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LA FONCTION SOMATOTROPE
C ViguiéDr Vétérinaire –Directrice de recherches INRAUMR 181 Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales
Historique
1920 Caractérisation de la somatotropine ou hormone de croissance (GH): mise en évidence effet + croissance rat des extraits hypopysaires bovins
1945 Isolement de GH à partir hypophyses bovins. Mise en évidence spécificité action GH
IGF-1: médiateur effets de la GH
GH et traitement de déficit de stature: maladies à prions
L’axe somatotrope
HYpothalamus
GHRH SRIH Ghréline
+ - +
Antéhypophyse
GH
Foie/ TissusIGF-1
1- L’hormone de croissance:« Growth hormone » GH
1.1 la GH: structure
GH= protéine produite par cellules somato-mammotropes de l’anté-hypophyse (30-45% cellules hypophysaires)
Plusieurs formes de GH Homme: forme majoritaire 22Dda, variant 20kDa (10%) Vache: 4 variants
GH libre : 50% GH liée à des GHBP (« GH binding proteins »): 50%
(pygmées: défaut de GHBP) GH libre: monomères, dimères, oligomères Variabilité interspécifique importante:
Dosages immunologiques /espèce Spécificité d’action
1.2 la GH: sécrétion pulsatile
Sécrétion pulsatile:1 épisode sécrétoire/ 3 à 4 heures
Facteurs de régulation de la pulsatilité:stéroïdes sexuels (sexe état
physiologique)âge (décroit)Rythme veille / sommeilprise alimentaire, réponse
fonction espècesobésité (déficience en GH)
contrôle
basale Jeûne
acromégalique
1.3 GH: Transport Protéine de transport
spécifique forte affinité: la GH-BP
Origine hépatique Forme circulante du
domaine extracellulaire du récepteur membranaire de la GH
Régulation physiologique pendant la croissance,
maximum à l'âge adulte Deuxième moitié de vie Gestation
1.4 Mode d’action : le GH-R et voies de signalisation
Récepteur membranaire: GHR
Gène commun avec GHBP Récepteur activé=
homodimère Plusieurs voies de
signalisation = Différents effets biologiques:
Tyrosine kinase : effets trophiques
Phosphoinositides: réponse métabolique
2- Insulin-like growth factor: IGF1
2.1 IGF1: Structure et production
Protéines facteur de croissance
Famille IGFs: analogie structurale
Analogie structurale avec insuline: réactions croisées à forte concentrations
Production ubiquitaire Production hépatique:
IGF1 circulante Synthèse sous
contrôle de la GH
Facteurs Variations Sécrétion IGF-I
•Age
•Vitesse croissance
RaceTaux plasmatiquesmoyens IGF-I (ng/mL)
Cocker
Beagle
Berger allemand
36
87
280
2.3 IGF1: transport, les IGF-BP
6 IGF-BP
Majoritaire : IGF-BP3 (transporte 70 à 95%)
La synthèse-sécrétion de IGF-BP3 dépend de GH[IGF-BP3] = reflet de [GH]
IGF-BP(1 ou 2) contrôlés (-) par insuline.
Régulation physiologique• Pic en fin de puberté• Diminution +++ avec l’âge,• Corrélation IGF-BP(3) avec de GH au cours du vieillissement• Conséquences sur disponibilité locale de IGF-I
Modulateurs de l’action des IGF (disponibilité de la forme libre bioactive et des réserves circulantes et tissulaires )
2.2 IGF1: récepteur et mode d’action
3 types de récepteurs pouvant lier IGF1, insuline et IGF2
Affinités / ligands: D° de spécificité
Transmembranaire tétramérique
3- Effets biologiques de la fonction somatotrope
3.1 GH effets biologiques: dualité mécanisme d’action de la GH GH
Effets indirects: GHR=> régulation synthèse et
libération IGF1
Effets directs: GHR
Prolifération
cellulaire
Métabolisme glucidique et
lipidique
Aigu: Effets insulino-
mimétiques
Chronique: Effets anti-insulinique
Métabolisme protéique
Prolifération et
différentiation cellulaire
Croissance
tissulaire
Régulation des réserves énergétiques
3.2 GH et Métabolisme énergétique
Hyperglycémiant GH orchestre répartition glucose
Mobilisation réserves lipidiques Augmentation disponibilité glucose
pour synthèse protéines musculaires, synthèse lait
Utilisation en élevage (USA): amélioration de la qualité des carcasses (anabolisant) et stimulation de la production laitière
3.2 GH et métabolisme énergétique
AU BILAN GH stimule la lipolyse adipocytaire Favorise l’utilisation du glucose permet la libération locale d’IGF.
Les IGF ont des effets :- lipogéniques et antilipolytiques.- Glycogéniques.
