JE DEDIE

CETTE THESE

A MA TRES CHERE MERE

A la plus attachante et la plus adorable femme du monde.

Ta tendresse, ton amour, mais surtout tes prières et tes

encouragements ont été pour moi d’un grand soutien tout au

long de mes études.

Nuls mots ni dédicaces ne sauraient exprimer ma

gratitude et l’amour éternel que je te porterai à jamais.

J’espère réaliser en ce jour, un de tes rêves précieux et

être digne toute ma vie de ton éducation, ta confiance et tes

sacrifices.

Puisse Allah tout puissant, te préserver du mal, te

procurer santé, bonheur et longue vie afin que je puisse te

combler à mon tour sans jamais te décevoir …

A MON TRES CHER PERE

A l’homme le plus généreux du monde.

Aucune dédicace ce saurait exprimer mon respect, ma

considération et mon amour éternel pour les sacrifices que tu

as consenti pour mon instruction et mon bien être.

Puisse ton existence faite de toute droiture, de probité et

d’humanisme me servir d’exemple dans l’exercice de ma

profession et dans ma vie.

Que ce modeste travail soit le fruit de tous tes efforts et

de toutes tes peines.

Puisse Allah tout puissant te procurer santé, bonheur et

longue vie pour que tu demeures le flambeau qui illumine mon

chemin …

A MON CHER FRERE AYOUB

Que ce travail soit l’expression de mon profond respect et

mon indéfectible attachement.

Puisse Allah te préserver du mal, te combler de santé et

de bonheur et exhausser tes vœux les plus chers …

A TOUTE LA FAMILLE SABRI,

LA FAMILLE BOURRI ET A TOUTE

LA FAMILLE EL BOUHMADI

A TOUS MES AMIS

A Selmane Nino, au Dr. Toua, au Dr. Rouissam, et

Dr. Benouarrak, a mes amis du quartier : Imad, Issam, Tarik et Rabi.

A MES AMIS PHARMACIENS

Dr. Foukal, Dr. Garnouat, Dr. Hassan, Dr. Mahri, Dr. Safi,

Dr. Sakhra, Dr. Soulaymani

A MR. ZAKI ET A SA FAMILLE

ET A TOUS CEUX QUE JE CONNAIS

ET QUE JE N’AI PAS CITE

Remerciements

A NOTRE MAITRE, ET RAPPORTEUR DE THESE

Monsieur le Professeur M. CHERRAH

Professeur de Pharmacologie

Je vous remercie de m’avoir si bien aidé à mener à bien

ce travail, vous n’avez jamais lésiné ni sur votre temps ni sur

votre savoir tout le long de ce travail.

Qu’il me soit permis, Monsieur, de vous témoigner ma plus

haute considération et mes sentiments les plus distingués.

Puissiez-vous trouver dans ce travail l’expression de ma sincère

gratitude et mon plus grand respect.

A NOTRE MAITRE ET PRESIDENT DE THESE

Le Professeur J. TAOUFIQ

Professeur de chimie thérapeutique

Je vous remercie, monsieur, de m’avoir fait l’honneur

d’accepter de faire partie de mon jury de thèse.

Qu’il me soit permis, monsieur, de vous exprimer toute

ma reconnaissance, mon respect et mon estime.

Veuillez accepter ici, cher maître, l’assurance de notre

estime et profond respect.

A NOTRE MAITRE ET JUGE DE THESE

Le Professeur K. ALLAOUI

Professeur de pharmacologie

Je vous remercie, madame, de m’avoir fait l’honneur

d’accepter de faire partie de mon jury de thèse.

Qu’il me soit permis, madame, de vous exprimer ma

profonde gratitude et mes sincères remerciements.

Merci pour votre sympathie, votre gentillesse et

votre disponibilité.

A NOTRE JUGE DE THESE

Le Professeur F. ALLELI

Professeur de rhumatologie

Je vous remercie, madame, de m’avoir fait l’honneur

d’accepter de faire partie de mon jury de thèse.

Permettez moi, madame, d’exprimer ma profonde gratitude

et à votre égard

Votre aide et votre disponibilité m’ont touché

profondément

PLAN

Introduction ……………………………..…………………. 2

Chapitre 1 :

Rappel physiologique de l’inflammation ………………….4

1/ Introduction ………………………………………………………..5

2/ Les phases de l'inflammation ……………….……………………..5

3/ La phase de généralisation ………………………………………...8

4/ La phase de résolution …………………………………………….9

5/ La signalisation à l’origine de l’inflammation …………………....9

a/ Les radicaux libres …………………………………………10

b/ Les molécules sécrétées ……………….……………….…..10

c/ Autres facteurs cytokiniques ………….……………………13

6/ La signalisation lipidique …………………….…………………..14

7/ Le syndrome inflammatoire ………………………..…………….15

Chapitre 2 :

Les prostaglandines ………………………….……..18

1/ Introduction ………………………………………………………19

2/ Les données biochimiques …………………….…………………19

a/ Structure ……………………………………………………19

b/ Biosynthèse ………………………………………………...20

c/ Les principales étapes biochimiques de la biosynthèse …….21

3/ Régulation de la biosynthèse …………………………………….23

4/ Dégradation: les prostanoïdes, substances instables ……...……...24

5/ Mécanismes d’action et signification physiologique ………….…26

a/ Prostaglandines et calcium …………………………………26

b/ PG et nucléotides cycliques ………………………………..27

6/ Quelques effets biologiques importants et leurs …………………28

implications cliniques

a/ Le domaine vasculaire: prostacycline et thromboxane ….….28

b/ Le poumon ………………………………………………….36

c/ La sphère gastro-intestinale ………………………………...36

d/ L'inflammation, la douleur, la fièvre ………………….…....37

7/ Conclusion ……………………………………………………….39

Chapitre 3 :

La nouvelle classification des AINS ……………… 40

1/ Introduction ……………………………………………………...41

2/ La nouvelle classification des AINS …………………………..…41

3/ Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 : Indications …………..….47

thérapeutiques de la nouvelle classe

4/ Intérêt potentiel des AINS et des inhibiteurs sélectifs ……….…..49

de COX-2

a/ Système nerveux central ………………………….…….…..49

b/ Démence sénile de type Alzheimer ……………….……..…50

c/ Autres maladies neurologiques …………………….……....51

d/ Adénome et cancer colorectal …………………………..…51

e/ Cancers de l’œsophage, de la vessie et autres cancers ……..52

f/ Intoxication et sevrage éthylique …………………………...53

5/ Réserve quant à l’utilisation des inhibiteurs spécifiques ……..….53

de la COX-2

6/ Conclusion ……………………………..…………………….…...54

Chapitre 4 :

Les inhibiteurs sélectifs de la COX-1 …………….. 55

1/ Introduction ………………………………………………………56

2/ Propriétés physicochimiques ……………………………..……....57

3/ Pharmacocinétique ……………………………………………….58

a/ Résorption …………………………………………..………58

b/ Distribution …………………………………………………59

c/ Métabolisme ………………………………………………..59

d/ Elimination …………………………………………………60

4/ Mécanismes d’actions ……………………………………………60

5/ Utilisations thérapeutiques ……………………………………….62

a/ Effet analgésique ……………………………………..…….62

b/ Effet antipyrétique ………………………………………….63

c/ Effet anti-inflammatoire …………………………………....63

d/ Effets sur la coagulation …………………………………....64

e/ Aspirine et fonction endothéliale au cours de ……..…….67

l’athérosclérose .

6/ Effets indésirables ………………………………………………..67

a/ Risque hémorragique ……………………………………….67

b/ Hypersensibilité …………………………………………….68

c/ Effets hépatiques ……………………………………….......68

d/ Effets rénaux …………………………………………..…...69

e/ Toxicité gastrique …………………………………………..69

f/ Le syndrome de Reye ………………………………………69

7/ Conclusion …………………………………….…………………70

Chapitre 5 :

Les AINS non sélectifs de la COX …………………71

1/ Les pyrazolés : Phénylbutazone ………………………………….72

2/ Les dérivés Acéto-indoliques …………………………………….75

3/ Dérivés de l’acide propionique et de l’acide butyrique ………….77

4/ Dérivés de l’acide anthranilique ou fénamates ………………..…79

5/ Les dérivés de l’acide anthracène-carboxylique ………………....79

6/ Le Nimésulide ……………………………………………………80

Chapitre 6 :

Les inhibiteurs préférentiels de la COX-2 ………...81

Chapitre 7 :

Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ou Coxib …..84

1/ Introduction ……………………………………………………...85

2/ Retrait du Rofécoxib VIOXX® : Complications …………….…..86

cardiovasculaires du Rofécoxib

a/ Introduction ………………………………………………...86

b/ L’étude APPROVE ………………………………………...86

3/ Retrait du Valdécoxib BEXTRA® ………………………………87

4/ Retrait du Lumiracoxib PREXIGE® :Complications ……………88

hépatiques du Lumiracoxib

a/ Le 4 Octobre 2007 au CANADA ……………………..……88

b/ Le 11 Août 2007, AUSTRALIE …………………………...89

5/ Discussion : Pourquoi le retrait du rofécoxib et du valdécoxib….91

a/ Introduction ….……………………………………………..91

b/ Pourquoi ne pas avoir détecté les effets indésirables …..…..91

des coxib ?

c/ Est-ce un effet de la classe des coxib? …………………..….92

d/ Est-ce un effet propre à la « molécule » de ……………..….95

rofécoxib indépendamment de son inhibition

sélective de COX-2 ?

e/ N’est-ce pas tout simplement un effet AINS ? …………......95

f/ Le retrait du rofécoxib : un phénomène unique ? …………..96

g/ Études observationnelles versus essais randomisés ………100

h/ Intérêts et limites des études observationnelles et ……….101

des essais randomisés

i/ Les résultats des études observationnelles et des ………….104

essais randomisés diffèrent-ils habituellement ?

j/ Quelles critiques vis-à-vis des études ……………………..104

observationnelles réalisées dans le domaine des coxibs ?

