N° 68

Création de l’UMT « Protorisk 2 »

n La Direction Générale de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche (DGER) du Ministère de l’Agri-culture et de l’Alimentation a agréé pour la période 2020-2025, l’Unité Mixte Technologique (UMT) Protorisk 2 intitulée « Caractérisation et maîtrise de la contamination des aliments par les parasites protozoaires

Cryptosporidium spp., Giardia duodenalis etToxoplasma gondii». Cette UMT, basée à Rouen, associe ACTALIA, l’institut du lait et de la sécurité des aliments, et l’Université de Rouen Normandie (EA 7510) et est co-animée par le Dr S. La Carbona et le Pr L. Favennec.

Cher(e)s collègues, après une année 2019 bien chargée avec en particulier de belles réussites sur les appelsd’offres de la Région, et la participation à la préparation du prochain contrat de plan Etat-Région, 2020 seraimportante pour notre Fédération et pour les laboratoires qui la composent. Ce sera en effet l’année de lapréparation des dossiers du prochain contrat quinquennal d’établissement (2022-2026) : dossier HCERESpour la fédération IRIB bien sûr, mais aussi pour tous les laboratoires et Unités mixtes qui la composent et,c’est une nouveauté cette année, pour la recherche au CHU et les axes forts de recherche clinique surl’établissement.Tout ceci bien sûr en cohérence avec la poursuite desrapprochements avec les structures et plateformes derecherche de l’Université et du CHU de Caen.

Nous continuerons bien évidemment également nos effortsvers la structuration et la labellisation de l’Unité Mixte deService (UMS), à laquelle nous avons déjà donné un nom(HeRacLeS, ou « High-tech Research infrastructure for LifeSciences ». Cette UMS a dès 2019 pu bénéficier d’un fortsoutien de l’Université, en particulier via une dotationfinancière spécifique et la possibilité d’exprimer sesbesoins propres en ressources humaines, mais aussi de laRégion via les RIN. Nous devons maintenant transformerl’essai et obtenir le soutien des grands organismes derecherche et une part essentielle de notre financement viale prochain CPER.

Cette année encore nous n’oublions pas le rôle majeur de la fédération dans le domaine de l’animationscientifique, et continuerons à vous proposer un riche programme de conférences et de symposiumsthématiques. Nos appels d’offres restent disponibles au fil de l’eau pour soutenir financièrement cesactions, contribuant ainsi à la renommée de l’IRIB, de ses Laboratoires et de ses Plateformes. Nousformons le vœu que ce riche programme puisse bénéficier au plus grand nombre, étudiants, techniciens,chercheurs juniors et senior.

Enfin, nous vous souhaitons à toutes et à tous nos meilleurs vœux pour l’année 2020, qu’elle vousapporte bonheur et accomplissement personnel et professionnel.

Réunion scientifique

n A l’occasion du congrès européen des urgences (EUSEM) qui s'esttenu à Prague du 12 au 16 octobre 2019, le Dr Virginie Lvovschi(Inserm U1073) a été invitée à présenter ses travaux menés sur les prati-ques de titration morphinique chez les patients douloureux aux urgen-

ces dans le cadre de sa thèse de Sciencesdirigée par le Pr Luc Marie Joly (Serviced'Accueil des Urgences du CHU deRouen) et le Dr Marie-Pierre Tavolacci(Centre d'Investigation Clinique 1404/

Inserm U1073). Cette communication orale "Analysis of bedsidedeterminisms leading to under-prescription of morphine titration in theEmergency Department: EPIMORPH study" a été classée dans les 10meilleures communications du congrès : "Ten Best Abstracts of theEuropean Congress on Emergency Medicine", Prague, Czech Republic, 12–16 October 2019", European Journal of Emergency Medicine 2020, 27:69–75.

Portes ouvertes

n Dans le cadre des projets de recherche de Claire Mignard (Master 2) et Baptiste Pileyre (Docto-rat), soutenus par la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM), l‘UMR 1234, Physiopathologie, Auto-

immunité, Maladies Neuro-musculaires et Thérapies Régénératrices (PANTHER), a ouvert ses portes le 10 décembre 2019 aux donateurs et partenaires du Comité Normandie de la FRM. Cette

visite a été l’occasion d’une part pour les participants de mieux appréhender le domaine de la recherche médicale et d’autre part de découvrir les travaux sur l’étude des

mécanismes impliqués dans la rémission du pemphigus (maladie parfois sévère caractérisée par des décollements de la peau et des muqueuses) et le développement d’une thérapie cellulaire dans les maladies musculaires auto-immunes (myosites) qui font l’objet d’un financement FRM. Monsieur Philippe Rives, Président du Comité Normandie, a profité de cette occasion pour rappeler que la Région Normande est sous dotée en financement FRM et appelle les candidats potentiels à répondre aux différents appels à projet et prix FRM.

