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Seance academique

Mercredi 7 mars 2018 a 14 h 00

Salle des Actes Faculte de Pharmacie de

Paris Universite Paris-Descartes4 av. de l’Observatoire 75006 Paris

Patrick DURIEZ

Universite de Lille ;

Faculte de Pharmacie, UE de Physiologie ;

Faculte de Medecine, INSERM U1171, Lille

La curcumine en traitement d’appoint diminue les effets metaboliquesindesirables d’un antipsychotique atypique (risperidone)

dans un modele murin

AntipsychotiquesAtypiques

Antipsychotiques Atypiques et Syndrome Métabolique

Syndrome Métabolique

Association de 3 des 5 facteurs de risque suivants:

-Obésité Viscérale: . H > 102 cm. F > 88 cm

-HDL: . H < 0,4 g/L. F < 0,5 g/L

-Pression artérielle:.PAS/PAD > 140 / 90 mmHg

-Résistance à l’insuline: .Glycémie > 1,0 g/L

-Triglycérides: > 1,50 g/L

Gain de poids:Clozapine, olanzapine: 9-10 Kg/10 semainesRispéridone: 5 Kg/10 semaines

-Observance, mortalité cardiaque





-HDL: . H < 0,4 g/L. F < 0,5 g/L






Curcuma, Curcumine

In vitro +++Préclinique +++Clinique +/-

PUBMED, Nombre:Curcumin, diabetes = 495Curcumin, obesity = 176Curcumin, triglycerides = 152Triglycerides, HDL = 62Curcumin, metabolic syndrome = 69

Antipsychotiquesatypiques





-HDL: . H < 0,4 g/L. F < 0,5 g/L






Curcuma, Curcumine

In vitro +++Préclinique +++Clinique +/-

PUBMED: NombreCurcumin, diabetes = 495Curcumin, obesity = 176Curcumin, triglycerides = 152Triglycerides, HDL = 62Curcumin, metabolic syndrome = 69

Hypothese :

Est-ce que dans un modèle murin, la

curcumine utilisee comme alicament

empêche l’apparition d’un syndrome

metabolique lors d’un traitement par un antipsychotique atypique ?

Auger F et al., Epub 2017 Oct 16. Pub Med PMID: 2903 Brain Dis. 2018 Feb;33(1):63-77.

Témoins n=12

Curcumine n=12

Rispéridone n=12

Rispéridone + Curcumine n=12

T = 0 22 semaines

BiocurcumaxTM (Anastore; 18, Av Louis

Casai CH 1209 GENEVA Switzerland) = Extrait de curcuma = 95% curcumine

Nourriture, 0.05% BiocurcumaxTM (curcumine)

Risperdal (risperidone) IP 12.5 mpk, 1 fois / semaine

Risperdal (risperidone) IP 12.5 mpk, 1 fois / semaine

Nourriture, 0.05% BiocurcumaxTM (curcumine)

3.25 g/J de curcumine pour un homme de70 Kg

C57BL6/J

Protocole Expérimental

La posologie recommandée est de 25 mg en intramusculaire toutes les deux semaines. Certains patients pourront tirer bénéfice d'un dosage plus élevé de 37,5 mg ou de 50 mg (0,72 mg/Kg)


Prise alimentaire

Rispéridone Rispéridone

Curcumine

Prise Alimentaire

Alimentation (g/j)

La curcumine ne réduit pas l’augmentation de la consommation alimentaire induite par la rispéridone

NS

** p < 0,01

Semaines 1-4 Semaines 5-8 Semaines 9-12 Semaines 13-16

g / jour



Curcumine

La curcumine tend à diminuer la perte d’activité induite par la rispéridone : temps de repos

Activités Physiques

Distance parcourue

Temps de repos Nombre de redressements

NS

** p < 0,01


Prise de Poids

Evolution du poids Gain de poids

La curcumine ne réduit pas la prise de poids corporelle induite par la rispéridone


Curcumine

** p < 0,01

NS

Semaine


Poids du foie Poids du tissu adipeux péri-ovorien

Poids du tissu adipeux inguinal

Prise de Poids La curcumine réduit les augmentations des poids du foie et du tissu adipeux péri-ovarien provoquées par la rispéridone


Curcumine

p < 0,05

p < 0,01

NS



Curcumine

La curcumine ne réduit pas la stéatose hépatique induite par la rispéridone

Stéatose Hépatique

Concentration des triglycérides hépatiques

Dosage Chimique DosageIRM

** p < 0,01

NSNS


1

1,84

1,07 1

1,6

0,27

0

1

2

Expression des gènes (ARNm)

LXRa PPARg

1

1,86

0,67

0

1

2


SREBP-1C

1

2,46

0,63 11,66

0,96 1

2,16

0,93 1

2,16

0,85

0

1

2

3Expression des gènes ARNm)

FAS ACC1 LPL ACO

1

2,62

1,18 11,77 2,04

0

1

2

3


SREBP-2 HMGCoA-r

Expression des Gènes Hépatiques

La curcumine inhibe l’induction par la rispéridone de l’expression hépatique des gènes contrôlant la synthèse des acides gras et du cholestérol

