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CIRCUIT DU MEDICAMENT ET
DES DISPOSITIFS MEDICAUX
EN EXPERIMENTATION
1
Bénédicte DELUCA-BOSC
Pharmacien
Hôpital de la Timone, APHM
25 mai 2018
INTRODUCTION
Investigateur principal responsable de la gestion des ME
selon les BPC (1)
Partenariat du pharmacien dans la réalisation des essais
cliniques, notamment pour la détention, la
dispensation et la préparation des médicaments(2).
Le pharmacien a l’obligation de s’y soumettre, sa
responsabilité et sa compétence étant ainsi engagées.
Information préalable du pharmacien par le promoteur
obligatoire
Les acteurs des essais cliniques
(1) Décision du 24 novembre 2006 fixant les règles de bonnes pratiques cliniques pour les recherches biomédicales portant
sur des médicaments à usage humain - JORF n°277 du 30 novembre 2006 (2) Loi n°2004-806 du 9 août 2004 du code de la santé publique– art.88 JORF 11 août 2004
LE PHARMACIEN :
RESPONSABILITÉS
Gestion du circuit du médicament expérimental
Développer un système qualité et documentaire efficace et à
jour afin d’élaborer une politique d’amélioration de la qualité et
de la sécurité dans la prise en charge médicamenteuse
conforme à l’arrêté du 06 Avril 2011 (3)
Les acteurs des essais cliniques
(9) Arrêté du 6 avril 2011 relatif au management de la qualité de la prise en charge médicamenteuse et aux médicaments
dans les établissements de santé.
LE PHARMACIEN :
RESPONSABILITÉS
Elaborer une politique managériale afin d’encadrer
l’équipe pharmaceutique dont il dispose (préparateurs en
pharmacie hospitalière, internes et externes en
pharmacie)
Veiller au maintien des connaissances et à la formation
régulière du personnel (formation initiale, réunions,
audits)
Veiller à l’entretien, à la maintenance et à la qualification
des appareils (isolateurs, sondes, etc.) ou zones
techniques (chambre froide, ZAC, etc.) utilisés en routine
Les acteurs des essais cliniques
EN AMONT DE LA RECHERCHE
LE ROLE DU PHARMACIEN HOSPITALIER DANS LES ESSAIS CLINIQUES
La faisabilité
La mise en place
EN AMONT DE LA RECHERCHE
Avant de définir le circuit du médicament expérimental le
pharmacien doit :
S’assurer de la faisabilité de l’étude (locaux, préparation)
Réaliser la visite de mise en place avec le promoteur ou son
représentant
Les acteurs des essais cliniques
LA FAISABILITÉ
En amont de la recherche
(4) Arrêté du 29 septembre 2010 fixant les conditions d'aménagement, d'équipement, d'entretien et de fonctionnement ainsi que
les qualifications nécessaires du personnel intervenant dans les lieux de recherches biomédicales devant faire l'objet d'une
autorisation selon l'article L. 1121-13 du code de la santé publique
Locaux
• Les recherches ne peuvent être réalisées que dans un lieu disposant des moyens humains, matériels et techniques adaptés à la recherche et compatibles avec les impératifs de sécurité des personnes qui s'y prêtent (4)
En pratique, disposer d’une zone de stockage des ME et DME à accès restreint : espace spécifique, séparé du stock classique des médicaments référencés à la pharmacie
Équipements et matériel
• Matériel en quantité suffisante et adaptée (moyens de communication fonctionnels, mobilier adapté, papeterie…)
Moyens humains suffisants
LA FAISABILITÉ
Pour les essais « complexes » : nécessité
pour le pharmacien
• Stockage particulier et / ou volumineux
• Statut particulier du médicament
• Actes supplémentaires
• Avec préparation stérile ou non stérile
Information obligatoire du promoteur au pharmacien + DRC
• Envoi de courrier uniquement, avant validation des surcoûts
• Pré-visite
En amont de la recherche
LA FAISABILITÉ : LA PRÉVISITE
Sélection des centres pouvant participer à la recherche
• Potentiel recrutement
• Moyens techniques (stockage, matériel…)
• Moyens humains
Permet au promoteur de s’informer sur le fonctionnement du
centre, de la pharmacie
Permet au pharmacien également d’analyser la faisabilité de
l’étude
En amont de la recherche
LA FAISABILITÉ : LA PRÉVISITE
Le pharmacien doit s’assurer de l’adéquation entre les
exigences requises par le promoteur en termes de conditions
de conservation des ME ou DME et les locaux de la
pharmacie.