6/ Quelques réflexions pratiques …………………………………..105

7/ Conclusion ………………………………………………………107

Chapitre 8 :

Les effets indésirables méconnus …………………108

et sous estimés des AINS

1/ Introduction ……………………………………………..………109

2/ Pathogénie ………………………………………..…………….110

3/ Épidémiologie …………………………………………………..112

4/ Effets indésirables des AINS sur l’intestin grêle ……………….114

a- Entéropathie infraclinique …………………………..…….114

b- Entéropathie compliquée ………………………………....116

5/ Toxicité colorectale des AINS ………………………………....119

a/ Colites de novo ………………..……………………….....120

b/ Ulcères coliques ………………………………………….121

c/ Rectite …………………………………………………….121

d/ Sténose en diaphragme …………………………………...121

e/ Colite éosinophile …………………………………………122

f/ Colite microscopique ……………………………………...122

/ Colite ischémique segmentaire non gangréneuse …………122

i/ Diverticulose colique ……………………………………...123

j/ Maladies inflammatoires intestinales chroniques ………...124

6/ Toxicité intestinale des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 …….125

a/ Études expérimentales …………………………………….125

b/ Études cliniques …………………………………...…..….126

7/ Conclusion ………………………………………………...…….129

Chapitre 9 :

Attitude des spécialistes Marocains …………...…131

vis-à-vis des Coxibs

1/ Introduction ………………………………………………..……132

2/ Matériel et méthodes ………………………………….………...132

3/ Résultats ………………………………………………………...133

a- Données démographiques ………..……………………….133

b- Motifs de prescription des inhibiteurs sélectifs ………..…134

de la Cox2

c- Critère de choix de prescription des Coxib…………….….135

d- Effets indésirable redoutés lors de la prescription ……….136

des coxib

e- Place des coxib d’après l’expérience des médecins …...….138

interrogés

f- Choix entre AINS Classique + IPP et Coxib ……………..138

h- Effets indésirables des coxib …………………………...…140

i - Type d’AINS prescrits en première intention ………..…...141

4/ Discussion des résultats ……………………………………........142

a/ Prescription : …………………………………………...….142

b/ Critère de choix de prescription des coxib ………………..143

Conclusion ………………………………………....145

Rappel des règles de bon usage des AINS …………………….…..148

Abréviations

AA Acide arachidonique AINS Anti-inflammatoires non stéroîdiens ALAT Alanine aminotransférase AMM Autorisation de mise sur le marché AMP Adenosine monophosphate APC Gène antitumorale APC Approve Adenomatous PolyPRevention OnVioxx ART Arthrose ASAT Aspatrate aminotransférase AVC Accident cérebrale vasculaire AVK Anti-vitamine K COX Cyclo-oxygénase Cp Comprimé DCI Dénomination commune internationale DGLA acide dihomo-γ-linolénique DHA Docosahexaénoïque Eff Effervescent EI Effets indésirables EPA Eicosapentaénoïque

FDA Food and drugs administration FLAP 5'-lipoxygénase activating protein

Gel Gélule GMP Guanine monophosphate

HMGB1 high mobility group protein B1 HTA Hypertension artérielle

IDM infarctus du myocarde IL-6 Interleukine 6

IPP Inhibiteur de la pompe à proton kDa Kilodaltons Leucotriène C slow reacting substance LIF Leukemia inhibitory factor LP Libération prolongée LT Leucotriène MICI Maladies inflammatoires intestinales chroniques MMP métallo-protéases NFS Numération de la formule sanguine NMDA N-Méthyl-D-Aspartate NO Oxyde d'azote ORL Oto-rhino-laryngée OSM oncostatine M

PAF platelet activating factor PAL Phospoholipase A2

PD1 protectin D1 PG Prostaglandine

PPAR peroxysome profiferator activated receptor PR Polyarthrite rhumatoïde

PReSAP Essais evaluant le célécoxib dans la polyadénomatose colique RAGE receptor for advanced glycation end product

Ser Serine (Acide aminé) Suppo Suppositoire TGF-β tumor growth factor TNF tumeur necrosis factor TS Temps de saignement TX Thromboxane

Liste des figures :

FIGURE 1 : Enchainement des cinq étapes de la réponse inflammatoire.

FIGURE 2 : Syndrome inflammatoire et réaction systémique de l’aggravation

de la résolution avec la description des manifestations.

FIGURE 3 : La cascade des dérivés biologiquement actifs des acides gras

essentiels.

FIGURE 4 : Cascade chimique de la biosynthèse des prostaglandines.

FIGURE 5 : Régulation de la biosynthèse des prostaglandines.

FIGURE 6 : Dégradation de la prostaglandine E2.

FIGURE 7 : Prostaglandine E et AMP-cyclique.

FIGURE 8 : Interactions entre les plaquettes, la paroi vasculaire, les

prostacyclines, thromboxanes.

FIGURE 9 : Premier flacon d’aspirine conditionné en poudre datant de 1904.

FIGURE 10 : Evolution des cas d’hépatites iatrogènes suite à un traitement au

Lumiracoxib

FIGURE 11 : Historique des essais et retrait des Coxib

FIGURE 12 : Pathogénie des lésions intestinales par les AINS.

FIGURE 13 : Pérmiablité intestinale mesurée par la technique de l’EDTA

marqué au Cr51 en pourcentage chez des sujets témoins, des

patiens atteint de PR ou d’ART avec ou sans traitement AINS.

FIGURE 14 : Incidence de la survenu d’une chute du taux d’hémoglobine d’au

moins 2g/ml et/ou d’une chute d’au moins 10% chez des patients

traités par célécoxib 800 mg/J, diclofénac 150 mg/J, ibuprofène

2400 mg/J pendant une durée médiane de l’ordre de 9 mois

FIGURE 15 : Motifs de prescription des inhibiteurs sélectifs de la cox2 au

niveau national.

FIGURE 16 : Critère de choix de prescription des coxib au niveau national.

FIGURE 17 : Effets indésirables redoutés lors de la prescription des coxib au

niveau national.

FIGURE 18 : Choix entre AINS classique+IPP et Coxib par les praticiens

nationaux.

FIGURE 19 : Effets indésirables des Anti-Cox 2 selon les spécialistes

nationaux.

FIGURE 20 : Evolution de la vente des AINS en unité au Maroc avec

l’introduction des Coxib en 1999.

Liste des tableaux :

TABLEAU 1 : Nouvelle classification des AINS

TABLEAU 2 : Sélectivité pour la COX des différents AINS

TABLEAU 3 : Principales formes d’AINS classiques sous les formes

destinées à l’adulte, commercialisées au Maroc.

TABLEAU 4 : Effectif nécessaire dans le cadre d’un essai randomisé pour

détécter un effet indésirable

TABLEAU 5 : Différence entre études Observationnelles/ Essais randomisés.

TABLEAU 6 : Toxicité intestinnale des AINS

TABLEAU 7 : Fréquence des complications digestives hautes et basses

associées à la prise des AINS

TABLEAU 8 : Motifs de prescription des coxibs selon la qualification au

niveau national.

TABLEAU 9 : Motifs de prescription des coxibs selon le secteur d’activité au

niveau national.

TABLEAU 10 : Critère de choix des Coxibs selon la qualification au niveau

national.

TABLEAU 11 : Critère de choix selon le secteur d’activité des Coxibs au

niveau national.

TABLEAU 12 : Influence de la qualification sur les effets indésirables redoutés

au niveau national.

TABLEAU 13 : Influence du secteur d’activité sur les effets indésirables

redoutés par les spécialistes nationaux.

TABLEAU 14 : Influence de la qualification sur le choix entre l’association

AINS+IPP et COXIB seuls au niveau national.

TABLEAU 15 : Influence du secteur d’activité sur le choix entre AINS+IPP et

Coxib au niveau national

TABLEAU 16 : Influence de la qualification sur les effets indésirables constatés

au niveau national.

TABLEAU 17 : Influence du secteur d’activité sur les effets indésirables au

niveau national.

TABLEAU 18 : Influence de la qualification sur le type d’AINS prescrit au

niveau national.

TABLEAU 19: Influence du secteur d’activité sur le type d’AINS prescrit au

niveau national.

Introduction

La classe des AINS a révolutionné l’approche thérapeutique de

l’inflammation. L’inflammation, qu’elle soit aiguë ou chronique, est très

handicapante et sa suppression contrôlée est une priorité pour le praticien.

La classe des AINS reste une des classes thérapeutiques les plus utilisées dans

le monde, que ce soit dans le contexte de la prescription médicale ou de

l’automédication.

Le premier représentant des AINS est l’aspirine. L’aspirine est l’AINS le

plus célèbre dans le monde, elle est utilisée depuis plus de cent ans, mais les

connaissances concernant ses mécanismes d’action et ses utilisations

thérapeutiques continuent d’évoluer.

Plusieurs autres représentants des AINS ont été découverts au file du

temps, dit AINS conventionnels. Ils sont de structures chimiques différentes,

et d’efficacité et de tolérance propre à chaque famille et à chaque molécule.

Ces familles ont été jadis classées selon leur famille chimique, actuellement les

AINS sont classés selon leur sélectivité à la COX2. Cependant, l’ancienne

classification reste utile surtout lors d’allergie à un AINS.

Les AINS, en générale, sont aussi très célèbres pour leurs effets

indésirables. Ce sont la principale cause de pathologie iatrogène. Les effets

indésirables gastroduodénales des AINS ont été pour longtemps les plus

importants dans le suivi d’un traitement de long cours d’AINS (arthrose,

polyarthrite rhumatoïde …), actuellement, les effets digestifs sur le tractus

digestifs inférieurs (colon, intestin grêle, rectum …Etc.) sont d’actualité même

si ils étaient négligés pour longtemps.

