cas de différences significatives observées avec les populations de référence.

la question de la représentativité en pratique vue par le chef de projet françois montestruc,...

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