Les modalités d’approvisionnement sont discutées
conjointement entre le pharmacien et le promoteur. Elles
doivent correspondre aux capacités de stockage et
d’équipement dont dispose la pharmacie.
En amont de la recherche
LA FAISABILITÉ : LA PRÉVISITE
Le pharmacien vérifie la pertinence et la faisabilité de la
préparation (stérile ou non stérile) à la pharmacie
Le pharmacien doit s’assurer que les locaux destinés à la
préparation des ME répondent aux conditions requises
par l’essai clinique et aux exigences règlementaires
spécifiques (exemple : MTI => mesures de confinement
dépendantes de la classe de l’OGM-médicament, autorisation
préalable requise).
En amont de la recherche
LA MISE EN PLACE
Convention signée
AEC et avis positif du CPP
Attestation d’assurance de responsabilité civile
Mise en place commune avec l’investigateur ou séparément à
la pharmacie
• Selon les contraintes de chacun
• Selon la complexité du protocole
En amont de la recherche
LA MISE EN PLACE
Réalisée par un représentant du promoteur : ARC le plus
souvent
Le promoteur présente l’étude (rationnel, critères, produit,
IWRS, EI attendus…)
Le pharmacien vérifie que le classeur pharmacie est complet
et informe le promoteur sur le fonctionnement du secteur
(horaires, personnel…)
En amont de la recherche
LA MISE EN PLACE
Le pharmacien et le promoteur définissent :
• Les modalités de gestion du ME / DME
• La répartition des taches
• Le mode d’approvisionnement en ME et les délais
• Les documents à remplir (ordonnances, fiches de compta…)
En amont de la recherche
LE CIRCUIT DU MEDICAMENT / DM
EXPERIMENTAL
LE ROLE DU PHARMACIEN HOSPITALIER DANS LES ESSAIS CLINIQUES
La réception
La détention
La préparation
La dispensation
Les retours
La destruction
LA COMMANDE
Commande initiale le plus souvent par le promoteur après la
mise en place (convention signée)
Réapprovisionnement automatique : le promoteur / le système
IVRS gère
Réapprovisionnement non automatique : fait par pharmacie
• Formulaire à remplir, spécifique étude, fourni par le sponsor
• Par système IVRS
• Attention, suivre la réception de la commande !
• Délais variables : 48h à 15 jours : A demander lors de la mise en
place ++
Commande via le logiciel institutionnel (produit non fourni mais
remboursé)
Le circuit du médicament expérimental
LA RÉCEPTION
Réception initiale qu’après signature de la convention et mise
en place pharmacie effectuée
= conformité de la livraison par rapport au bordereau de
livraison et au protocole, à température conforme
Arrivée du colis dans une zone définie / dédiée : zone de
réception
• Réception centrale de la pharmacie
• Directement remis au secteur essais cliniques
Le circuit du médicament expérimental
LA RÉCEPTION
1) Vérification du destinataire
2) Ouverture et arrêt de la sonde d’enregistrement (« temptale »,
« tag alert », « libéro »…)
• Selon les promoteurs et les transporteurs
• +/- précis
• Le plus souvent enregistreur usb : impression de la courbe requise
• Transporteurs réfrigérés avec sonde intégrée
Le circuit du médicament expérimental
LA RÉCEPTION
3) Mise à température contrôlée requise des produits
• Attention certains promoteurs expédient à température différente
de la température de conservation
• Disposer dans une zone temporaire en attendant le contrôle de la
conformité des produits : ne pas mélanger au stock avant contrôle
Le circuit du médicament expérimental
LA RÉCEPTION
4) Contrôle de la conformité qualitative et quantitative de la
livraison
• Identification de l’étude : à minima numéro de protocole sur le BL
• Vérification dans le dossier des modalités spécifiques de réception
et des produits devant être livrés
• Contrôle qualitatif et quantitatif du bon de livraison (produit,
dosage, lot, DP, nature et quantité, numéro de traitement )
• Vérification de l’intégrité des emballages
• Vérification de l’étiquetage par rapport au protocole (produit
déclaré dans l’étude: nom, dosage…) et par rapport à l’arrêté du 24
mai 2006 (5)
• Vérification de la courbe de température de transport imprimée
Le circuit du médicament expérimental
(5) Arrêté du 24 mai 2006 fixant le contenu de l'étiquetage des médicaments expérimentaux
LA RÉCEPTION
5) Si déviation de température, livraison ou produit non
conforme : mettre en quarantaine en zone dédiée
• Préciser sur l’accusé de réception que la réception est non
conforme.