Une famille récente d’AINS, les Coxib, qui apporte la nouveauté par sa

sélectivité à la COX2, se voulant ainsi être plus efficace, et plus tolérable,

se trouve au milieu de la polémique à cause des effets indésirables de type

cardiovasculaire et hépatique découverts récemment. Plusieurs représentants

de cette famille ont été retirés du marcher mettant ainsi en question l’avenir

de tous les Coxibs.

Nous nous attacherons aussi à expliquer dans ce travail, pourquoi les

effets indésirables des ses Coxibs retirés du marcher ne furent détectés

qu’après une large commercialisation de ces derniers, et que faire pour éviter

le même scénario lors de la mise sur le marcher d’un nouveau médicament.

Au niveau national, l’utilisation des Coxibs reste timide, le nouveau ne

chasse pas l’ancien, les spécialistes Marocains préfèrent toujours utiliser les

AINS conventionnels qui ont prouvé leur efficacité et dont les effets

indésirables sont connus et prévisibles. La présence d’atteinte gastrique reste

la principale raison qui incite nos spécialistes à prescrire les Coxibs.

Vers la fin de ce travaille, quelques conseils pour le bon usage des AINS,

avant la prescription, lors de la prescription, ainsi que la surveillance idéale lors

d’un traitement d’AINS.

Chapitre 1 :

Rappel physiologique

de l’inflammation

1/ Introduction :

L’inflammation peut se définir comme un processus biologique de

défense de l’organisme contre un agent agresseur. Aussi, supprimer la réaction

inflammatoire ne constitue pas forcément un acte thérapeutique bénéfique.

Cependant, cette réaction se manifeste par des symptômes plus ou

moins pénibles décrits par Celsius puis par Galien : rougeur, chaleur, douleur,

tuméfaction et gêne ou impotence fonctionnelle. Ces manifestations peuvent

inciter le praticien à prescrire un anti-inflammatoire.

La thérapeutique anti-inflammatoire est destinée à contrôler l’excès de

réaction aspécifique des tissus et à éviter la transformation de la phase aiguë

de l’inflammation en phase chronique.

Le mode d’action des anti-inflammatoires est purement symptomatique

puisque le cours de la maladie n’est pas arrêté en général. L’inflammation n’est

qu’une conséquence et le traitement de sa cause, dans la limite des

connaissances, reste le but principal du praticien. Ainsi, un traitement

anti inflammatoire sans traitement de la cause peut aggraver la pathologie

initiale.

2/ Les phases de l'inflammation [1] :

Le phénomène inflammatoire se décompose en deux phases principales :

l'initiation et la progression.

FIGURE1 : Enchainement des cinq étapes de la réponse inflammatoire.

La phase d'initiation est induite par les cellules infectées par les virus ou

les bactéries, par la présence de corps étrangers ou l'accumulation de

molécules toxiques (radicaux, lipides, cholestérol...).

Les premières réactions libèrent des messages qui se répandent en

induisant des signaux de mort cellulaire. Les cibles cellulaires sont les cellules

endothéliales qui adoptent un changement morphologique par chimiotactisme

laissant infiltrer des cellules du plasma sanguin.

La phase de progression de l'inflammation périphérique se caractérise en

effet par une activation des terminaisons nerveuses qui provoquent une

vasodilatation facilitant la diffusion des molécules dans l'espace extracellulaire.

Les cellules infiltrées sont les mastocytes, les monocytes,

les macrophages, les polynucléaires neutrophiles, les lymphocytes. Ces cellules

s'agrègent en raison de la forte production de facteurs chimioattractants.

Les molécules chimiotactiques sont captées par des récepteurs qui induisent un

changement des propriétés migratoires des cellules ; leur activation se traduit

par une libération de protéinases et de radicaux libres dérivés de l'oxygène et

de nouvelles molécules attractantes des monocytes.

L’endothélium joue un rôle crucial dans la communication entre le site de

l'inflammation et les leucocytes circulant en sécrétant des molécules

d'adhésion intercellulaires et en permettant la diapédèse. Les macrophages

activés libèrent un large spectre de médiateurs constitués de glycoprotéines de

faible taille dénommées cytokines comme l'interleukine (II-1β) et le TNF

(tumeur necrosis factor). Ces médiateurs organisent les mécanismes qui

contribuent à la mise en place d'une réponse élargie de l'inflammation. L’II-1β

et le TNFα agissent sur les cellules stromales, les fibroblastes, les cellules

musculaires lisses et provoquent la libération d'une seconde vague de

cytokines et de molécules attractives des monocytes en activant d'autres

cellules quiescentes. A l'échelle locale, les molécules de collagène et de

protéoglycanes forment un réseau isolant des cellules activées.

L'inflammation est dite chronique lorsqu'elle persiste plusieurs jours sans

entrer dans la phase de résolution. A ce stade, un aspect important de la

réponse aiguë est la modification du tonus vasculaire par dilation et

augmentation de l'espace intercellulaire caractérisé par l'œdème et l'apparition

de rougeurs sous l'effet des radicaux libres de l’oxygène, l’oxyde d'azote (NO)

et de nombreux métabolites de l’acide arachidonique.

3/ La phase de généralisation [1] :

Elle est déclenchée par une accumulation de facteurs d'activation qui

s'échappent du tissu et activent des centres nerveux spécialisés. Les

manifestations systémiques se caractérisent par une atteinte des centres

thermiques hypothalamiques et, secondairement, des altérations du

métabolisme et de l'expression des gènes hépatiques.

Trois cytokines, l'IL-1β, l’IL-6, TNFα et la PGE2 semblent exercer un rôle

central notamment dans la fièvre. Mais suivant un système de rétrocontrôle

négatif, les interleukines agissent sur l'axe adrénocorticotrope (ACTH) et en

conséquence induisent la production de cortisol.

Ainsi, l'initiation et la progression de la réponse inflammatoire

impliquent un ensemble coordonné d'événements qui incluent, outre les

cytokines, des médiateurs lipidiques complexes avec une activation des cellules

endothéliales et l'adhésion de monocytes. Les polynucléaires attirés vers le

foyer inflammatoire sont déjà activés, mais la poursuite de l'induction va

conduire à la libération d'enzymes de dégradation dont la fonction principale

est la nécrose.

Le foie est la cible principale de l'inflammation systémique et c’est

l'organe responsable à la fois du maintien du niveau des métabolites essentiels

et de l'épuration des toxines et des dégradations tissulaires. Lorsque la réponse

inflammatoire s'accentue, elle entraine un état pathologique.

4/ La phase de résolution [1] :

La première réaction à l'agression est clairement locale et circonscrite.

Les phases successives concernent la résolution. C'est un processus complexe

dont les mécanismes moléculaires sont encore mal compris. Néanmoins, la

résolution est à l'origine des phases précoces de la réparation. On observe une

apoptose rapide des neutrophiles avec une disparition des médiateurs

lipidiques pro-inflammatoires et d'autres médiateurs lipidiques anti-

inflammatoires. Cette commutation s'exercerait par dégradation ou perte

d'expression des enzymes de synthèse des médiateurs pro-inflammatoires.Les

cellules apoptotiques engendrent des signaux comme le TGF-β (tumor growth

factor) et stimulent la production de l'inhibiteur naturel de l'IL-1, l'IL-1Ra (IL-1

recepteur antagonist).

Un certain nombre de maladies, telles que l'arthrite, l'athérosclérose, la

maladie d'Alzheimer et le cancer, sont en partie au moins la conséquence d'un

déficit des processus de résolution. L’un des agonistes de la résolution, bien

caractérisé dans le cas de fibroses cystiques, est le lipoxine dérivé de l'acide

arachidonique. Il contribue à limiter l'accès des neutrophiles au site de

l'inflammation en réduisant la perméabilité vasculaire [2].

5/ La signalisation à l’origine de l’inflammation [1] :

La signalisation est exercée par plusieurs types de molécules comme des

peptides, des glycoprotéines, des dérivés lipidiques oxydés, des radicaux

libres...

Certains facteurs accroissent la perméabilité cellulaire et moléculaire, en

d'autres termes la biodisponibilité, et d'autres sont de réels messagers agissant

par des récepteurs bien spécifiques dont l'activation apportera une réponse

particulière dans une cellule donnée.

a/ Les radicaux libres :

Ils sont produits par la membrane plasmique des polynucléaires à la suite

de l'activation de la NADPH qui fournit un oxygène actif. Cette forme réactive

de l'oxygène (ion superoxyde) sera ensuite transformée en eau oxygénée par la

superoxyde dismutase.

C'est comme substrat des myélopéroxydases que l'eau oxygénée favorise

la production d'ions halogénures qui à leur tour ont des propriétés oxydantes

puissantes, notamment en réagissant sur les amines des peptides et en les

détruisant.

L'eau oxygénée peut aussi réagir avec l'ion superoxyde pour donner le

radical hydroxyle qui est particulièrement toxique. Son activité est liée

notamment à sa capacité à oxyder très fortement les lipides polyinsaturés et en

fournissant des aldéhydes très réactifs sur les amines [2,3].

b/ Les molécules sécrétées :

Les molécules sécrétées rassemblent des acides aminés modifiés, des

peptides, des protéines et glycoprotéines, des dérivés oxydés de l'acide

arachidonique et des phospholipides divers.

• L'histamine :

Elle est formée dans les mastocytes et stockée dans les granules. Elle est

libérée massivement, et elle agit sur les cellules cibles par l'intermédiaire de

deux récepteurs (H1 et H2) post-synaptiques.

La stimulation du récepteur H1 entraîne la contraction musculaire lisse

(bronchique et digestive) et la libération de monoxyde d'azote (NO) qui est

responsable de la vasodilatation rapide. La stimulation des récepteurs H2

conduit à une vasodilatation retardée et durable associée à une forte sécrétion

gastrique.

