444 Arehives Inleruutiounles do Pl~ystoloyic, 1930. \’el. XLVII, Vase. 4.

ReCu, le 12 decemhre 193s.

LA YRRIODE RBFRACTAIRE SECONDAIRE DE L’APPAREIL CARDIO-INHIBITEUR DE LA TORTUE

111. -ACTION INOTROPE D’UNE STIMULATION VAGALE ITERATIVE A LA FREQUENCE OPTIMALE

ET A BASSE FRBQUENCE

P A R

Henri FREDERICQ ( f r l s f i t z c t Lion Frederii-q, Physiologie, Liige)

( 3 figures)

S 1 . - Pendant la (( Periode refractaire secondaire )) absolue (P. R. S. absolue) q,ui suit un stimulus supramaximal efficace appli- que sur le bout peripherique du pneumogastrique de la Tortue,un second stimulus, egalement supramaximal, ne somme pas ses effets a ceux du premier : i l reste totalement inefficace (Henri FREDERICQ, 1, 2). Pour I’effet inotrope, tel qu’on peut I’enregistrer au niveau de l’oreillette droite, la P. R. S. absolue s’etend de la 2e a la 8e (ou 1Oe) seconde apres le premier stimulus.

J’ai emis anterieurement l’hypothbe que l’inefficacite du second stimulus etait due a un mecanisme chimique : une (( substance AM )I,

residu du catabolisme de I’acetylcholine produite par le premier stimulus, opposerait un obstacle a la liberation par le second sti- mulus d’une nouvelle dose de mediateur chimique.

La duree de la P. R . S . montre que ce n’est que deux secondes apres le lerstimulus que l’action (( antimediatrice )) de la substance AM est complete. Pendant ces deux secondes, et aprks la courte periode refractaire primitive du nerf qui suit le premier stimulus (6 a 8 msec.), on voit le pouvoir de sommation de l’appareil inotrope negatif augmenter tres rapidement, passer par un (( plateau de sommation )) entre la 20e et la lOOe msec., pour diminuer ensuite plus lentement jusqu’a s’annuler completement : on entre alors dans la P. R. S. absolue (cf. H. FREDERICQ, 1, fig. lla, 14 et 15).

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S 2. - Dans ces conditions, on pourrait t t re tente de croire qu’en stimulant le nerf iterativement a une frequence telle que les inter- valles entre les stimuli correspondent a la sommation optimale de deux stimuli (20 a 100 msec.), I’effet inotrope, tres marque au debut de la stimulation, va s’attenuer et mCme disparaitre si la stimulation se’ prolonge au dela de deux secondes : car on pourrait penser que la substance AM, rbidu du catabolisme de I’acetylcholine qu’ont libCree les premiers stimuli, va, en s’accumulant, empCcher toute production ultkrieure du mediateur chimique par les stimuli suivants.

Disons tout de suite que ce n’est que d’une faqon tres imparfaite que I’experience vient confirmer ces previsions.

Quand on stimule iterativement le pneurnogastrique gauche de la Tortue a la frequence qui correspondrait a la meilleure sommation de deux stimuli, et qu’on enregistre les contractions de l’oreillette droite, plusieurs eventualites peuvent se prksenter.

Les stimuli employes dans ces experiences furent des chocs d’induction supramaximaux. Dans certaines d’entre elles, le vibreur du chariot inducteur Ctait regle de facon B donner 23 chocs doubles (fermeture + rupture) la seconde, soit 46 stimuli par seconde, ce qui correspond a peu pres a un intervalle de 22 msec. entre les stimuli. Dans d’autres expe- riences, grke a u n cylindre B cames de Lapicque, on appliqua sur le nerf des chocs de rupture seulement, espacis de 91 msec.

Tortues aquatiques, des genres Emys ou Clernmys, a systeme nerveux central dCtruit ; cceur in sifu ; inscription des contractions de l’oreillette droite au moyen d’un levier isotonique du premier genre.