• Les traitements ne pourront être dispensés qu’après la levée écrite
de la quarantaine par le promoteur.
Le circuit du médicament expérimental
LA RÉCEPTION
6) Vérification de la fourniture et de la conformité du certificat de
libération de lot
Document règlementaire selon les BPC
Envoyé avec chaque commande ou au début de l’étude
Permet de garantir que le produit est fabriqué conformément aux
bonnes pratiques (6) et qu’il s’agit d’un lot expérimental
Certification par une personne qualifiée (pharmacien en France)
Contrôles qualité
Si manquant : demande à l’ARC
Vérifier le contenu du document fourni (7)
Le circuit du médicament expérimental
(6) ORF n°124 du 30 mai 2006 page 8052 texte n° 46 Décision du 26 mai 2006 modifiant l'arrêté du 10 mai 1995 modifié
relatif aux bonnes pratiques de fabrication
(7) articles R. 5124-57-1 à R. 5124-57-6 du code de la santé publique transposant l’article 13.3 de la directive
2001/20/CE
LA RÉCEPTION
7) Signature de l’AR + envoi selon modalités prévues à la
mise en place :
• Courrier : conserver l’original
• Fax : conserver confirmation
• IVRS (système vocal) : archiver confirmation
• IWRS (système web) : archiver confirmation
Les codes sont nominatifs et personnels.
Nombreux systèmes existants : almac, perceptive, clinphone,
endpoint…
Formation souvent requise, chronophage
8) +/- Enregistrement sur un registre des réceptions
Le circuit du médicament expérimental
LA RÉCEPTION
9) Formulaire de comptabilité à remplir = « log »
ou saisie sur le logiciel de gestion des essais
Log : modèle sponsor ou pharmacie (harmonisation)
Exemple
Le circuit du médicament expérimental
LA DÉTENTION
Dès réception, stockage dans un local adapté et sécurisé
A température contrôlée
Réfrigérateur ou chambre froide 2-8°C
Stockage ambiant à température contrôlée (stockeur, étagères…) 15-25°C
Congélateur -20°C +/-5
Congélateur -80°C +/-10
Ne pas mélanger les ME/DME avec le reste du stock : séparation chambre froide, compartiments congélateur
Le circuit du médicament expérimental
LA DÉTENTION
Température contrôlée par un système calibré
Sondes back up si possible
Calibration annuelle : certificats demandés
Courbes de températures imprimées et signées par un
pharmacien (intervalles réguliers à définir, ex : hebdomadaire)
Si relevé manuel : signature par un pharmacien
Copie des courbes par sponsor ou envoi PDF de date à date
ou attestation de bonne conservation
Le circuit du médicament expérimental
LA DÉTENTION
Un emplacement par essai clinique afin d’éviter les erreurs
(même sponsor, même molécule, numéros d’études similaires
: ex MSD MK3475-564, MK3475-629…)
Si stupéfiant : coffre requis
Si impossible, justifier d’un local ou espace isolé à accès
restreint ++
Le circuit du médicament expérimental
LA DÉTENTION
Séparer les retours patients / périmés en attente de
monitoring du reste du stock.