Subventions

n La Conférence de Coordination des Comités Normands de la Ligue Contre le Cancer a décidé d’attribuer, après évalua-tion par le Conseil Scientifique de Nor-mandie, une subvention au Dr Luca Grumolato (Inserm U1239, Directeur Dr

Youssef Anouar) pour soutenir son projet de recherche intitulé «Isolation and characterization of subpopulations of lung cancer cells displaying different sensitivities to EGFR inhibitors». Montant de la subvention : 50 000 euros.

n Le Prix Institut Danone France - FRM 2019 a été attribué à Xavier Fioramonti (NutriNeuro, INRA, Bordeaux), en collaboration avec les Drs Chloé Melchior (Inserm U1073) et Véronique Douard (Micalis, INRA, Jouy-en-Josas), pour le projet «Effet

du fructose sur la neuroinflammation et les émotions : action directe sur le cerveau ou indirecte par le microbiote intestinal ? (MOODYFRUCTOSE)». Montant de la subvention : 50 000 euros.

Publications

n Le Dieu-Lugon B., Dupré N., Legouez L., Leroux P., Gonzalez B.J., Marret S., Leroux-Nicollet I. and Cleren C. Why considering sexual differences is necessary when studying encephalopathy of prematurity through rodent models. Cette revue a été publiée dans European Journal of Neuroscience (PMID:31885096 ; doi: 10.1111/ejn.14664), par l’équipe 4 dirigée par Bruno Gonzalez au sein de l’Unité Inserm 1245. La vulnérabilité accrue du sexe masculin face à des événements délétères durant la période périnatale est rapportée à la fois en clinique et dans les modèles d’encéphalopathie de la prématurité chez le rongeur. Dans sa première partie, la revue présente les mécanismes sous-tendant le développement d’un dimorphisme sexuel cérébral chez le rongeur, en se focalisant au niveau de l’hippocampe. Dans sa seconde partie, les spécificités sexuelles des modèles d’encéphalopathie du prématuré sont décrites en se focalisant sur les mécanismes à l’origine des différences intersexuelles de vulnérabilité de l’hippocampe. Enfin, dans sa dernière partie, la revue discute la pertinence de ces modèles d’encéphalopathie de la prématurité. Dans l’ensemble, cette revue souligne qu’il est essentiel de prendre en compte le facteur sexe dans l’étude des mécanismes sous-tendant les déficits observés dans les modèles d’encéphalopathie du prématuré chez le rongeur, et ceci, afin de pouvoir adapter les stratégies thérapeutiques préventives au sexe de l’enfant. Cette revue de la littérature a été réalisée dans le cadre de la thèse de Bérénice Le Dieu-Lugon, titulaire d’une allocation Ministérielle.

Imagerie en microscopie électronique du glycocalyx (pointes de flèches) tapissant l’endothélium (reprise de L. Chevalier et coll. Morphologie 2017 ;101 :55-63 PMID: 28506708

DOI: 10.1016/j.morpho.2017.04.001)

n Miranda S., Billoir P., Le Besnerais M., Joannides R.,Richard V., Lévesque H., Armengol G., Bellien J. andBenhamou Y. New insights into antiphospholipid-relatedendothelial dysfunction by assessment of vascular glycocalyxlayer: results from a preliminary cross-sectional study. Danscet article publié dans Lupus (PMID: 31948351 DOI:10.1177/0961203319897958), les chercheurs et cliniciensde l’UMR U1096 EnVI, en collaboration avec les Servicesde Médecine Interne/Médecine Vasculaire et de Pharma-cologie du CHU de Rouen, démontrent les altérations duglycocalyx endothélial chez les patients porteurs d’unSyndrome des Antiphospholipides (SAPL). Le glycocalyxest une membrane riche en hydrates de carbone quitapisse la partie luminale de la monocouche endothélialeà l’interface avec le sang, et joue un rôle central dans larégulation de l’inflammation, de l’hémostase et du con-trôle du tonus vasculaire. Les données récentes s’accor-dent pour dire qu’il constitue une cible privilégiée denombreuses maladies, et un acteur central des phéno-

n Dans le cadre de l’AAPG2019, l'Agence Nationale de la Recherche (ANR) a décidé de soutenir le projet intitulé «The pleiotropic cellular function of phosphatidic acid in the secretory pathway deciphered by a novel PA toolbox» asso-ciant le Pr Maité Montero-Hadjadje (Inserm U1239, Directeur Dr Youssef