• Les cytokines :

Elles correspondent à des seconds messagers agissant à distance sur les

cellules par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques. Elles portent

l'information dans le système immunitaire mais elles peuvent aussi avoir pour

cible d'autres tissus. Par ailleurs, elles sont produites par de très nombreuses

cellules.

Les cytokines sont classées en trois familles : les interleukines, la famille

du TNF, et les interférons [4,5].

• L’IL-1β

C’est une glycoprotéine de 17,5 KDa produite sous la forme d'un

précurseur qui est clivé avant d'être sécrétée par une protéase dite cystéine

dépendante ou caspase1. Elle constitue l'un des tous premiers facteurs

déclenchant de la réponse inflammatoire au même titre que le TNFα. L'IL-1β

agit par l’intermédiaire de récepteurs (type I et II).

La fixation de l'IL-1β sur son récepteur entraîne un changement de

conformation, ce dernier qui favorise le recrutement d'une protéine

transmembranaire accessoire (IL-1-RacP) qui elle-même recrutera une protéine

adaptatrice nécessaire à l'activation des kinases de signalisation. L'effet de

l'IL-1β est limité par l'action de récepteurs solubles et par un inhibiteur

naturel (l'IL-1Ra) qui paralyse les récepteurs [6].

• Cachectine :

Tout comme l'IL-1β, le précurseur du TNFα ou cachectin est clivé lors de

la sécrétion par une enzyme spécifique (TACE : TNF converting enzyme) pour

donner un peptide de 17 KDa.

Cette forme soluble trimérique reconnaît préférentiellement le récepteur

de type I et favorise l'agrégation des domaines de mort avec le recrutement de

protéines adaptatrices qui transmettront le signal. La fonction du second

récepteur (TNF-RII) n'est pas claire : il servirait d'intermédiaire pour transporter

le TNFα vers le récepteur de type I. Le TNFα agit sous forme d'un trimère. Son

action peut être atténuée en présence de formes solubles du récepteur [7,8,9,10].

• L'interleukine-6 :

L’IL-6, le LIF (leukemia inhibitory factor) et l'oncostatine M (OSM)

appartiennent à la même famille des neurokines. La production de l'IL-6 est

souvent la conséquence d'une inflammation exacerbée et elle est retrouvée

dans la circulation systémique. Leurs récepteurs sont hétérodimériques et

portent en commun une protéine; la gp130. La production de l'IL-6 est souvent

induite par l'IL-1. L’IL-6, comme le TNFα, se retrouve en abondance dans les

exsudats [11].

• Les autres facteurs :

D’autres facteurs de l'inflammation sont responsables de la perméabilité

de l'endothélium et de la vasodilatation.

Les effets de la sérotonine sur l'inflammation sont discutés.

La bradykinine est un nonapeptide qui est associée aux inflammations

chroniques comme l'arthrose, les colites, la polyarthrite, elle est également

impliquée dans les maladies cardiovasculaires puisqu'elle est considérée

comme un régulateur de la tension artérielle.

c/ Autres facteurs cytokiniques :

La protéine HMGB1 (high mobility group protein B1) une molécule

nucléaire, connue pour ses propriétés de remodelage particulier de la

chromatine. C’est d'une protéine de 30 KDa, elle est nécessaire à la croissance

asymétrique des neurites.

Son rôle cytokinique ne fut révélé que récemment:

elle active en effet les monocytes, les macrophages et les neutrophiles, et

induit en particulier la production d’IL-1β, de TNFα et peut induire sa propre

sécrétion. La protéine HMGB1 est désormais considérée comme un médiateur

tardif important de l'inflammation, en regard de l'IL-1β et du TNFα puisqu'elle

apparaît une douzaine d'heures après le pic de sécrétion de ces dernières. Elle

participe à la pathogénie de l'inflammation systémique [12,13].

6/ La signalisation lipidique :

Les prostaglandines sont isolées initialement du liquide séminal, ce sont

de puissants médiateurs de la réponse inflammatoire (cf. chapitre2). Ils sont

des molécules de signalisation à vie courte, ce qui limite leur action à des voies

autocrines et paracrines activées par des récepteurs membranaires très

spécifiques. Ces médiateurs lipidiques portent le nom d'icosanoïdes.

Parmi eux, on trouve les prostaglandines, la prostacycline, les

thromboxanes et les leucotriènes. Les trois premiers sont des prostanoïdes. Ces

molécules lipidiques dérivent toutes de l'acide arachidonique après plusieurs

étapes d'oxydation.

La famille des icosanoïdes est constituée de molécules polyinsaturées à

longue chaine mono- ou di-oxygénées. L’une de leur caractéristique est une

reconnaissance stéréochimique précise et une action de l'ordre du nano-

molaire au cours de l'aggravation mais également lors de la résolution de

l'inflammation.

Les prostaglandines agissent aussi bien à l'intérieur des cellules pour

le contrôle de l'expression des gènes qu'à l'extérieur par l'intermédiaire de

multiples récepteurs membranaires portés par les cellules cibles [14]. Les deux

icosanoïdes majeures impliquées dans l'arthrose sont le leucotriène B4 et la PG

E2, très répandus et très actifs dans l'expansion de l'inflammation.

La fixation de la PG E2 sur les récepteurs des cellules du centre

thermique de l'hypothalamus provoque la fièvre. La PG E2 est impliquée dans

la régulation de nombreux événements physiologiques. Une autre

prostaglandine illustre parfaitement la complexité de leurs modes d'action : en

effet, la PG J2 est retrouvée dans les liquides biologiques lors de la phase de

résolution de l'inflammation, son rôle physiopathologique anti-inflammatoire a

été longtemps contesté, mais on connait mieux ses cibles moléculaires à

l’heure actuelle. L'une des voie d'action cible des facteurs de transcription

appartenant à la famille des récepteurs nucléaires d'activation des

peroxysomes (PPAR : peroxysome profiferator activated receptor). D'autres

voies d'action sont indirectes dont l'interférence sur les facteurs de

transcription activant des gènes de l'inflammation comme NFk:B ou AP1 [15,16].

Contrairement aux prostaglandines, les leucotriènes sont produits

essentiellement par les cellules du système immunitaire telles que les

polynucléaires, les macrophages et les mastocytes. Les leucotriènes agissent

également par l'intermédiaire de récepteurs transmembranaires et, à

l'intérieur de la cellule, par l'intermédiaire de récepteurs nucléaires. Le

leucotriène B4 sécrété a un fort pouvoir chimiotactique sur les polynucléaires

neutrophiles et les leucocytes, facilitant le recrutement aux sites

inflammatoires et leurs adhésions à la paroi vasculaire.

7/ Le syndrome inflammatoire (figure 2) :

L'expansion du foyer inflammatoire se produit par diffusion à grande

distance de messagers moléculaires. Au cours de la réaction inflammatoire

systémique, deux réponses physiologiques sont considérées comme

fondamentales. Il s'agit de l'altération de la température et de l'altération du

métabolisme à la suite de la modulation de l'expression de nombreux gènes

hépatiques.

FIGURE2 : Syndrome inflammatoire et réaction systémique de l’aggravation de la résolution avec la

description des manifestations.

L’IL-1 et l'IL-6 produites par les macrophages activés agissent sur les

neurones des centres thermiques pour stimuler la production de PG E2, ce qui

conduira à l’élévation de la température suivant une boucle paracrine.

L'initiation et la progression de la phase aiguë nécessitent la coordination

de nombreux événements incluant la libération exagérée de cytokines,

l'activation de cellules endothéliales et le recrutement de leucocytes [17].

Le foie est la cible principale des médiateurs de la réponse systémique,

fortement vascularisé, il est l’organe responsable de l'homéostasie des

métabolites, de la clairance ou de la destruction des médiateurs. La réponse

hépatique se caractérise principalement par des changements dans le transport

des ions et dans la composition en protéines plasmatiques. Les cellules

parenchymateuses sous l'action de l'IL-1 et de l'IL-6 vont synthétiser de

manière massive les orosomucoïdes (ou α1-glycoprotéines), l’α1-antitrypsine,

l'haptoglobine et le fibrinogène, la protéine C-réactive, la protéine amyloïde A

du sérum, la protéine C3 du complément. Les protéines de la phase aiguë ont

un rôle déterminant dans la coagulation et la cicatrisation, un rôle protecteur

(avec les anti-protéases) en s'opposant à la protéolyse consécutive à

l'inflammation.

L'augmentation de la vitesse de sédimentation traduit le degré de

l'inflammation (abcès, polyarthrite, maladie de Crohn, myocardite...) [18, 19].

Chapitre 2 :

Les prostaglandines

1/ Introduction :

Les prostaglandines représentent l'ensemble des dérivés biologiquement

actifs des acides dihomo-γ-linolénique et arachidonique. Leur synthèse comme

leur dégradation est ubiquitaire. Ce sont des substances extrêmement instables

qui ne représentent pas des hormones mais des molécules régulatrices de la

réponse de la cellule aux différents stimuli de son environnement.

L'intervention des prostaglandines est importante dans le domaine

cardiovasculaire et l’hémostase : la prostacycline, prostaglandine de la paroi

vasculaire, est un agent vasodilatateur et hypotenseur et est antiagrégante.

Les thromboxanes sont les prostanoïdes synthétisés par les plaquettes et sont

proagrégantes. La physiologie des premiers temps de l'hémostase est contrôlée

par l'équilibre entre ces deux substances.

D'une manière générale, les prostaglandines interviennent dans tous les

domaines de la physiologie, représentent des médiateurs importants de

l'inflammation, de la douleur et de la fièvre, interviennent sur la musculature

lisse bronchique, sont abondantes dans le sperme, participent chez la femme

aux mécanismes de l'ovulation, de la menstruation, du déclenchement du

travail... Elles sont d'ailleurs utilisées à titre thérapeutique dans cette dernière

indication.