Prévoir local conséquent : quantités variables selon fréquence
monitoring (1/mois à 1/an)
Espace de stockage des colis en attente de retour au sponsor
après monitoring (départ rapide, dans la semaine
normalement)
Espace de stockage des traitements en attente d’autorisation
de destruction suite au monitoring (départ + long, dans la
semaine, le mois ou + )
Le circuit du médicament expérimental
LA DÉTENTION
Contrôle des péremptions
Mettre en place un système efficace
Inventaires réguliers de l’ensemble du stock
Inventaires tournants
Attention aux périmés de milieu de mois
Logiciel de gestion des stocks = le plus efficace
Le circuit du médicament expérimental
LA DÉTENTION
Mise en quarantaine
Disposer de zones de quarantaines à température contrôlée,
séparées du stock conforme
Si une partie du stock seulement est concerné (réception non
conforme, demande du sponsor)
Si tout le stock est concerné (excursion de température)
procédure de mise en quarantaine solide
Le circuit du médicament expérimental
LA DÉTENTION
Etiquetage et Ré-étiquetages demandés par le promoteur
Extension de péremption
Etiquetage (produit livré directement du fabricant)
Etiquetage : tout ME doit être étiqueté
Demander fourniture étiquettes
Voir mentions arrêté du 24 mai 2006 (8)
Faire un certificat d’étiquetage avec modèle d’étiquette +
signature du pharmacien responsable (double contrôle)
Le circuit du médicament expérimental
(8) Arrêté du 24 mai 2006 fixant le contenu de l'étiquetage des médicaments expérimentaux
LA PRÉPARATION
Circuit de la préparation défini à la mise en place entre le
promoteur, le pharmacien, le service :
• Mise à disposition du produit,
• Mise à disposition du matériel (poches, seringues, aiguilles…)
• Modalités de fabrication
• Créneaux horaires, jours de fabrication
• Modalités de transport
Le circuit du médicament expérimental
LA PRÉPARATION
Rédaction d’un mode opératoire par le pharmacien suite à la mise en place, au regard des informations du manuel pharmacie, du protocole et de la présentation de mise en place
MO spécifique à chaque étude
Lu et signé par l’ensemble des intervenants dans le process
Ordonnance reçue à la pharmacie
Analyse de la prescription par rapport au protocole et au MO de préparation
Fiche de préparation remplie par le PPH ou l’interne
Validation des calculs, produits et matériel par le pharmacien
Validation des étiquettes
Le circuit du médicament expérimental
LA PRÉPARATION
Le circuit du médicament expérimental
Exemple étiquette
LA PRÉPARATION
Fiche de préparation
formatée par le pharmacien
(standardisée, évite les erreurs)
Préparation réalisée par
interne ou PPH (personnel
habilité au préalable)
Double contrôle par un autre
membre habilité du secteur
(interne, PPH, externe)
Le circuit du médicament expérimental
Fiche de préparation
LA PRÉPARATION
Libération de la
préparation par
un pharmacien
Exemple de grille
Le circuit du médicament expérimental
LA DISPENSATION
Aucune dispensation ne peut être effectuée sans que l’EC ne soit
ouvert (convention signée, mise en place effectuée, autorisations
règlementaires obtenues)
Dispensation nominative ou semi globale (dotation)
Le circuit du médicament expérimental
LA DISPENSATION
Dispensation nominative
Suite à la mise en place le pharmacien prépare une ordonnance
(standardisation) ou utilise celle proposée par le sponsor
Diffusion de l’ordonnance au TEC et PI de l’étude + modalités
spécifiques (délais, particularités de manipulation du produit…)
Le circuit du médicament expérimental
LA DISPENSATION
Dispensation nominative
Patient hospitalisé ou ambulatoire
Directement au patient si accueil du public possible, avec conseil
pharmaceutique
Traitement remis au service contre signature (TEC, IDE,
Investigateur) + horodatage
Analyse de la conformité de l’ordonnance et validation de la
prescription par un membre habilité (interne, PPH, pharmacien)
Conformité par rapport au protocole
Conformité par rapport aux bonnes pratiques (cliniques, pharmacie
hospitalière)
Le circuit du médicament expérimental
LA DISPENSATION
Exemple de modèle
d’ordonnance
Le circuit du médicament expérimental
Protocole << --------------------------------------------------------------------------------------------------
>> PROMOTEUR N° Pharmacie :
LA DISPENSATION
Dispensation nominative
Une fois la validation pharmaceutique effectuée, le personnel
habilité du secteur EC va récupérer le ou les traitement(s) à délivrer,
correspondant à la durée prescrite, dans le stock pharmacie.