Comme le montrent les graphiques de la figure 1, les observations que I’on peut faire dans ces conditions se classent en trois cate- gories :

a) L’appareil cardio-inhibiteur est tres sensible : c’est ce que montre deja la forte rbct ion inotropique produite par un stimulus vagal isole. En cas de stimulation iterative, I’oreillette s’arrCte com- pletement (Fig. 1,A) : sans doute la concentration totale de 1 acetyl- choline liberee aux terminaisons nerveuses qui s’arborisent autour des fibres musculaires (cf. H. F., 1, p. 256) est-elle suffisante pour que le mediateur diffuse vers les centres automoteurs du sinus et y produise une reaction chronotrope nette, ce qui n’a pas lieu si un seul stimulus est applique sur le vague gauche.

b) La reponse inotropique de l’oreillette a un seul stimulus vagal est egalement assez prononcee. La stimulation iterative du vague

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gauche, qui ne produit pas d’effet chronotrope, est suivie d’une tres forte reaction inotrope de I’oreillette droite. Mais I’effet inotrope reste stabilise au mCme niveau pendant toute la durke de la stimu- lation (fig. 1, B).

c) L’appareil cardio-inhibiteur reagit peu ou pas a un stimulus isole (ce qui est d’ailleurs plutbt rare). La stimulation iterative produit alors un effet inotrope appreciable (fig. 1, C et D) qui, dans certains cas tout au moins, s’attenue au bout de quelques secondes, malgre la continuation de la stimulation (fig. 1 , D). Seule cette derniere eventualite - d’ailleurs exceptionnelle - parait Ctre en accord avec ce qu’on avait cru pouvoir prevoir : les choses se passent comme si on atteignait un etat d’equilibre entre les concentrations reci- proques du mkdiateur et de la substance AM.

De ces experiences executees au moyen de frequences elevees de stimulation, on doit conclure que le probleme comporte encore des inconnues et que la prudence conseille de postposer I’interpretation des faits.

$3. - Dans une seconde skrie de recherches, j’ai stimule le pneu- mogastrique gauche en utilisant une frequence beaucoup plus

LCgende 3e la fig. 1.

FIG. 1. - Rtsultats de quafre experiences. Contractions de l’oreillette droite de la Tortue. Stimulation itirative supramaxiinale dzt pneumogastrique gauchc. Chocs d’induction, frhqueitzes tlevtes.

Temps : 6 see. r = repires : arrkts du cylindre. A. - Exp. N o j 7 , du 23 septembre 193s.. Clemmys. Nerf t r i s sensible : effet

inotrope d’un choc isole de rupture, puis effet chronotrope n‘une stimulation iterative par chocs de rupture espaces de 91 msec.

B. - Exp. N o 56, du.22 septembre 193s. Clemmys. Nerf sensible : fort effet inotrope d’une stimulation iterative par chocs de rupture espaces de 91 msec. Puis effet inotrope d’un choc isole de rupture.

C. - Exp. N o 59, du 22 octohre 1938. Clernmys. Nrrf t r i s peu sensible : faihle effet inotrope d’une stimulation iterative par chocs de rupture espacks de 91 msec. Des chocs isolks ne produisent pas d’effet inotrope apprkiahle (ce contrBle negatif ne figure pas sur le graphique).

D. - Exp. N o 41, du 14 juin 193s. Emys. Nerf peu sensible : faible effet inotrope de chocs isolks de ferineture et de rupture. Puis effet inotrope assez prononce d’une stimulation it6rative p:ir chocs doubles ;ui rythiiie de 23 ,par secondr (intervAle : 22 nisec. environ). L’effet iiicitrcipe s’xtt6iiue procrcssive- ment inalgre la continuation de la stirnulntion.

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basse. L’intervalle entre les stimuli supramaximaux est porte a 3 , 5 ou mCme 10 secondes, c’est-a-dire que le deuxieme stimulus tombe en plein d a m la P. R. S. absolue qui suit l’application du premier : il est donc totalement inefficace. Ces experiences ont ete entreprises en vue de rechercher dans quelle mesure Font efficaces les stimuli ulterieurs (le 3 e , le 4e, etc.), qui atteignent le nerf apres la fin de cette mCme P. R. S. absolue.

Les figures 2 et 3 montrent des exemples des reactions inotropiques que I’on observe.

Les stimuli sont des decharges de condensateurs (capaciti : 0.5 ou 1.09 pF; voltage : 65 a 185 volts). La stimulation a lieu au moyen d’une clef manceuvrie a la main sous 1: contrble d’un chronomktre. Pour les details de technique, voir H. F., 1, p. 198).