Anouar), le Dr Nicolas Vitale (Institut des Neuro-sciences Cellulaires et Intégratives, UPR CNRS 3212,

Strasbourg, porteur), et le Pr Pierre-Yves Renard (UMR CNRS 6014), en lui attri-buant une subvention de 568 000 euros sur 42 mois.

mènes des dysfonctionnement endothélial. Cependant, les données chez les patients restent très rares. Grâceà une approche d’imagerie non invasive et la mesure de biomarqueurs circulants, l’équipe démontre que lespatients SAPL présentent des lésions majeures du glycocalyx qui sont corrélées à la sévérité de la dysfonctionendothéliale et à l’apparition de signes précoces d’athérosclérose. Cette étude clinique fait suite à des travauxprécliniques réalisés par S. Miranda durant sa thèse de sciences (PLoS One. 2019;14:e0212614) démontrant lesmêmes phénomènes chez des souris présentant un SAPL induit par des anticorps de patients.

Interface de l’outil miRabel : un exemple est montré en utilisant les prédictions pour hsa-miR-16. Les cibles prédites sont classées en

fonction du score de miRabel. Le rang trouvé pour cette interaction dans chaque base de données est également indiqué ainsi que son

statut de validation expérimentale et sa sous-localisation éventuelle dans le 5'UTR et le CDS de l’ARNm

n Quillet C., Saad C., Ferry G., Vergne N., Anouar Y., Lecroq T. and Dubessy C. Improving bioinformatics prediction of microRNA targets by ranks aggregation. Dans cet article publié dans Frontiers in Genetics – Bioinformatics and Computational Biology (2020, sous presse, doi: 10.3389/fgene.2019.01330), les travaux des chercheurs du laboratoire DC2N-Inserm U1239, en collaboration avec les chercheurs de l’équipe TIBS du LITIS ainsi que ceux du LMRS-CNRS 6085, ont permis d’améliorer les prédictions des ARNm cibles des microARN (miRs). En effet, la prédiction bio-informatique des cibles des miRs reste un défi car les logiciels disponibles souffrent d'un manque de précision et de sensibilité, et ces outils fournissent des résultats assez incohérents les uns par rapport aux autres. Ainsi, au lieu de décider quel outil de prédic-tion utiliser, la méthode développée par les auteurs aide clairement les biologistes à obtenir les meilleures prédictions des cibles des miRs à partir de plusieurs bases de données agrégées. La base de données résul-tante est disponible gratuitement grâce à un outil

Web appelé miRabel (http://bioinfo.univ-rouen.fr/mirabel/), et peut prendre en entrée soit une liste de miRs, de gènes ou de voies de signalisation issues de KEGG. miRabel contient notamment 14,7 millions de prédictions dont plus de 350 000 sont validées expérimentalement. Les auteurs ont montré, à l’aide de plusieurs approches statistiques, que les prédictions effectuées par miRabel surpassent celles des autres outils disponibles. Ainsi, miRabel est un outil efficace pour guider les biologistes dans leur recherche des cibles desmiRs et intégrer celles-ci dans un contexte biologique. Le travail a été réalisé en grande partie dans le cadre de la thèse d’Aurélien Quillet, titulaire d’une allocation doctorale de L’EdNBISE.

Mécanisme d’action du polatuzumab vedotin

n Tilly H., Morschhauser F., Bartlett N.L., Mehta A., Salles G., Haioun C., Munoz J., Chen A.I., Kolibaba K., Lu D., Yan M., Penuel E., Hirata J., Lee C. and Sharman JP. Polatuzumab vedotin in combination with immunochemotherapy in patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma: an open-label, non-randomised, phase 1b-2 study. Dans ce travail coopératif publié dans Lancet Oncology (PMID: 31101489, doi: 10.1016/S1470-2045(19)30091-9) par le versant clinique et thérapeutique de l’Unité Inserm 1245 (Equipe Pr Fabrice Jardin, Directeur Pr Thierry Frebourg), le polatuzumab vedotin (PV), qui est un anticorps monoclonal conjugué, est étudié en première ligne pour le traitement des lympho-mes B diffus à grandes cellules (LBDGC). Le PV reconnaît le CD79b, composant du récepteur B des lymphocytes, toujours présent à la surface