Effets métaboliques de GH
Foie+ Synthèse protéines+ Gluconéogenèse+ synthèse corps cétoniques
Muscle - Glycogénogenèse
Tissu adipeux + Lipolyse
3.3 Effets somatogéniques
Médiation par l’action des IGF-I Liaison IGF-I aux IGF-binding
proteines plasmatiques (6 IGF-BP): 95%
Syndrome de Laron: mutation du gène du récepteur GH affectant la dimérisation (diminution IGF-I, nanisme)
Effets somatogéniques
Augmentation de la prolifération des chondrocytes du cartilage de conjugaison : croissance en longueur des membres
Stimulation production d ’IGF-I par chondrocytes
Stimulation de la croissance des organes: production d ’IGF-I par cellules musculaires, rénales responsable action locale stimulatrice de la croissance
4-Régulation neuroendocrinienne de la fonction somatotrope
L’axe somatotrope
HYpothalamus
GHRH SRIH Ghréline
+ - +
Antéhypophyse
GH
Foie/ TissusIGF-1
4.1 Neuropepetides hypothalamiques
Les facteurs hypothalamiques: GHRH: Growth hormone-Releasing
Hormone ou somatolibérine 44 aa Neurones à GHRH : noyau arqué
et noyau ventromédian hypothalamus
SRIH: GH Release Inhibiting Hormone ou somatostatine
Neurones à GHRIH: noyau paraventriculaire et amygdale
Aussi produite par le tube digestif Ghréline
28 AA ligand endogène des GHRPr
Secrétion périphérique (muqueuse gastrique) et centrale
SRIH
GHRH
GH
Sang porte
Hypophyse: sang périphérique
Le determinisme de la pulsatilité de GH
GHRH Action via GHRH-R, récepteur membranaire couplé
protéine G Stimule néosynthèse GH Stimule prolifération cellules somatotropes (nanisme
associé mutation du gène du récepteur du GHRH) SRIH
Hypothalamus Cellules endocrines pancréas Inhibe sécrétion GH basale et stimulée par GHRH Récepteur: famille complexe: 5 sous types: régulation
différentielle
Ghréline Récepteur membranaire: GHRPr (GH-releasing peptides
receptors)
4.1 Neuropepetides hypothalamiques
Nombreuses IGF-BP tissu spécifique: régulation
Production par foie stimulée par GH
Effet inhibiteur sécrétion GH au niveau hypophysaire et hypothalamique (rétrocontrôle)
Rétrocontrôle par les IGF-I « Insulin-like Growth Factor I » ou somatomédine C
Hypothalamus
Hypophyse
GH (+) (-)
(-)
GHRH
GHRIH (-)
IGF-I IGF-II
IGF-1
(+)
Foie
4.2 Rétrocontrole par l’IGF1
Noradrénaline Contrôle stimulateur des récepteurs
2-adrénergiques Contrôle inhibiteur des récepteurs 1
et -adrénergiques Acétylcholine: effet stimulateur Sérotonine: effet controversé
(inhibiteur chez homme, ovins)
4.3 Neurotransmetteurs
Hormones stéroïdes: stimulation GH (poussée croissance puberté), PRG chez la chienne: acromégalie
Ghréline périphérique Muqueuse stomacale Action via GHRP-R Stimule sécrétion GH
Hormones thyroïdiennes: stimulation GH
Glucocorticoïdes: inhibition GH
4.4 Interactions hormonales
Sécrétion GH stimulée glucose plasmatique acides gras libres acides aminés
Sécrétion GH inhibée glucose plasmatique acides gras libres acides aminés
4.5 Régulation métabolique
Hypersécrétion GH
Test suppression: glucose
GH
Glucose
-
4.6 Bases physiologiques et exploration de la fonction somatotrope
Hyposécrétion GH
Tests stimulation : GHRH, xylazine (agoniste R2-adrénergiques)
GH
+
4.6 Bases physiologiques et exploration de la fonction somatotrope
5 Physiopathologies et/ou exemple de mécanismes adaptatifs
5.1 Physiopathologies de l’axe
GH GH
Nanisme Gigantisme, acromégalie
IFG-I IGF-I
Physiopathologies Gigantisme Acromégalie
Prolifération cartilages articulation: disproportion membres Prolifération tissus soutien nez, oreilles Augmentation taille cœur, hypertension Risques liés au dopage
Causes surproduction GH : Absence inhibition via somatostatine Absence rétrocontrôle négatif Tumeurs hypophysaires
Chienne: polydysendocrinies liées à des traitements avec de stéroïdes (glucocorticoïdes et/ou progestérone)
Chat: adénomes hypophysaires secrétant rarissime.
Pathologies de la fonction somatotrope
Acromégalie (tumeur hypophysaire secrétante)
Dermatose sensible à la GH
Jeunes mâles 2-5 ans
GH basse Diagnostic
différentiel: hypothyroïdie
5.2 fonction somatotrope et insuffisance rénale chronique
Insuffisance rénale chronique chez le jeune= retard de croissance à composante somatotrope
• Principales anomalies:• Moindre densité des
récepteurs à la GH au niveau des organes cibles
• Diminution des taux d’IGF-1 libre (accumulation d’IGFBPs) ++
GH clairance - IGF1 libre Résistance à GH (commun à beaucoup de pathologies chroniques associées à une malnutrition)Insuffisance du rétrocontrôle hypophysaire en réponseaux taux bas d’IGF1 libre
5.3 fonction somatotrope et vieillissement
5.4 fonction somatotrope et obésité
5.5 GH Et Lactation
•Administration GH Production lait+
•Homme, animaux laboratoire, truie, vache, brebis, chèvre
•1994: Utilisation commerciale USA (vaches laitières)
GH Et Lactation
Augmentation production de l’ordre de 10-15% (4-6 kg/j, derniers 80% cycle lactation)
Gain de production fonction du niveau initial production
Conséquences économiques, bien-être animal: diminution parturitions, incidence réduite maladies métaboliques post-partum
GH et dopage?????? GH liqueur de Jouvence GH et amaigrissement