Vérification que la quantité est suffisante
Et que la péremption est suffisamment longue pour couvrir la
période de dispensation + décalage autorisé par le protocole avant
la visite suivante
En amont de la recherche
LA DISPENSATION
Dispensation nominative
Inscription de la dispensation sur l’ordonnancier spécifique (ou
gestion logiciel informatique)
Partie pharmacie de l’ordonnance complétée
Identification des UT (numéro patient, visite, date de dispensation à
minima)
Double contrôle par un pharmacien / interne habilité
La personne qui récupère le traitement s’identifie + heure de
dispensation
Le circuit du médicament expérimental
LA DISPENSATION
Dispensation nominative
Cas particulier d’utilisation d’un logiciel de prescription
(chimiothérapies)
• Saisie du protocole par le pharmacien sur le logiciel, validation par
un investigateur
• Vérification en + des annexes, hydratations
• Respect des RCP des différents produits si AMM
• Périodes de repos entre 2 administrations
• Administration tracée
• Anonymisation peut être demandée par le promoteur
Le circuit du médicament expérimental
LA DISPENSATION
Dispensation nominative
Formulaire de comptabilité complété
Le circuit du médicament expérimental
Si réappro non auto : colonne balance + commande si besoin
LA DISPENSATION
Dispensation semi globale
= dotation pour besoins urgents
Peu d’études concernées
Réa, bloc opératoire
Mise en dotation d’une partie du stock
Renouvellement sur prescription nominative rétrospective
Vérifier que le produit administré correspond au produit mis en
dotation
Dispensation globale
Le circuit du médicament expérimental
RETOURS
Les retours doivent être stockés séparément du stock afin d’éviter les
erreurs
Attente monitoring ou clôture
Retours =retour patient ou retour = périmés, non utilisés (fin d’étude)
Le circuit du médicament expérimental
RETOURS
Retour d’un traitement périmé ou non utilisé
Sortie du stock et de la zone de température contrôlée
Comptabilité et traçabilité de la quantité, lot, DP
Commande si appro non automatique
Attention aux périmés de milieu de mois, gestion plus difficile
Le circuit du médicament expérimental
RETOURS
Retour d’un traitement per os par le patient
Le patient doit ramener lors de la visite tous les traitements qui lui ont
été remis à la visite précédente
Blisters, boites vides + UT restantes non prises
Remplissage carnet patient
Retour au plus tard lors de la dispensation suivante
Si possible contrôle avant la dispensation
Comptabilité par la pharmacie : vérification de l’observance
Classiquement 80 à 120 % observance acceptée
Le circuit du médicament expérimental
RETOURS
Retour d’un traitement injectable administré au patient
Permet de vérifier de la bonne administration du traitement
Pas de retours des cytotoxiques / cytostatiques utilisés : destruction
circuit spécifique en sortie d’isolateur
Pas de retour des aiguilles, seringues, poches : uniquement des
flacons
Permet également au moniteur de vérifier que le bon traitement a été
dispensé (étiquettes collées sur formulaire spécifique si pas de retour)
: surtout pour les essais en double aveugle
Le circuit du médicament expérimental
RETOURS
Formulaire de comptabilité complété
Le circuit du médicament expérimental
RETOUR PROMOTEUR
Monitoring de l’ARC promoteur ou clôture
Vérification des retours
Listing établi avec les traitements à retourner
Contrôle par le pharmacien
Colis préparé lors de la visite
Contact d’un transport par l’ARC promoteur
Paiement directement par le promoteur
Le circuit du médicament expérimental
RETOUR PROMOTEUR
Attention, établir un suivi des colis (date de dépôt, date de départ)
Le pharmacien est responsable des produits jusqu’à livraison au
destinataire
Rarement confirmation de la réception du colis
Peut être demandé en cas d’audit sponsor / inspection
Le circuit du médicament expérimental
RETOUR PROMOTEUR
Formulaire de comptabilité complété lors du départ du colis
Le circuit du médicament expérimental
DESTRUCTION SUR SITE
Destruction organisée par l’établissement
Prestataire
Incinération à 1200°C
Paiement en surcoûts (pas de surcout pour le retour promoteur)
Changement de prestataire fréquent (marchés publics) : mettre à jour
les documents
Le circuit du médicament expérimental
DESTRUCTION SUR SITE
Après monitoring ou clôture, une autorisation de destruction écrite est
établie par l’ARC
Souvent longue à obtenir : stockage des retours en attente dans
l’espace de travail
Autorisation détaillée : produits, quantités, visites, lot, DP
L’autorisation doit être vérifiée avant de mettre en destruction :
nombreuses erreurs
Mise en tonnelet des produits (conteneurs homologués)
Ramassage planifié ou à la demande
Le circuit du médicament expérimental
DESTRUCTION SUR SITE
Emission d’un certificat de mise en destruction par le pharmacien
• Inconvénient : traçabilité incomplète
• Avantage : rapide, fait immédiatement
Ou d’un certificat de destruction après confirmation de la
destruction
• Inconvénient : délai > 2 mois, relances fréquentes des promoteurs,
suivi nécessaire
• Avantage : traçabilité complète
Conserver des dossiers de destruction pour savoir quel produit
de quelle étude a été détruit dans quelle campagne
Le circuit du médicament expérimental
DESTRUCTION SUR SITE
Formulaire de comptabilité complété avec la date de mise en tonnelet ou la date réelle de mise en destruction
Le circuit du médicament expérimental
CONCLUSION
Pharmacien
• Lien service, patient, promoteur, instances, DRCI
• Partenaire incontournable
• Expertise
• Rôle primordial dans les essais cliniques
58
MERCI POUR VOTRE ATTENTION
59