l’ hypophosphatasie (hpp), une maladie génétique rare et de sévérité variable

La Lettre du Rhumatologue

L’hypophosphatasie (HPP), une maladie génétique rare et de sévérité variable

• Ostéopathie congénitale secondaire à une mutation inactivante du gène codant pour l’iso-enzyme (tissu non spécifique) de la phosphatase alcaline (ou TNSALP)– Des centaines de mutations sont connues à ce jour avec

des formes autosomiques dominantes et des formes récessives

• Cette mutation inactivante de la phosphatase alcaline entraîne une accumulation extracellulaire du pyrophosphate inorganique avec– Des troubles de la minéralisation des os et des dents, – Une chondrocalcinose– Des atteintes extra-osseuses

( neurologiques dont épilepsie, respiratoires par déformation thoracique)

D'après Whyte M et al., Ann NY Acad Sci 2010;1192:190-200

Anomalies des métaphyses, incurvation des diaphyses, fissures spontanées

surtout des métatarses et des fémurs de consolidation très lente


Un nouveau-né sur 100 000 sera atteint d’une forme sévère parfois létale d’hypophosphatasie

• 5 formes cliniques de sévérité variable :– HPP périnatale : létale in utero ou rapidement à la naissance– HPP du nourrisson : avant 6 mois, troubles du développement et rachitisme

sévère– HPP pédiatrique : troubles de la marche, douleurs, rachitisme– HPP de l’adulte : âge moyen de la vie, souvent fractures de contrainte ne

cicatrisant pas avec édentation précoce et notion de rachitisme dans l’enfance – Odontohypophosphatasie : atteinte dentaire isolée sans signe radiologique

ou d’ostéomalacie

➜ Mortalité des formes périnatales et du nourrisson : de 58 à 100 % à 1 an

D'après Whyte M et al., Ann NY Acad Sci 2010;1192:190-200


Extrême variabilité de la gravité de l’expression clinique de l’hypophosphatasie : série de 174 enfants (1)

• Étude rétrospective sur 25 ans de 174 enfants atteints d’hypophosphatasie (la mutation TNSALP a été retrouvée chez 105 des 107 enfants testés)– 13 survivants de forme du nourrisson, – 96 enfants atteints de forme pédiatrique (58 sévères, 38 légères), – 65 formes odontologiques, – aucun n’était un survivant d’une forme péri-natale ou porteur sain.

• Le signe clinique le plus fréquent est la perte prématurée des dents de lait avant l’âge de 5 ans avec en moyenne perte de– 4 dents pour la forme odontologique– 6 dents pour la forme pédiatrique légère– 7 dents pour la forme pédiatrique sévère– 9 dents pour la forme du nourrisson

ASBMR 2014 – D'après Whyte M et al., abstract FR0436, actualisé


Extrême variabilité de la gravité de l’expression clinique de l’hypophosphatasie : série de 174 enfants (2)

• Tous les paramètres mesurés (taille, poids, nombre et perte prématurée de dents, force musculaire, DMO basse) sont de plus en plus anormaux au fur et à mesure de la sévérité de l’HPP

ASBMR 2014 – D'après Whyte M et al., abstract FR0436, actualisé

Series1

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

Tai

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sco

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Odonto

Forme légèreenfance

Forme sévèreenfance

Nourrisson

p = 0,996 p = 0,0005 p = 0,0482

Series1

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-2

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0

DM

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DMO rachis z-score (ajusté selon âge de taille)

n =

7

Odonto

Forme légère

enfance

Forme sévère enfance Nourrisson

n =

35n =

27 n =

33


L’hypophosphatasie n’est plus orpheline : enzymothérapie de substitution par asfotase alpha

• L’asfotase alpha est une phosphatase alcaline (TNSALP) recombinante humaine

• Cette protéine de fusion est administrée par voie sous-cutanée

• Une étude préliminaire ouverte avait rapporté l’expérience d’asfotase alpha pendant au maximum 1 an chez 11 enfants âgés de moins de 3 ans atteints de forme sévère à risque létal d’HPP avec – une cicatrisation des lésions osseuses – une amélioration de la minéralisation osseuse prouvée

par radiographies– une amélioration de la fonction pulmonaire, de la fonction physique et

du développement

D'après Whyte M et al., New Engl J Med 2012;366:904-13


Effets soutenus à 3 ans de l’asfotase alpha sur le rachitisme, la fonction physique et les douleurs au cours de l’HPP sévère à haut risque létal (1)