Acides gras Triglycérides

Cholestérol

p < 0,05

p < 0,05

p < 0,05

p < 0,05

p < 0,05

p < 0,05

p < 0,05 p < 0,05

Témoin

Rispéridone

Rispéridone+Curcumine

Récepteurs nucléaires, facteurs de transcription


1

1,84

1,07 1

1,6

0,27

0

1

2


LXRa PPARg

1

1,86

0,67

0

1

2


SREBP-1C

1

2,46

0,63 11,66

0,96 1

2,16

0,93 1

2,16

0,85

0

1

2


FAS ACC1 LPL ACO

1

2,62

1,18 11,77 2,04

0

1

2

3


SREBP-2 HMGCoA-r




Cholestérol

p < 0,05

p < 0,05

p < 0,05

p < 0,05

p < 0,05

p < 0,05

p < 0,05 p < 0,05

Témoin

Rispéridone


Enzymes

1

1,84

1,07 1

1,6

0,27

0

1

2


LXRa PPARg

1

1,86

0,67

0

1

2


SREBP-1C

1

2,46

0,631

1,66

0,96 1

2,16

0,93 1

2,16

0,85

0

0,5

1

1,5

2

2,5


FAS ACC1 LPL ACO

1

2,62

1,18 11,77 2,04

0

1

2

3


SREBP-2 HMGCoA-r




Cholestérol

p < 0,05

p < 0,05

p < 0,05

p < 0,05

p < 0,05

p < 0,05

p < 0,05 p < 0,05

Témoin

Rispéridone


1

1,6

1,04 11,28

0,4

0

1

2

Protéines: concentrations relatives

1

2,7

0,721

1,75

0,98 11,38

0,92

0

1

2

3

LXRa PPARg

FAS ACC1 LPL

p<0.025 p<0.025 p<0.025

p<0.025

p<0.025 p<0.025 p<0.025 p<0.025p<0.025 p<0.025

Témoin

Rispéridone


Expression des Protéines Hépatiques

La curcumine inhibe l’induction par la rispéridone de l’expression hépatique des protéines contrôlant la synthèse des acides gras

Enzymes

Récepteurs nucléaires


Curcumine

Intolérance au Glucose La curcumine diminue l’intolérance au glucose induite par la rispéridone

Cinétique Aire sous la courbe

Glycémie (20 min)

NSp < 0,05

p < 0,05

** p < 0,01

*p < 0,05

Glycémie (mg/dL)

Glycémie (mg/dL)

NS



Curcumine

Lipides Sanguins

NS

p < 0,01 p < 0,01 p < 0,01

p < 0,01

p < 0,01p < 0,01

La curcumine diminue l’augmentation des triglycérides induite par la rispéridone, ainsi que celle du cholestérol total

** p < 0,01

Cholestérol total

Non HDL-Cholestérol

Triglycérides

HDL-Cholestérol

mg/dL

mg/dL mg/dL

mg/dL

Cytolyse Hépatique La curcumine empêche la cytolyse hépatiqueinduite par la rispéridone


Curcumine

** p < 0,01

*p < 0,05

ASAT ASATU/L U/L


1

4,14

1,08

0

1

2

3

4

5

Expression génique (ARN m)

Inflammation Hépatique La curcumine inhibe l’inflammation hépatiqueinduite par la rispéridone

1

3,14

1,02

0

1

2

3

4

Expression protéique

NFkB (p65)NFkB (p105)

Témoin Rispéridone Rispéridone+Curcumine

Témoin Rispéridone Rispéridone+Curcumine

p < 0,05 p < 0,05p < 0,05 p < 0,05


Auger F, Martin F, Pétrault O, Samaillie J, Hennebelle T, Trabelsi MS, Bailleul F, Staels B, Bordet R, Duriez P. Risperidone-induced metabolic dysfunction isattenuated by Curcuma longa extract administration in mice. Metab Brain Dis. 2018 Feb;33(1):63-77. doi: 10.1007/s11011-017-0133-y. Epub 2017 Oct 16. PubMed PMID: 29034440.

Parasuraman S, Zhen KM, Banik U, Christapher PV. Ameliorative Effect of Curcumin on Olanzapine-induced Obesity in Sprague-Dawley Rats. Pharmacognosy Res. 2017 Jul-Sep;9(3):247-252. doi: 10.4103/pr.pr_8_17. PubMed PMID: 28827965; PubMed Central PMCID: PMC5541480.

Liu Z, Cui C, Xu P, Dang R, Cai H, Liao D, Yang M, Feng Q, Yan X, Jiang P. Curcumin Activates AMPK Pathway and Regulates Lipid Metabolism in Rats Following Prolonged Clozapine Exposure. Front Neurosci. 2017 Oct 4;11:558. doi: 10.3389/fnins.2017.00558. eCollection 2017. PubMed PMID: 29046626; PubMed Central PMCID: PMC5632657.

Depuis juillet 2017:

- Précliniques- Souris, rats,- Curcumine- Antipsychotiques

atypiques:- Rispéridone- Clozapine- Olanzapine

- Amélioration du métabolisme lipidique et glucidique

Discussion Depuis juillet 2017, trois premières publications de résultats d’essais précliniques ont montré que la curcumine atténuait les effets métaboliques des antipsychotiques atypiques

Conclusion- Préciser les mécanismes d’action pharmacologiques- Vers un essai clinique ?

- Les effets métaboliques des antipsychotiques atypiques sont multiples (pléïotropes).

- Les effets métaboliques « pléïotropes » des antipsychotiques atypiques induisent un syndrome métabolique.

- Les effets métaboliques « pléïotropes » de la curcumine contrarient la capacité qu’ont les antipsychotiques d’altérer le métabolisme des lipides et du glucose.

- Les effets métaboliques « pléïotropes » de la curcumine et des antipsychotiques atypiques doivent être encore étudiés et précisés.

- Les interactions métaboliques entre les antipsychotiques atypiques et la curcumine doivent être précisées au niveau moléculaire, cellulaire et pharmacologique

- Il serait souhaitable de réaliser un essai clinique destiné à montrer si chez l’Homme la curcumine diminue les effets métaboliques délétères des antipsychotiques atypiques

- La mise au point d’une formulation améliorant la biodisponibilité de la curcumine faciliterait la réalisation de cet essai clinique.

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