2/ Les données biochimiques [20]:

a/ Structure :

Mis à part les dérivés non cyclisés issus de la voie de la lipoxygénase, les

prostanoïdes se caractérisent par un cycle et deux chaines latérales :

- Le degré d'insaturation des chaines latérales définit la série : 1, 2 ou 3

(une, deux ou trois doubles liaisons) du composé.

- La structure du cycle définit le groupe du composé : prostaglandines (A-

B-D-E-F) endopéroxydes (PG G et H), prostacyclines (PG I),

thromboxanes (TXA).

b/ Biosynthèse :

Le Site : elle est ubiquitaire, peut avoir lieu dans toutes les cellules de

l'organisme, il n'y a pas de glande à PG.

Les précurseurs : l'acide dihomo-γ-linolénique (DGLA: 3 doubles liaisons)

qui donne naissance aux PG I, et l'acide arachidonique (4 doubles liaisons) qui

donne naissance aux PG 2, la place des PG 3 issues de l'acide

eicosapentaénoique (5 doubles liaisons) est mal connue.

Ces acides gras polyinsaturés ont été longtemps délaissés et se trouvent

ainsi placés en pleine actualité. Ils étaient pourtant connus depuis longtemps

comme indispensables dans la ration alimentaire, d'où l'appellation de

« vitamine F » longtemps appliquée à la famille de l'acide linoléique en C18 à

laquelle ils se rattachent. Ce dernier prédomine dans l'alimentation et peut

donner naissance aux deux précurseurs immédiats des prostanoïdes, le DGLA

et l'acide arachidonique.

Cette cascade de composés actifs à partir des acides gras essentiels est

schématisée sur la figure 3.

FIGURE3 : La cascade des dérivés biologiquement actifs des acides gras essentiels.

c/ Les principales étapes biochimiques de la biosynthèse (figure 4) :

- Les acides gras précurseurs, à l'état libre, se trouvent placer à un

carrefour métabolique entre, d'une part, divers systèmes enzymatiques non

spécifiques du métabolisme des acides gras et, d'autre part, les deux voies

spécifiques de la lipoxygénase et de la cyclo-oxygénase.

- La voie de la lipoxygénase débouche sur des dérivés non cyclisés,

appelés leucotriènes, car initialement mis en évidence dans les leucocytes.

La « slow reacting substance » connue depuis longtemps comme médiatrice de

certaines des réactions de l'anaphylaxie appartient à ce groupe.

Certains anti-inflammatoires récents (bénoxaprofène) seraient des inhibiteurs

spécifiques de cette voie, sans doute riche d'avenir.

FIGURE4 : Cascade chimique de la biosynthèse des prostaglandines.

- La voie de la cyclo-oxygénase est plus >, elle transforme

l'acide gras précurseur en un dérivé cyclisé, l'endopéroxyde-PGG, précurseur

de tous les prostanoïdes (Figure 4).

- Cet endopéroxyde-PGG est une véritable plaque tournante par

l'intermédiaire de laquelle le précurseur est orienté vers les thromboxanes, les

prostacyclines ou les prostaglandines E, D et F.

Les PG A et B sont des métabolites moins actifs des PG E. Les PG G, très

instables, sont eux-mêmes biologiquement actifs, de même que les composés

résultant de la réduction de leur radical péroxy, en C15 appelés les PG H.

L'instabilité des prostanoïdes est parallèle à leur efficacité biologique, ceci se

vérifie également pour les thromboxanes et les prostacyclines.

- Les mécanismes orientant l'aiguillage des endopéroxydes PG G et PG H

vers les thromboxanes, les prostacyclines ou les prostaglandines primaires sont

encore inconnus, bien que d'une importance sans doute essentielle.

3/ Régulation de la biosynthèse [20]:

Les deux acides gras précurseurs des prostanoïdes, l'acide arachidonique

qui est le plus abondant dans l'organisme humain et la voie des PG 2 en

conséquence la mieux documentée, s'y trouvent combinés notamment dans les

phospholipides et les esters de cholestérol, circulant ou plutôt constituant des

membranes cellulaires. Sous cette forme, ils ne sont pas aptes à donner

naissance aux PG, ils doivent au préalable être libérés de ces combinaisons sous

l'action d'estérases et surtout des phospholipases A2 qui vont constituer les

enzymes essentielles de régulation, du moins quantitative, de la synthèse des

prostanoïdes. Il s'agit d'une régulation par l'amont, par la disponibilité en acide

arachidonique non estérifié. C'est à ce niveau, par activation des

phospholipases, que la plupart des innombrables agents (variables suivant le

tissu considéré) stimulant la synthèse des PG exercent leur effet, suivant un

mécanisme général indiqué sur la figure 5.

FIGURE5 : Régulation de la biosynthèse des prostaglandines.

Les corticoïdes (par l'intermédiaire de la synthèse d'une protéine

inhibitrice) inhibent les phospholipases et donc bloque l’inflammation à un

niveau précoce d’où leur puissant effet anti-inflammatoire très utilisé en

thérapeutique. C’est un blocage en amont de la synthèse de médiateurs de

l’inflammation.

Les AINS par contre, inhibent la cyclo oxygénase et bloquent ainsi la

synthèse des prostaglandines donnant ainsi un effet anti inflammatoire, mais

qui reste moins fort que celui des corticoïdes.

4/ Dégradation: les prostanoïdes, substances instables :

Le catabolisme des prostanoïdes est illustré sur la figure 6.

La 15-OH déshydrogénation constitue la première et la principale étape de

l'inactivation, mais en indiquant toutefois que la 6-céto-PG F1α représente le

catabolite principal de la PG I2 et le TX B2 celui du TX A2.

FIGURE6 : Dégradation de la prostaglandine E2.

Il importe de rappeler que la plupart des cellules ont le pouvoir

d'inactiver les prostaglandines. Comme la synthèse, la dégradation des

prostaglandines constitue donc pour l'essentiel un phénomène ubiquitaire et

local. Les prostanoïdes ne passent pas ou peu dans la circulation. Il s'agit de

composés qui sont synthétisés et métabolisés sur place.

D'une manière générale, il demeure que tous les prostanoïdes

biologiquement actifs, et particulièrement les endopéroxydes, les

thromboxanes et les prostacyclines, apparaissent comme des substances

éminemment instables et, par conséquent, impropres au stockage au sein de

l'organisme vivant.

Ne serait-ce que pour ces raisons biochimiques, les prostaglandines ne

représentent pas, sauf exceptions, des hormones au sens traditionnel de ce

terme.

5/ Mécanismes d’action et signification physiologique :

Les prostaglandines ne sont ni des éléments de la structure cellulaire, ni

des substrats énergétiques mais, au même titre que les nucléotides cycliques et

le calcium et conjointement à eux, des agents régulateurs des différentes

fonctions de la cellule.

a/ Prostaglandines et calcium [21,22] :

On connaît l'importance du calcium non seulement dans les mécanismes

de la contraction musculaire mais aussi dans le couple stimulus- sécrétion de

nombreuses cellules sécrétoires et dans la régulation du métabolisme et de

l'action des nucléotides cycliques.

A concentrations faibles, et donc physiologiques, les différentes

prostaglandines exercent des effets spécifiques sur les différents mouvements

calciques : captation par la cellule du calcium extracellulaire, mobilisation dans

la cellule du calcium des différents pools intracellulaires et fixation du calcium

sur la calmoduline. De cette façon, en modifiant le transport et la liaison du

calcium dans le cytoplasme et la mitochondrie, les PG moduleraient l'activité

des très nombreuses enzymes calcium-dépendantes.

Les PG pourraient ainsi représenter des ionophores calciques naturels

et il est possible que les actions biologiques des différents ionophores calciques

pharmacologiques s'exercent, tout ou partie, par l'intermédiaire d'une

stimulation par ces agents de la synthèse des PG. Par ailleurs, le calcium

module en retour la synthèse des PG, ce qui peut déboucher sur la définition

de différents systèmes de feed-back intracellulaire PG - calcium [21].

b/ PG et nucléotides cycliques [23,24] :

Les PG, notamment E, augmentent en règle mais diminuent

l'AMP-cyclique intracellulaire ; de nombreux auteurs estiment qu'elles exercent

ainsi l'essentiel de leurs actions. Cet effet n'existe cependant qu'à des doses

relativement élevées de PG E, ce qui jette quelque doute sur sa réalité

physiologique à moins qu'il n'y ait un mécanisme de concentration des PG E par

des récepteurs spécifiques [25], qui ont précisément été individualisés dans un

certain nombre de tissus (corps jaune, thyroïde, par exemple) ou que PG I2,

active à des taux faibles, ne soit le prostanoïde privilégié de ce point de vue.

La plupart des travaux orientent vers une action préférentielle des PG sur

l'adénylcyclase; c'est-à-dire sur la synthèse d'AMP cyclique, mais elles agissent

également sur les ATPases, sur les phosphodiestérases, et sur les

protéine-kinases. Toutes ces enzymes ont en commun, outre leur site

membranaire, d'être activées par une sub-unité régulatrice calcium-

dépendante.

Les PG pourraient intervenir sur la fixation du calcium et/ou sur ces

sub-unités régulatrices et moduler ainsi l'activation ou l'inactivation des

nombreuses enzymes de la cellule régulées par l'AMP-cyclique. Cette

conception est schématisée sur la figure 7.

FIGURE7 : Prostaglandine E et AMP-cyclique.

Par ailleurs, l'AMP-cyclique intervient dans la synthèse des PG,

généralement en stimulant cette conception (Figure 7), et un système de feed-

back intracellulaire PG AMP-cyclique pourrait donc exister. Les PG F

exerceraient leurs actions en rapport avec le GMP-cyclique.

