l es tÉlomÈres en pratique d’après la communication orale de claire falandry 8 èmes journées...

LES TÉLOMÈRES EN PRATIQUE

D’après la communication orale deClaire Falandry

8èmes Journées Nationales EPO-G

Rédigé par le Docteur Claire Falandry (CHU Lyon Sud)

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La connexion télomérique

1938-9 : Muller -McClintock : telomère eth: « telos » « meros »

1961 : L’hypothèse de Hayflick (l’horloge mitotique)

1973 : Olovnikov – A theory of marginotomy – Problème de réplication des extrémités

1987 : Découverte du gène de la Telomerase gene discovery

1999 : Les souris Terc null : phénotype de vieillissement prématuré

2009 : Prix Nobel pour E. Blackburn, C. Greider et J. Scoztack

2012 : « telomere »: 14092 PubMed references

D’après la communication orale de Claire Falandry, 8èmes Journées Nationales EPO-G

Recombinaison homologueRecombinaison par appariement non homologue

Blocage de la fourche de réplication

Hypersensibilité aux stress oxydatifs

Problème de réplication des

extrémités

3

Mesurer la santé télomérique ?


Senescence

60

Signalisation de dommage à l’ADN

Perte d’activité de la télomérase ?Augmentation du turn-over ?Inflammaging ? Stress oxydatif ?

4

Les biomarqueurs de dommage à l’ADN

Les protéines induites par le dysfonction télomérique et les dommages à l’ADN sont des biomarqueurs de vieillissement et de maladies dégénératives chez l’Homme


Jiang et al, PNAs 2008

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Notre hypothèse de travail


↓ taille telomerique( = attrition télomérique)

↓ Activité télomérase

Dysfonction lymphocytaire

Age

?

Lymphopénie

DépressionDésordres

émotionnels

↓ Survie↑ Toxicités

Autres facteurs de vulnérabilité ?

FAG 1 et FAG 2

6

Essai FAG3 du GINEC0

111 patientes avec des cancers de l’ovaire stades III/IV ovarian cancer 6 cycles de carboplatine en monotherapie (AUC5), +/- cyto-réduction première

Objectif principal: Impact des covariables gériatriques sur la survie

Objectifs secondaires:• Impact de la taille des télomères sur la faisabilité de la

chimiothérapie et sa tolérance• Mesure de la taille télomérique à l’inclusion, après 3 et 6 cures


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Caractéristiques des patientes


Total (%) 111 (100)

Age (années)

Médiane 78

≥ 80 45 (41)

Extrêmes 70-93

Performance status

0-1 63 (57)

2-3 48 (43)

≥ 1 dépendence ADL 61 (55)

≥ 1 dépendence IADL 93 (75)

Désordres émotionnels

Screening 20 (18)

HADS ≥ 15 41 (37)

≥ 4 co-médications 76 (69)

8

Méthode


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Taille télomérique et taux de réalisation complète de la chimiothérapie (TCr)

Avec un seuil de 5770bp, la TL discrimine 2 groupes de patientes avec des TCr différents


Treatment completion rate (TCr)

Treatment completion

0%

20%

40%

60%

80%

100%

ST LT

10

Survie globale

Analyse multivariée

• Stade (IV vs III) HR=2,53 [1.54-4.27]; p=0,0003

• Telomère < 6000bp HR=1,57 [0.98-2.51]; p=0,06


Time

Su

rviv

al

0 10 20 30 40

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0 IVvsIII=0, ST5999=0

IVvsIII=0, ST5999=1IVvsIII=1, ST5999=0IVvsIII=1, ST5999=1

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Les toxicités augmentent pour le groupe de patientes avec télomères courts


Evènements ORIntervalle de confiance à

95% p

Evènements secondaires graves 2,69 1,17-6,19 0,019

Hospitalisations non programmées 2,14 0,92-4,95 0,070

Toxicités non hématologiques de grade > 3 2,04 0,88-4,71 0,095

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Conclusion

L’estimation de la taille des télomères

Est faisable avec la procédure standard

Identifie un groupe de patientes avec télomères courts qui

• Ont une chance plus faible de réaliser leurs 6 cures de chimiothérapie

• Ont un risque plus élevé de toxicités(évènements indésirables graves, hospitalisations non programmées, toxicités non-hématologiques de grades 3-4)

• Pourrait être un facteur de prosnostic péjoratif indépendant du stade FIGO


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