La figure 2 montre que deux stimuli distants de 5 sec. ne pro- duisent aucune sommation inotrope (A). La P. R. S. absolue s’etend donc au dela de la 5 e seconde qui suit le premier stimulus. 20 stimuli, puis 40 stimuli espaces de 5 secondes (B et C), produisent une de- pression inotropique qui debute par une encoche equivalente celle que donne un stimulus unique ; puis I’inotropisme augmente pendant une courte periode de 15 secondes environ, pour diminuer ensuite progressivement et se stabiliser apres un nouveau laps de 60-70 secondes a un niveau assez bas, tres superieur cependant a celui que produirait une stimulation iterative a plus haute frkquence. 40 stimuli, espaces de 3 secondes, fournissent une image analogue (D).

Legende de la fig. 2.

FIG. 2. - Experience No 5 3 , du 6 septembre 193s. Clemmys. Action inotropc. du vague gauche sur I’oreillette droite. Dkcharges supramaximales de condensa- teurs : 1.09 pF, 65 volts. Temps : 6 see. r = repkres : arr&ts du cylindre.

A. - Action inotrope d’un stimulus isolk, puis de deux stimuli espaces de

B. - Action iriotrope de 20 stimuli espacks de 5 see. C. - Action inotrope de 40 stimuli espncks de 5 see. D. - Action inotrope de 4 ) stimuli espacks de 3 sec. E . - Action d’un stiinulus isoli.

Action de 15 stimuli espacis de 10 see. Action d’un stimulus isoli. Action de deuxstimuli espaces de 10 secondes : remarquer la deuxitnie

5 sec. : pas de soinmation (P. R. S. nbsolue).

encoche inotropique (fliche).

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Si l’intervalle entre deux stimuli est porte a 10 secondes, le second stimulusa une efficacite riduite :il tombe dans la phase de restaura- tion consecutive a la P. R.S. abolue. I1 produit sur le graphique une petite encoche supplementaire (flkche) qui suit l’encoche prin- cipale due au premier stimulus (E). Une stimulation iterative opkree au moyen de 15 stimuli espaces de 10 secondes, produit, dans l’exemple de la figure 2 E, une serie de 15 encoches consecutives dont la premiere seule est aussi profondement creuske que celle que produirait un stimulus isole.

De ces faits, I’interpretation suivante peut Ctre proposee : Si le stimulus no 2 survient pendant la P. R. S . consecutive au premier stimulus (intervalle : 5 sec.), il ne libere pas d’acetylcholine car la substance AM qui resulte du catabolisme du mediateur produit par le premier stimulus s’y oppose (pour la discussion de cette inter- pretation, voir H. FREDERICQ, 1 et 2). Le second stimulus ne pro- duit donc pas non plus de substance AM : il n’est pas suivi d’une P. R. S. propre. Le stimulus no 3, qui survient en somme pendant la phase de restauration consecutive a la P. R. S. absolue du no 1, n’aura qu’une efficacite reduite : i l libere peu d’acetylcholine et produit peu de substance AM. Les stimuli ultkrieurs (nos 4, 5, etc.) toujours Cgalement espaces de 5 secondes, auront une efficacite dont la valeur depei:dra de la quantite de mediateur prksente au voisinage des fibres myocardiques a chaque moment considere. Mais la quantite de mkdiateur qui peut Ctre libCree depend elle-mCme de laconcen- tration de substance AM que les stimuli precedents ont laisse subsister dans le coeur. On peut donc penser qu’il s’etablit une sorte d’equi- libre entre la liberation de I’acetylcholine d’une part, et la pro- duction, suivie de I’Climination, de la substance AM d’autre part.

Le graphique de la figure 3 merite une mention speciale. Dans cette experience, la P. R. S. consecutive au premier stimulus etait t r b longue : deux stimuli espaces de 10 secondes ne somment pas leurs effets inotropes (fig. 3,A) ; si I’intervalle est porte a 15 ou 20 secondes, le second stimulus produit une deuxieme encoche plus petite que la premiere (contr6les non representis dans la figure). La P. R. S. absolue a donc une durke comprise entre 10 et 15 secondes. Si des stimuli iteratifs se suivent A 10 secondes d’intervalle (fig. 3,B) le premier creusera une forte encoche inotropique, le second sera totalement inefficace; le 3e, le 4e, etc., produiront des encoches

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successives reduites qui traduiront de nouveau l’ktat d’equilibre dont il vient d’Ctre question.