6/ Quelques effets biologiques importants et leurs

implications cliniques :

a/ Le domaine vasculaire : prostacycline et thromboxane :

Bien qu'intervenant d'une manière complexe, les PG prises dans leur

ensemble apparaissent pour l'essentiel comme des éléments protecteurs

contre le risque vasculaire.

Les vaisseaux et la TA.

Les PG exercent un effet direct sur la musculature lisse vasculaire [26,27] :

- Les PG E2, A2 et surtout la prostacycline étant de puissants

vasodilatateurs et des inhibiteurs des agents vasopresseurs, y compris au

niveau coronarien.

- La TX A2 étant vasoconstrictrice et la PG F2α veinoconstrictrice.

Certes, un certain nombre d'observations viennent contredire ces

constatations considérées comme référence, mais elles s'expliquent peut-être

par le fait que les PG interviennent dans ce domaine comme des modulatrices

des effets d'autres agents ...

La prostacycline [28] est le principal prostanoïde synthétisé par la paroi

vasculaire (propriété qui diminue avec l'âge), en réponse de nombreux stimuli ;

angiotensine, bradykinine, noradrénaline, interaction avec les plaquettes … etc,

et elle est donc considérée comme venant en règle générale limiter la réponse

pressive à ces différents agents. D'ailleurs, les inhibiteurs des PG entraînent

une nette majoration de la réactivité vasculaire à l'ensemble de ces stimuli [29].

Cette action vasculotrope des PG va avoir un certain nombre de conséquences:

Les prostaglandines constituent des substances hypotensives puissantes

lorsqu'elles sont administrées par voie générale, alors que la F2α est plutôt

hypertensive. L'utilisation thérapeutique des PG dans l'hypertension artérielle

demeure cependant expérimentale même si une perfusion intraveineuse de PG

E ou PG I2 [30] obtient des résultats spectaculaires : diminution de la résistance

périphérique et chute de la tension diastolique avec augmentation du flux

sanguin rénal, de la diurèse et de la natriurèse.

Les différentes prostaglandines vont pouvoir affecter de nombreuses

circulations régionales et d'ailleurs exercer une partie de leurs effets sur tel ou

tel organe du seul fait de ces propriétés vasculaires, c'est le cas au niveau du

cœur [31]. Au niveau cérébral, la PG F2α est vasoconstrictrice et la PG E2

dilatatrice du lit carotide externe, ce qui redistribue le flux vasculaire aux

dépens du lit carotide interne, Les PG ont été incriminées comme médiateurs

possibles de certaines migraines [32].

Les PG représenteraient par ailleurs des éléments importants de

régulation de la circulation fœtale. Les artères du fœtus produisent plus de PG,

notamment PG I2, que les artères de l'adulte, ce qui contribuerait au tonus

vasculaire bas qui caractérise cette circulation. Elles joueraient un rôle majeur

dans le maintien de la perméabilité du canal artériel. Cette action a déjà des

conséquences thérapeutiques utilisables, on utilise l'indométacine pour fermer

un canal artériel resté perméable [33].

A l'inverse, l'administration de PG E est employée pour maintenir le canal

artériel ouvert le temps nécessaire pour l'intervention chirurgicale dans

certaines cardiopathies congénitales [34]; l’utilisation des AINS donc, en période

de grossesses, peut aboutir à la fermeture du canal artériel de façon

prématurée, avec toutes les complications qui en découlent.

Les PG pourraient intervenir dans la pathogénie de l'hypotension

artérielle idiopathique et celle-ci peut être améliorée par l'indométacine [35].

D'ailleurs, des régimes riches en acides gras insaturés et surtout en

acide linoléique abaissent les chiffres tensionnels. A l'inverse, de nombreux

travaux ont mis en évidence une augmentation des taux de PG chez

l'hypertendu essentiel, augmentation qui serait alors réactionnelle à l'HTA...

Le rein :

Les PG E2, D2 et I2 sont les principales PG rénales et exercent les effets

suivant [36]: vasodilatation des artères rénales, redistribution hémodynamique

vers la zone juxtamédullaire, augmentation de la diurèse, majoration de la

clairance de l'eau libre par inhibition de l'effet de la vasopressine et stimulation

de la libération de rénine.

L'indométacine a des actions exactement contraires. Il convient

d'observer que l'ensemble de ces effets, mis à part le dernier, vient participer

au rôle général de protection contre l'HTA des PG E et I2, ce qui n'équivaut pas

à vérification expérimentale, à un rôle régulateur par les PG de la TA, en

conjonction avec le système rénine-angiotensine-aldostérone, et à un rôle

pathogénique possible d'un déficit en prostaglandines, et plus particulièrement

en certaines prostaglandines rénales, dans la genèse de certaines

hypertensions artérielles essentielles [37].

Les diurétiques agissant au niveau de l'anse de Henle, notamment le

furosémide, exercent leurs effets par une stimulation des PG rénales,

notamment PG E2 et les anti-inflammatoires non stéroïdiens limitent d'ailleurs

sensiblement leur action.

Les bêtabloquants exerceraient aussi une partie de leur effet

hypotenseur en stimulant les PG. Le syndrome de BARTERR, hypokaliémie par

kaliurèse excessive, avec rénine élevée et résistance vasculaire à l'angiotensine,

est lié à une hyperprostaglandinisme rénal [38] et qui est en règle, contrôlé

partiellement par l'indométacine.

L'augmentation du TX B2 urinaire serait un marqueur ultra-précoce de

rejet des greffes rénales [39].

Les effets rénaux indésirables de l'aspirine et des anti-inflammatoires

non stéroïdiens (AINS) s'expliquent par le rôle important des PG sur

l'hémodynamique intrarénale.

Les plaquettes - l'hémostase [40] :

FIGURE8 : Interactions entre les plaquettes, la paroi vasculaire, les prostacyclines,

thromboxanes.

Les endopéroxydes PG G2 et PG H2, la PG E2 et surtout le thromboxane

TX A2 sont de puissants proagrégants. La PG E1, la PG D2 et surtout la

prostacycline PG I2 sont puissamment antiadhésives, anti-agrégantes et

désagrégantes, effets qui se prolongent bien au-delà de la demi-vie brève de la

prostacycline.

Les TXA 2 et PG I2 apparaissent comme des régulatrices essentielles de

l'initiation du processus de la thrombose, suivant le schéma représenté sur la

figure 8. La plaquette produit essentiellement le TX A2, vasoconstricteur et

proagrégant à partir de l'acide arachidonique, libéré par les différents stimuli

physiologiques de l'agrégation plaquettaire.

La paroi vasculaire produit essentiellement la PG I2, vasodilatatrice et

anti-agrégante, à partir de l'acide arachidonique, mais aussi à partir des

endopéroxydes plaquettaires, de telle sorte que la stimulation de la plaquette

majore la libération de prostacycline vasculaire en même temps que celle de

thromboxane plaquettaire. Ainsi, les plaquettes qui tendraient à adhérer au

vaisseau sain sont en permanence empêchées de le faire.

En cas de brèche vasculaire modeste, les plaquettes viennent participer à

la réparation de l'endothélium vasculaire sans qu'un thrombus ne se développe

car la PG I2 inhibe l'agrégation plaquettaire à des doses beaucoup plus faibles

que celles efficaces pour inhiber l'adhésion.

En revanche, en cas de brèche vasculaire importante, ce rôle

antithrombotique de la paroi va diminuer, et l'effet du TX A2 plaquettaire va

devenir prédominant ; la synthèse de la prostacycline ayant lieu surtout dans

l'intima, les régions autour de l'adventive produisant plutôt des prostanoïdes

thrombogènes. Il en ira de même en présence d'une grosse plaque

athéromateuse, d'autant que les composés peroxydes des lipides inhibent,

comme d'ailleurs la nicotine, la prostacycline-synthétase.

Par ce mécanisme ou par un autre, une alimentation riche en graisses

saturées majore (Viandes rouges …), tandis qu'une alimentation riche en

graisses insaturées, et surtout en acide linoléique (huile d’olive…), diminue

l'agréation des plaquettes. Dans le même ordre d'idée, l'alimentation des

esquimaux très riche en acide eicosapentaénoique, précurseur de la PG. I3,

pourrait rendre compte de l'allongement du TS et du faible risque d'infarctus

du myocarde observés chez eux.

Quoi qu'il en soit, quelques travaux font état d'une nette diminution des

capacités de synthèse de la prostacycline vasculaire en cas de maladie

artérioscléreuse expérimentale ou lors du diabète sucré [41], alors que la

synthèse du TX A2 plaquettaire est de son côté augmentée chez les patients

présentant un infarctus du myocarde, un diabète sucré [42] ou en cas

d'hypercholestérolémie.

Les conséquences cliniques et thérapeutiques en domaine cardiovasculaire :

Les conséquences cliniques et thérapeutiques de ces progrès théoriques

sont importantes :

- Les fonctions respectivement vasoconstrictrice de TX A2 et

vasodilatatrice de PG I2 pourraient intervenir dans la genèse des spasmes

vasculaires associés aux phénomènes de microthrombose.

- Il n'est plus d'approche pharmacologique des médicaments

anti-agrégantes qui ne fasse référence aux PG. Il convient à ce sujet d'observer

que les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase, notamment l'aspirine, viennent

certes bloquer TX A2 ce qui est souhaitable, mais aussi PG I2 ce qui peut être

nocif. Cependant, la cyclo-oxygénase plaquettaire est sans doute plus sensible

à l'aspirine que celle de la paroi vasculaire, encore que cette notion soit

controversée [43], et l'action d'acétylation de la cyclo-oxygénase par l'aspirine

est irréversible: l'effet inhibiteur dure donc les huit jours de vie de la plaquette,

alors qu'il est plus bref au niveau vasculaire, se trouve ainsi légitimé l'emploi de

l'aspirine à faibles doses et surtout en traitement discontinu, tandis que

l'emploi de doses trop fortes en continu peut rendre compte de certaines des

contradictions observées dans les différents essais cliniques.

