La maladie de Crohn

aspects immunologiques

La Maladie de Crohn

1932 Burril B. Crohn (USA)

Maladie de Crohn = Maladie Inflammatoire Chronique de l’Intestin (MICI)

prévalence 1/1000 dans les pays occidentaux

60 000 français atteints, 3600 nouveaux cas /an (doublera dans les 5 ans)

rectocolite hémorragique

age moyen du début de la maladie = 27 ans

manifestations cliniques

douleurs abdominales, diarrhées, altération état général,

manifestations extra-intestinales (articulaires, cutanées, oculaires, hépato-biliaires

complications: occlusions intestinales, abcès intra-abdominaux

traitement (suspensif)

anti-inflammatoires et immunosuppresseurs -> pas de guérison possible

chirurgie

Introduction

Impact Médecin Hebdo n°564

La Maladie de Crohn, les causes

Les facteurs alimentairesdifficile à démontrertabagisme actif

Les facteurs microbiensC. difficile, M. paratuberculosis, L. monocytogenes, flore résidente?virus de la rougeole?Deséquilibre de la flore intestinale

Bacteroides, E. coli (AIEC) -> effets pro-inflammatoiresLactobacille, bifides -> effets anti-inflammatoires

Les facteurs génétiques 8 à 40% cas familiaux (jumeaux, frères et soeurs atteints)exceptionnel chez noir africains et indiensjuifs Ashkénazes + susceptibles4 loci de susceptibilité ont été définis

IBD1 : chromo 16 (variants NOD2) IBD2 : chromo 12 IBD3 : chromo 6 IBD4 : chromo 14, 19, 5

Les facteurs géographiquesfréquence élevée en Amérique du Nord et en Scandinavie

Etude française235 familles3 mutations dans le gène CARD15 / nod2 associées avec maladie de Crohn

R702W, G908R, 1007fs

Etude américaine416 patientsinsertion d’un C dans gène CARD15 / nod2 chez 8.2% patients (4.0% chez témoins)

2001 le premier gène de susceptibilité découvert

1996 locus de susceptibilité (IBD1) sur la chromosome 16

CARD15/NOD2

LRRNBDCARD1 CARD2

Leucine Rich Repeat

Nucleotide Binding Domain

Caspase recruitement domain

NOD2 = régulateur du système immunitaire inné

homologie avec Apaf-1/Ced-4, régulateur d’apoptose

position 16q12

exprimé dans les monocytes (pas de détection dans les lymphocytes)

activation de NF-B

récepteur intracellulaire pour le LPS

la réponse au LPS nécessite la région LRR

LRRNBDCARD1 CARD2

1007908702

980

équipe française

équipe américaine

moins bonne réponse de NOD2 muté au LPS

Les désordres immunologiques dans la maladie de Crohn

augmentation cytokines inflammatoires (IL-6, TNF-, IL-1) diminution cytokine anti-inflammatoire (IL-10), de IL-1 ra

infiltration cellules inflammatoires (polynucléaires)

sur-expression de chimiokines (CC) IL-8, MCP-1, MCP-3, RANTES(CXC) ENA-78

sur-expression de molécules d’adhésion (ICAM)

diminution apoptose de LT

Activation de NFB

les lymphocytes T à l’origine des désordres immunologiques

Th0

IL - 2TNFIFN IL - 4IL - 5IL – 6IL - 10

Thp

IL - 2

Cellule dendritique

Macrophage

IL - 12

- IL - 10

- IFN

IL - 2IFN TNF

Immunitécellulaire

Th1

+

+Th2

IL - 13IL - 10IL - 6IL - 5IL - 4

Immunitéhumorale

Eosinophile BasophileLymphocyteNK T

IL - 4

NK

IFN

NK T

A l’état physiologique

Th1 Th2

homéostasie

Maladie de Crohn

Th1

Th2

Etat inflammatoire

TNFMacrophage

Signal ?

Th1

Th0 IL-12

Molécule adhésion des cellules endothéliales

Recrutement leucocytes

PMN

ProtéasesNO, HOCl...