• Il s’agit de la phase d’extension de l’étude ouverte princeps publiée en 2012

• Douze des 13 patients ont reçu 3 ans de traitement par asfotase alpha, jusqu’à 6 mg/kg/semaine en SC (comparés à des enfants d’une série historique suivis pendant 2 ans)

• A 3 ans– Amélioration de la fonction physique (test de marche de 6 minutes et tests

de force et de mobilité)– Nette amélioration du handicap, des scores de douleur et de la taille

ASBMR 2014 – D'après Madson K et al., abstract 1081 et Whyte M et al., abstract FR0435, actualisés

3 6 12 24 36-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

-0.3

0.3

1.21.5

2.3

Mois de traitement

Ta

ille

co

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mo

ye

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clu

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n)

0,9 ; -0,1 4,1 ; 1,42,2 ; -1,4 1,9 ; -1,0 3,8 ; -1,5

Z-score de Taille couchée/taille debout : variation moyenne/inclusion

PatientsZ-score baseline

Z-score à 3 ans

1 -2,1 -2,4

2 -3,6 -1,3

3 -9,2 -8,6

4 -3,1 –

5 -2,9 -4,3

6 -5,7 –

7 -0,7 -4,3

8 -4,5 -2,3

9 -3,7 -0,4

10 -5,2 -2,5

11 -4,8 -0,7


Effets soutenus à 3 ans de l’asfotase alpha sur le rachitisme, la fonction et les douleurs au cours de l’HPP sévère à haut risque létal (2)

• Amélioration significative du rachitisme pendant les 6 premiers mois avec un effet soutenu démontré en radiographie à 3 ans (p = 0,0078 versus série historique)

• La plupart des effets indésirables ont été des réactions légères à modérées au site d’injection

• Des anticorps anti-asfotase sont apparus chez les 12 enfants, dont 2 neutralisants mais sans impact sur l’efficacité

➜ Effet rapide et soutenu à 3 ans de l’asfotase alpha sur le rachitisme, la fonction, la douleur avec réduction du handicap

ASBMR 2014 – D'après Madson K et al. ASBMR 2014 Abst 1081 et Whyte M Poster FR0435 actualisé actualisé

Délai/inclusion Inclusion 1 an 2 ans 3 ans


Asfotase alpha dans l’hypophosphatasie sévère à risque létal de l’enfant : effet sur la survie

• Étude comparative de survie des enfants HPP de forme périnatale ou infantile – Traitement : enfants traités par asfotase dans les 2 études

de phase 2 en cours à ce jour (n = 37)– Historique: contrôle d’une série historique appariés pour l’atteinte

thoracique rachitique, l’insuffisance respiratoire et l’épilepsie (n = 48)

• Les critères analysés sont : – Critère principal : survie globale– Critère secondaire : survie sans ventilation mécanique

• En comparaison à la série historique, l’asfotase améliore la survie globale (p < 0,0001) et la survie sans ventilation mécanique (p < 0,0001)

ASBMR 2014 – D'après Whyte M et al., abstract 1097, actualisé


0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 200

20

40

60

80

100

Années

Su

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)

Courbe de survie globale (Kaplan-Meyer) des hypophosphatasies pédiatriques à haut-risque létal

Asfotase alfaSérie historique contrôle

p < 0,0001

ASBMR 2014 – D'après Whyte M et al., abstract 1097, actualisé

➜ Amélioration de la survie globale et de la survie sans ventilation mécanique des hypophosphatasies pédiatriques à haut-risque létal traitées par asfotase alpha

Survie

Âge (années)

Série historique

Asfotase

1 42 % 95 %

3,5 27 % 89 %

5 27 % 89 %

l’ hypophosphatasie (hpp), une maladie génétique rare et de sévérité variable

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