Ce type de réflexion doit être mené pour tout médicament antiagrégant:

il ne suffit pas qu’un médicament inhibe, in vitro, sur un plasma riche en

plaquettes, l'agrégation induite par les différents stimuli connus. Encore faut-il

que son intervention sur le métabolisme des prostanoïdes (comme un effet

nocif sur la prostacycline vasculaire) ne vienne annuler in vivo les résultats

apparemment favorables notés in vitro sur les plaquettes isolées. Les voies de

recherche les plus intéressantes à cet égard se situent dans les inhibiteurs

spécifiques de TX A2 [44] et surtout dans les stimulants ou analogues des

prostacyclines PG I2 et I3 [45];

- Un déficit en prostacycline a été incriminé en cas d'insuffisance rénale

[46], dans l’éclampsie [47], ou dans certaines thromboses artérielles à

répétition [48];

- La prostacycline en infusion artérielle a été employée avec des résultats

encourageants en cas d'artérite oblitérante des membres inférieurs [49], dans

l'insuffisance coronarienne [45] ou encore associée à l'héparine dans les

circulations extracorporelles [50].

b/ Le poumon [50,51] :

Il représente l'organe essentiel d'inactivation des éventuelles PG

circulantes, mais il peut aussi libérer des prostanoïdes, notamment lors de la

réaction anaphylactique ou, d'une manière plus générale chez l'animal

sensibilisé.

Les PG interviennent sur la musculature lisse bronchique. Elles sont

toutes bronchoconstrictrices sauf PG E1, constamment et puissamment

bronchodilatatrice, l'effet de PG E2 étant variable tandis que PG I2 est sans

effet, leur rôle pathogénique dans l'asthme est controversé.

L'utilisation thérapeutique de PG E1 ou de différents analogues en

aérosols se heurte actuellement à l'irritation et à l'inflammation trachéales qui

résultent de leur emploi.

Dans le domaine vasculaire, les PG réduisent dans l'ensemble la pression

pulmonaire, sauf la F2α qui est vasoconstrictrice; les PG pourraient donc

intervenir dans la réponse pressive des vaisseaux pulmonaires à l'hypoxie, ou

être utilisées dans la thérapeutique de l'hypertension pulmonaire.

c/ La sphère gastro-intestinale [52] :

L'intervention des PG y est importante. Elles jouent un rôle dans la

motricité gastro-intestinale, du fait de leur action très générale sur la

musculature lisse et pourraient être le médiateur d'un certain nombre de

diarrhées, qui peuvent être sensibles à l'indométacine, notamment celle du

syndrome de Werner-Morisson, certaines diarrhées infectieuses dont le

cholera, ou les diarrhées post-radio-thérapiques.

Les PG interviennent sur les différentes sécrétions digestives. Elles sont

inhibitrices de la sécrétion aqueuse et stimulantes de la sécrétion enzymatique

au niveau du pancréas, stimulantes des sécrétions intestinales en même temps

qu'elles inhibent l'absorption, stimulantes de la sécrétion biliaire (il existe une

hyperproduction vésiculaire de PG en cas de lithiase et l'indométacine est

efficace envers la douleur de la colique hépatique).

C'est au niveau de l'estomac que leurs actions sont les mieux

documentées. Les PG E et peut-être la PG I2 constituent de puissants antiacides

gastriques, ce qui pourrait rendre compte de l'effet ulcérigène des différents

médicaments antiprostaglandines et pourrait déboucher, en utilisant des

analogues, sur une nouvelle voie thérapeutique en matière d'ulcère ou de

prévention des ulcères médicamenteux [53].

L’effet indésirable majeur des AINS étant l’ulcère gastroduodénal est

parfaitement expliqué par le blocage de la synthèse des PG au niveau de la

sphère gastro-intestinale.

d/ L'inflammation, la douleur, la fièvre :

Les PG représentent des médiateurs de la réaction fébrile [54] : leur taux

dans le système nerveux central augmente parallèlement à la fièvre naturelle ou

induite par des pyrogènes.

Injectées dans les zones hypothalamiques thermorégulatrices, les PG

entrainent de la fièvre, surtout PG E1. C'est par leur intermédiaire que l'aspirine

et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont antipyrétiques :

ils inhibent la réaction fébrile induite par différents pyrogènes dont l'acide

arachidonique, mais pas celle induite par les prostaglandines.

Les PG représentent un maillon biochimique important de la douleur [55],

en diminuant le seuil douloureux des nocirécepteurs périphériques à différents

stimuli mécaniques ou chimiques. Leur rôle essentiel est donc de potentialiser,

voir de permettre, par l'état hyperalgésique qu'elles créent, l’action des différents

stimuli douloureux. La β-endorphine a une action inhibitrice de la synthèse

de PG E1 [56] et exerce peut-être ainsi une partie de ses effets, ce qui suggère un

rôle des PG dans les mécanismes centraux de la douleur.

Les prostaglandines représentent un maillon essentiel de la réaction

inflammatoire. Elles sont libérées au cours des différents types de réponses

inflammatoires; anaphylaxie, arthrite, granulome, lésions radiothérapiques…etc.

Elles sont algogènes, entrainent vasodilatation, perméabilité vasculaire accrue,

œdème et, administrées en intradermique, elles induisent les signes cardinaux de

l'inflammation.

Alors que les drogues antagonistes de l'histamine ou des kinines, ne sont

pas ou très peu anti-inflammatoires, toutes les drogues

anti-inflammatoires connues sont en revanche des antagonistes des PG. C'est

bien sûr le cas de l'aspirine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens, mais c'est

aussi le cas des corticoïdes, des anti-malariques, de la colchicine...

7/ Conclusion :

Les PG sont des substances aux rôles physiologiques importants,

et se sont aussi de puissants médiateurs de l’inflammation. Les AINS étant des

inhibiteurs de la synthèse des PG par blocage enzymatique, présentent un effet

anti inflammatoire intéressant, mais ce ne sont pas des médicaments parfaits,

ils ne peuvent se dissocier de leurs effets indésirables dus aux différents rôles

physiologiques des PG.

Les AINS étant des inhibiteurs de la synthèse des PG, leurs effets

indésirables sont complètement déductibles et sont dus à l’arrêt des fonctions

physiologiques des PG.

.

Chapitre 3 :

La nouvelle

classification

des AINS

1/ Introduction :

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) inhibent la production des

prostanoïdes primaires en bloquant l’accès de l’acide arachidonique au site

actif des cyclo-oxygénases

Et parce que les prostanoïdes produits par COX-1 semblent jouer un rôle

physiologique important (protection de la muqueuse gastrique, agrégation

plaquettaire, homéostasie vasculaire, maintien de l’équilibre hydrosodé) tandis

que ceux produits par COX-2 semblent intervenir principalement dans la

réponse inflammatoire et dans quelques processus associés à la prolifération

cellulaire, est née l’hypothèse que les AINS inhibant spécifiquement la COX-2

pourraient théoriquement conserver les propriétés thérapeutiques des AINS

tout en ayant moins d’effets indésirables grâce au maintien de la production de

prostaglandines physiologiques.

Cette notion de sélectivité pour les isoenzymes de la COX a conduit à

proposer une nouvelle classification des AINS délaissant ainsi l’ancienne

classification qui était basée sur la structure chimique des différentes

molécules.

2/ La nouvelle classification des AINS :

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont une des classes

thérapeutiques les plus utilisées dans le monde, que ce soit dans le contexte de

la prescription médicale ou de l’automédication. Leurs propriétés antalgiques,

anti-inflammatoires et antipyrétiques sont connues depuis la fin du siècle

dernier et expliquent leur large utilisation à visée symptomatique.

Certains AINS, et tout particulièrement l’aspirine, ont également des

propriétés inhibitrices de l’agrégation plaquettaire qui en font un des

traitements préventifs de la thrombose artérielle.

Cependant, le bénéfice thérapeutique des AINS est limité par la survenue

d’effets indésirables potentiellement graves, principalement digestifs (ulcères

gastroduodénaux, hémorragie digestive) et à un moindre degré rénaux, dus au

blocage de la synthèse des PG, qui font des AINS une des principales causes de

maladie iatrogénique. On estime ainsi que 30 à 40 % des patients sous

traitement par AINS prolongé auront un effet indésirable digestif sévère (ulcère

gastroduodénal), devant faire arrêter leur prescription dans plus de 10 % des

cas et que 1 à 2 % d’entre eux auront une complication de type hémorragie

ou perforation digestive [57].

Cette quasi-impossibilité de dissocier les effets thérapeutiques des AINS

de certains de leurs effets indésirables s’explique par leur mécanisme d’action.

Il existe deux iso-enzyme de la cyclo-oxygénase ; la COX-1 est exprimée

constitutionnellement et de façon ubiquitaire. Elle exerce un rôle régulateur

dans différents processus physiologiques, tels que la cytoprotection gastrique,

l’hémostase primaire, l’homéostasie vasculaire et l’hémodynamique rénale.

Inversement, la COX-2 est une enzyme essentiellement inductible, qui n’est

exprimée pas à l’état basal.

La découverte des isoenzymes des COX a conduit à reconsidérer

totalement la «théorie de la COX» de Vane et de proposer la théorie des COX

avec la dichotomie suivante :

- Une COX constitutive, COX-1, jouant un rôle physiologique

(gastroprotection, agrégation plaquettaire, régulation de

l’hémodynamique rénale...).

- Une COX inductible, COX-2, jouant un rôle dans la mitogenèse, la

reproduction, l’inflammation et la douleur.

Cette hypothèse a conduit l’industrie pharmaceutique à synthétiser des

molécules inhibant sélectivement la COX-2 dans l’espoir d’obtenir des

anti-inflammatoires puissants, mais respectant la synthèse via la COX-1 des

prostanoïdes physiologiques, c’est-à-dire devant théoriquement posséder une

tolérance digestive et rénale accrue et n’étant pas douées de propriétés

antiagrégantes plaquettaires.