Th2

- IFN

+

Médiateurs de l’inflammation(leucotriènes, PAF…) +Cytokine pro-inflammatoires

(IL-1 et IL-6) +

Activation cellules épithéliales

Chimiokines(IL-8)

Destruction tissulaire

Inhibition apoptose via IL-6

Étiologie inconnue, origines multifactorielles

MC (et RCH) = réponse inflammatoire anormale dirigée contre la flore bactérienne entérique chez un individu génétiquement sensible

Maladie de Crohn

Les traitements actuels et futurs

Les dérivés salicyléspremière intention en cas de crise modérée

Les corticoïdestraitement principal, le plus efficace pour obtenir une rémissionindication modérée en cas de crise sévère

prednisoneprednisolone

Les immunosuppresseursutilisés de plus en plus fréquemment, chez patients corticodépendants

azathioprine6-mercaptopurineméthotrexate

Les nouvelles thérapeutiques ciblant le système immunitaire Intervention sur la production et la transduction du signal du TNF

Les rôles biologiques du TNF

Autres cellules productrices de TNF: cellules endothéliales, fibroblastes, kératinocytes

macrophages

Cellules dendritiques

LPS

TNFIFN IFN

IL-1

GM-CSF

TNF

Induction cytokines, chimiokines inflammatoires

(IL-1, IL-6, IL-8)

molécules adhésion des cellules endothéliales

Production de médiateurs NO, sphingosine, ceramide,

LT, PAF

Ostéoclaste(résorption osseuse)

apoptose Effet

anti-apoptotique

Cachexie(lypolyse, glycogénolyse)

Effet pyrogène

Coagulation

Cytotoxicitéactivité anti-tumorale

(nécrose)

death domain (DD)

TNFR II(p75)

TNFR I(p55)

noyauADN

macrophage

extTNFTACE(métalloprotéase)

Précurseur TNF

cellule cible

ext

TRADDTRAF

NFkBIkB

IkBNFkB

MAP kinases

P38ERK 1, 2JNK

apoptose

caspase

Action sur la production de TNF

TACE Précurseur TNF

ADN

Pentoxifylline (TORENTAL)

Thalidomide

-

Anti-métalloprotéase

I. Les anticorps monoclonaux anti-TNF

infliximab (REMICADE) = Ac chimérique (IgG1 humaine) (AMM)

CDP571 = Ac humanisé (IgG4 humaine)

traitement coûteux (41 000 FF / traitement)

Neutralisation de TNF

Ac monoclonal de souris

100% souris

Ac monoclonalhumanisé

90 % homme10% souris

Ac monoclonal chimérique

souris-homme

75% homme25% souris

Etanercept (ENBREL)

= fragment constant IgG1 humaine + récepteur TNFTNFRII, p75)

Lenercept

= fragment constant IgG1 humaine + récepteur TNFTNFRI, p55)

II. Récepteurs solubles pour le TNF

CH2

CH3CH3

CH2

Fc fragment d’IgG

Domaine extracellulaire du

récepteur au TNF

TNF

But: utilisation de récepteurs solubles comme antagonistes

Risques potentiels de l’utilisation des traitements anti-TNF

Infections (L. monocytogenes, Mycobactérium)

Développement de cancer

Manifestations autoimmunes

Immunogénicité contre les molécules thérapeutiques

Action sur les molécules d’adhésionanti-intégrine 4 (antegren)anti-ICAM-1 (oligonucléotide anti-sens)

Autres approches thérapeutiques

Utilisation de cytokines anti-inflammatoiresIL-10 (rhuIL-10) bons résultats in vitro et in vivo, essais thérapeutiques décevantsIL-11 1er essais thérapeutique concluant

Pré / probiotiquesrétablissement d’une flore commensale « non agressive »

Inhibition des signaux de transductioninhibiteur de la voie NFB (antisens p65 ou inhibiteur enzymatique)inhibiteur de la voie MAPK (antisens p35)molécule agoniste de PPARRosiglitazone)