FIG. 3. - Experience N o 16, du 10 juillet 1937. Clemwrys. Action inotrope du vague gauche sur I’oreillette droite. Dkcharges supramaximales de con- densateurs : 0.5 pF, 185 volts. Temps = 3 sec. r = reperes : arr&ts du cylindre.

A. - Action d’un stimulus isole, puis de de LIX stimuli espacks de 10 secondes : pas de sommation (P. R . S. absolue).

B. - Action de 6 stimuli espacks de 10 secondes : production de 5 encoches inotropiques, dont les 4 dernieres sont reduites par rapport a la premiere.

$4. - En combinant les donnkes de mon premier memoire et celles des $ 2 et 3 du present travail, on pourra conclure que la substance AM n’est capable de s’opposer a la liberation du mkdiateur que dans les cas ou on peut prbumer que la concentration totale de ce mkdiateur n’atteint a aucun moment une valeur tres elevee, c’est-a-dire dans les cas suivants :

a) Nerf trks sensible a un stimulus isole : action du second des deux stimuli espaces de 2 a 8 secondes (cas examine dans le premier memoire de cette serie).

b) Nerf tres sensible : action d’une stimulation iterative a basse frequence, par exemple intervalles de 5 secondes (voir S 3 ci-dessus).

c) Nerf tres peu sensible a un stimulus isole : action d’une stimu- lation iterative a la frequence (intervalles de 25 a 100 msec.) qui, pour deux stimuli, donnerait une sommation optimale (voir $ 2 ci-dessus).

Le pouvoir (( d’inhibition )) de la substance AM est donc trks lirnite.

R8sumB

Des stimuli supramaximaux (chocs d’induction ou decharges de condensateurs) sont appliques iterativement S U ~ le bout peripherique du pneurnogastrique gauche de la Tortue.’On en observe I’effet inotrope negatif au niveau de l’oreillette droite dont on enregistre les contractions in situ.

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Aux frequences elevees (intervalles 25 a 100 msec.), seuls les nerfs peu sensibles a un stimulus isole donnent des effets inotropes modirks, sans interference chronotrope. Dans quelques experiences, l’effet inotrope s’attenue, meme si la stimulation se prolonge.

Aux basses frequences (ifltervalles : 3, 5 ou 10 sec.), les nerfs de sensibilite moyenne ou elevee (c’est-a-dire les nerfs dont la stimu- lation au moyen d’un stimulus isole entrainait une notable depression inotropique auriculaire) produisent une depression inotropique du- rable dont l’evolution est caracteristique : encoche initiale profonde suivie d’abord d’une attenuation de l’effet, puis d’une nouvelle depression progressive, qui aboutit finalement a un &at d’inotro- pisme stabilise a un niveau moyen.

Ces faits sont mis en relation avec la periode refractaire secondaire absolue dont des recherches anterieures avaient permis de constater I’existence. Pour les interpreter, on peut supposer qu’il s’ktablit une sorte d’equilibre entre la liberation de I’acetylcholine d’une part, et la production, suivie de I’elimination, de la substance AM d’autre part (Dam ses memoires anterieurs, l’auteur avait emis l’hy- pothese que la substance AM, residu du catabolisme de l’acetyl- choline, s’oppose dans une certaine mesure a la liberation de nouvelles doses du mediateur parasympathique).

Les experiences relatees dans le present travail semblent montrer en outre que le pouvoir (( antimediateur )) de la substance AM est tres limite et qu’il ne peut s’exercer que vis-a-vis de faiblescon- centrations d’acetylcholine.

BI BLIOGRAP H I E

1. Henri FREDERICQ. - Sommation de deux stimuli appliquis sur le pneu- mogastrique cardiaque de la TOrtue : Periode rkfractaire secondaire. Arch. internat. Physiol., 1938, XLVI, 195-264.

2. Henri FREDERICQ. - La pkriode rifractaire secondaire de l’appareil cardio- inhibiteur de la Tortue : I I . Action de deux ou de trois stimuli vagaux diversement espaces. Arch. internat. Physiol., 1938, XLVl I , 434-143.

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