Cette «théorie des COX» a conduit à proposer une nouvelle classification

des AINS, faisant appel à la notion de sélectivité pour l’une ou l’autre COX

(Tableau 2), s’appuyant sur des critères enzymatiques, pharmacologiques

et cliniques.

Les quatre catégories proposées par le groupe international d’étude de COX2

[58] sont (Tableau 1) :

- Les inhibiteurs sélectifs de COX-1 correspondant à l’aspirine à

faible posologie.

- Les inhibiteurs non sélectifs des COX correspondant à la majorité

des AINS classiques, qui, donnés au long cours chez les sujets ayant une

polyarthrite rhumatoïde, par exemple, entraînent l’apparition à terme

d’un ulcère dans près de 20 %des cas et entraînent un saignement

digestif

dans 1 à 4 % des cas par an. [59].

- Les inhibiteurs préférentiels de COX-2 correspondent au

méloxicam (MOBIC®) et au nimésulide (NEXEN®). La tolérance digestive

est améliorée par rapport aux anti-inflammatoires

classiques [60,61]. Cependant, le risque d’effet indésirable digestif grave à

type d’ulcère perforant ou de saignement n’est pas nul avec ces AINS, en

particulier à posologie élevée [62].

- Les inhibiteurs sélectifs de COX-2 : le célécoxib, qui a été

commercialisé par MONSANTO SEARLE® en partenariat avec PFIZER®

sous le nom de CELEBREX® et le rofécoxib, commercialisé par MERK

FROSS® sous le nom de VIOXX®. Les premiers résultats concernant la

tolérance digestive du célécoxib et du rofécoxib ont été très

encourageants, montrant une fréquence d’ulcères endoscopiques à

posologie utilisée dans la polyarthrite rhumatoïde comparable au

placebo et l’absence d’activité antiagrégante à des posologies élevées

[63]. Ces résultats confirment l’intérêt de cette nouvelle classification des

AINS.

Malheureusement avec le temps est apparu une augmentation du risque

d’évènements cardiovasculaires (deux fois plus d’infarctus du myocarde par

rapport au placebo en administration prolongée plus de dix huit mois) ayant

abouti au retrait mondial du rofécoxib. Actuellement c’est toute la classe des

coxibs qui est menacée après la mise en évidence de résultats similaires avec le

célécoxib, le parécoxib et le valdécoxib.

TABLEAU1 : Nouvelle classification des AINS.

Groupes Exemple de DCI

Anti-COX 1 préférentiel Aspirine

Indométacine

Piroxicam

Anti-COX non sélectif Diclofénac

Ibuprofène

Naproxène

Anti-COX 2 préférentiel Méloxicam

Nimésulide

Anti-COX 2 sélectif Célécoxib

Rofécoxib

Valdécoxib

TABLEAU2 : Sélectivité pour la COX des différents AINS.

DCI de l'AINS Rapport COX2/COX1

Rofécoxib 0,005

Célécoxib 0,03

Nimésulide 0,038

Méloxicam 0,04

Piroxicam 0,1

Diclofénac 0,3

Ibuprofène 2,6

Naproxène 3,8

Kétoprofène 5,1

Indométacine 10

Aspirine (faible dose) 150-200

Adaptée de [64,65,66,67,68,69]

La plus ancienne classification des AINS est celle qui les range en familles

chimiques. Les AINS sont ainsi scindés en huit groupes, selon leur noyau de

base (Tableau 3).

Cette classification a pour avantage d’éviter la prescription ultérieure

d’une molécule de la même famille en cas d’allergie vraie à l’une d’entre elles.

Elle ne prend toutefois pas en compte l’hétérogénéité du rapport

bénéfice/risque au sein d’un même groupe.

Une troisième classification peut être ajoutée, elle prend en compte la

demi-vie d’élimination d’un AINS, laquelle conditionne en partie son rythme

d’administration.

A cet égard, on sépare les AINS en 2 groupes :

Les AINS à demi-vie courte, inférieure à six heures : ibuprofène,

flurbiprofène, kétoprofène, diclofénac et acide niflumique, imposant à priori

deux à trois administrations journalières.

Les AINS à demi-vie longue, supérieure à 12 heures (oxicams,

phénylbutazone), ne nécessitant en principe qu’une seule prise quotidienne.

A noter, les formes à libération prolongée des AINS à demi-vie courte qui

autorisent une prise quotidienne unique (CHRONO-INDOCID® 75mg,

BIPROFENID® 150mg, VOLTARENE® 100mg LP, CEBUTID® 200mg

LP…etc).

TABLEAU3 : Principales formes d’AINS classiques sous les formes destinées à l’adulte,

commercialisées au Maroc.

Famille

chimique DCI Spécialités* Présentation en mg D'attaque D'entretien

Salicylés Aspirine

Aspirine

Upsa® Cp Eff 500-1000 6000

2000 à

3000

Acétylsalicylate de

lysine Aspégic® Sachet 500-1000 6000

2000 à

3000

Pyrazolés Phénylbutazne Butazolidine® Cp 100, Suppo 250, IM 600 600 100 à 300

Indolés Indométacine Indocid® Gel 25, Suppo 50-100 150 75

Sulindac Arthrocine® Cp 200 400 200

Diclofénac sodique Voltarène®

Cp 25-50, Cp LP 100, Suppo

25-100 150 75-100

IM 75 < 48h

Aceclofénac Airtal® Cp 50 150 100

Acide tiaprofénique Surgam ® Cp 100-200 600 300 à 400

Kétoprofène Profénid

Gel 50, Cp 100, Cp LP 200,

Suppo 100 300 100 à 200

Aryl- IM 100 < 48h

Carboxiliques Bi-profénid® Cp 150 300 150

Alminoprofène Minalfène® Cp 300 900 300 à 600

Fénoprofène Nalgésic® Cp 300 1500 900

Ibuprofène Algantil® Cp 200, Suppo 250 2400 1200

Naproxène Naprosyne® Cp 500-1000, Suppo 500 1000 500

Flurbiprofène Cebutid®

Gel 50-100, Suppo 100, Gel LP

200 400 200

Fénamates Acide méfénamique Ponstyl® Cp 500 1500 750

Acide niflimique Nifluril® Gel 250 1500 750

Oxicams Piroxicam Feldène®

Gel 10-20, Cp disp 20, Suppo

20 40 10 à 20

IM 20 < 48h

Ténoxicam Tilcotil® Cp 20, Suppo 20, IM 20 20 10

Méloxicam Mobic® Cp 7,5-15 15 7,5

Remarque : Seuls les noms commerciaux des spécialités princeps sont mentionnés. Les formes locales ne sont

pas citées.

3/ Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 : Indications

thérapeutiques de la nouvelle classe.

Douleur, arthrose et polyarthrite rhumatoïde : seules indications

actuellement reconnues.

Les AINS représentent une classe thérapeutique de choix dans le

traitement de la douleur, en particulier postchirurgicale. Dans cette indication,

leur action résulte d’une inhibition de la production de prostaglandines qui ont

la propriété de sensibiliser les récepteurs nociceptifs périphériques [70] et de

favoriser la transmission médullaire nociceptive [71]. Or, cette transmission

nociceptive semble tout particulièrement impliquer les récepteurs spinaux du

« N-méthyl-D-aspartate » (NMDA) par l’activation de COX-2 [72]. Les inhibiteurs

sélectifs de COX2 semblent capables, tout comme l’indométacine (inhibiteur

non sélectif de référence dans cette indication), d’inhiber la réponse centrale

[73] et locale [74] à la douleur.

L’induction de COX-2 a été observée dans le tissu synovial de patients en

cours de poussée arthrosique ou de polyarthrite rhumatoïde [75,76]. Les

résultats d’études cliniques avec le célécoxib et le rofécoxib suggéraient qu’ils

pourraient avantageusement remplacer les AINS classiques en raison de

propriétés

anti-inflammatoires identiques et d’une tolérance gastrique accrue, même à

posologie élevée [77,78], si ils n’avaient pas présenté une toxicité

cardiovasculaire et/ou hépatique.

4/ Intérêt potentiel des AINS et des inhibiteurs sélectifs

de COX-2 :

a/ Système nerveux central :

Maladies cérébro vasculaires ischémiques et hémorragiques : Si l’intérêt

de l’aspirine dans la prévention primaire et secondaire de l’accident vasculaire

cérébral ischémique et de la maladie coronarienne est bien établi, l’intérêt

potentiel des AINS en phase aiguë de l’accident vasculaire cérébral

hémorragique (AVC) et ischémique n’est suggéré que depuis peu parce qu’ils

sont capables d’inhiber la production d’éicosanoïdes vasoconstricteurs [79],

l’utilisation d’AINS dans la prévention du vasospasme après une hémorragie

méningée paraît séduisante. Les AINS inhibant sélectivement la COX-2, et cela

d’autant qu’ils ne présentent pas d’effet antiagrégant plaquettaire, pourraient

avoir un intérêt dans cette indication. Cependant, aucune étude clinique ne

permet à l’heure actuelle de conclure à leur efficacité dans cette indication.

L’œdème cérébral vasogénique délétère qui apparaît dans les suites

immédiates d’un accident ischémique cérébral est induit majoritairement par

les prostaglandines [80], les leucotriènes et les thromboxanes [81]. L’utilisation

combinée d’un inhibiteur de la lipo-oxygénase et de la cyclo-oxygénase lors de

la reperméabilisation vasculaire semble minorer l’œdème cérébral et les

lésions de reperfusion [82].

Donnés en phase aiguë de l’infarctus cérébral, les AINS pourraient

permettre d’en réduire la taille [83] en inhibant la production de médiateurs

inflammatoires (le glutamate en particulier) qui, en plus d’être