n Madame Maud Maho-Vaillant (InsermUMR1234) a soutenu le 26 novembre 2019 unethèse de Sciences intitulée « Évaluation des effets destraitements par Rituximab versus corticothérapie seulesur la réponse auto-réactive des patients atteints dePemphigus » (Directeurs de thèse : Prs Pascal Joly etSébastien Calbo). Ses travaux en collaboration avecle CHU de Rouen ont contribué à montrer que leRituximab, associé à de la prednisone à court terme,

est à la fois plus efficace et mieux toléré que letraitement de référence par la prednisone seule(Lancet 2017). Si initialement, les cellules Bautoréactives sont de phénotype mémoire IgGexprimant fortement IL-1b, après traitement parRituximab, les cellules B autoréactives détectablesont un phénotype «naïves, non activées», n'expri-mant plus l'IL-1b (Front. Immunol. 2019).

Titre ????????????

Thèses

n Madame Camille Sautreuil (Inserm U1245, Equipe Bruno Gonzalez, Directeur Thierry Frébourg) a soutenu le 17 décembre 2019 une thèse d'Université intitulée « Etude du CD146 placentaire comme biomar-queur de troubles de l’angiogenèse cérébrale suite à une

alcoolisation in utero ». Ce travail de thèse s’inscrit dans le programme de recherche « AlcoBrain » qui vise au diagnostic précoce des troubles neuro-développementaux associés à l’alcoolisation fœtale(Directeur de thèse : Dr Bruno Gonzalez).

n Madame Bérénice Le Dieu-Lugon (Inserm U1245, Equipe Bruno Gonzalez, Directeur Thierry Frébourg) a soutenu le 20 décembre 2019 une thèse d'Université intitulée « Etude longitudinale des effets du MgSO4 dans un modèle d’encéphalopathie du prématuré,

chez la souris mâle ou femelle. Association avec un inhibiteur d’histone déacétylase » portant sur deux arti-cles de recherche et sur une revue qu’elle a publiés (Directeur de thèse : Dr Carine Cleren).

n Monsieur Alexandre Naccache (Inserm U1239, Directeur Youssef Anouar) soutiendra le 24 janvier 2020 une thèse d'Université intitulée « Implication des mastocytes et des voies de signalisation intracellulaire

dans le développement des glandes surrénales humaines" (Directrice de thèse : Dr Mireille Castanet). La soutenance aura lieu à 14 h dans l’amphithéâtre du Curib.

des cellules des lymphomes B. Cet anticorps fait entrer dans la cellule ciblée une molécule de monomethyl auristatine E puissant agent anti-tubuline qui bloque la mitose. Les premières études du PV dans les lymphomes en rechute ont montré son efficacité lorsqu’il est utilisé seul ou en association avec un anticorps anti-CD20 mais aussi un effet secondaire attendu, l’apparition de signes de neuropathie périphérique. Pour introduire le PV dans la première ligne de traitement, nous avons proposé une combinaison de type R-CHOP, traitement standard des lymphomes, où la vincristine (le O), qui a une toxicité neurologique, était omise et remplacée par le PV. La phase 1 de cette étude a permis de déterminer la dose optimale de PV dans cette combinaison. Dans la phase 2, 66 patients atteints de LBDGC ont été traités par cette combinaison PV-R-CHP. Globalement, les effets secondaires constatés ne semblent pas différents de ceux, très connus, du R-CHOP. Les signes de neuropathie, uniquement sensitifs, sont retrouvés chez 41% des patients mais de manière peu intense et réversible. L’efficacité est prometteuse puisqu’à la fin du traitement, 89% des patients obtiennent une réponse et qu’à 2 ans 83% d’entre eux n’ont pas de signe de récidive du lymphome. Ces résultats nous ont encouragés à proposer une étude de phase 3, nommée POLARIX, où le PV-R-CHP est comparé au standard R-CHOP en première ligne du traitement des LBDGC. Dans cet essai randomisé, en double aveugle, international, multicentrique (NCT03274492), 875 patients ont été inclus.

Comité de rédaction : Dr Youssef Anouar (youssef.anouar@univ-rouen.fr) – Pr Vincent Richard (vincent.richard@rouen.fr)Secrétariat : Laurence Matéo (laurence.mateo@univ-rouen.fr)