INTERRUPTIONS THERAPEUTIQUES GUIDEES

SUR LES CD4

T. PRAZUCK, CHR Orléans

« PULSE THERAPY »

• Se distingue des Interruptions programmées ou STI et des interruptions séquentielles

• L’objectif n’est plus l’autovaccination mais l’amélioration de la qualité de vie et la préservation des lignes thérapeutiques

• Patients concernés: - succès virologique (CV<50) depuis 6-12

mois- Immunité conservée (CD4>500/mm3)

Interruptions thérapeutiques: Risques réels et Bénéfices Théoriques

• Risques réels– Perte du contrôle virologique– Developpement de résistance– Repopulation des réservoirs– Syndrome rétroviral aigu– Baisse des CD4 – Altération des réponses

immunes– Risque accru de transmission– Progression de la maladie– Décès

• Bénéfices théoriques– Réduction d’exposition aux

médicaments• Réduction des résistances• Réduction de la toxicité• Améliorer la tolérance

– Réduction des coûts– Améliorer l’adhérence– Meilleure QOL– Relancer la fonction

immune spécifique– Economie des lignes

thérapeutiques

QUESTIONS

• Doit on proposer cette stratégie?• A qui peut on proposer cette stratégie?

- Aux patients qui n’avaient pas besoin de traitement selon les recommandations actuelles?- A tous les patients?

• Quels sont les facteurs prédictifs d’une interruption prolongée?

• Qu’est ce qu’une interruption prolongée? • Que nous manque-t-il pour s’engager dans cette

stratégie?

DELAI AVANT LA REPRISE THERAPEUTIQUE (CD4<200)

SELON L’INDICATION INITIALE DE HAART

Tartwater et al. CID, 2003

0 10 20 30 40 500,00

0,25

0,50

0,75

1,00

Nadir < 350

Nadir > 350

Times

Probabilité de poursuivre l’interruption des ARV

selon le nadir des CD4

Nadir<350

Nadir>350

p<0.01

HIV-NAT 001.4: Interruptions thérapeutiques

Ananworanich et al. Abstract WeOrB1283.

Patients pré-tt NRTI CD4+ > 350 VL< 50 pdt ≥ 6 mois

2 NRTI + SQV-RTV

HAART continun = 25

HAART guidé par CD4n = 23

“Week-on, week-off”

n = 26

Arrêt précoce à S 72

Sem 96Sem 72 Sem 108Sem 0

HAART 12 Sem

HAART 12 Sem

Tx Echec: 4%0% 50%Continu Guidé/CD4 Wk on-off

25

0

5

10

15

20

25 Echec

Non-Echec

22

0 1

13 13

Pat

ient

s

HIV-NAT 001.4: Interruptions thérapeutiques

96.0 95.6

0

20

40

60

80

100

Continu Guidé/CD4n = 25 n = 23

Pou

rcen

tage

Taux d’Echec Virologique à sem 78 CD4+ > 350 à Sem 108

Ananworanich et al. Abstract WeOrB1283.

Pas de difference en terme d’EII ou QDV

Moyenne des CD4 significativement plus haute dans le bras continu

Interruption thérapeutique de longue durée: Facteurs de réussite

• Etude retrospective, observationnelle, multicentrique N=140

• Facteurs associés au succès:– Déclin lent des CD4 avant traitement– Nadir CD4+ > 350 /mm3

– Charge virale < 50 copies/mL pendant > 12 mois– Rebond viral de faible amplitude– Mussini C, et.al.; 43rd ICCAC, Sept. 14-17, 2003; Chicago, Ill.; Abstract 856

Facteurs prédictifs de la reprise des ARV à M12 dans le sous-

groupe des patients avec nadir CD4 < 350

Reprise oui non p

Durée d’indétectabilité (mois) 38 36 NS

Durée de séropositivité (mois) 140 138 NS

Nadir CD4 (/mm3) 215 260 0,04

CV avant HAART (copies/ml) 127000 62000 0,05

CD4 à l’arrêt du traitement (/mm3) 874 886 0,10

Stade CDC C (%) 25 13 NS

• 3 études d’interruption guidée par les CD4 chez des patients sous HAART avec CD4+ > 500/mm3[1-3]

• - Facteurs associés au temps passé sans traitement:

– Taux de CD4 au nadir et à baseline

– Niveau de charge virale pré-HAART

– Durée de l’indétectabilité sous HAART

1. Ruiz et al. Abstract TuPeB4567. 2. Mussini et al. Abstract TuPeB4569.3. Katzenstein et al. Abstract TuPeB4585.

Quelle est l’évolution des marqueurs immuno-virologiques

à l’arrêt?

3

3,5

4

4,5

5

5,5

6

3 4 5 6 7 8

CV à baseline (log copies/ml)

dern

ière

CV

apr

ès a

rrêt

. ... ..... ... ..

. .. ...

..

Corrélation CV avant traitement et CV pendant l’arrêt

P. Tebas et al., JID, 2002

0

100

200

300

400

500

600

700

0 12 24 36 48

semaines

CD4

Déclin médian et IQR des CD4 après arrêt thérapeutique

P. Tebas et al., CID, 2002

VARIATION DES CD4 APRES INTERRUPTION SELON LE NADIR CD4

A: <200B: 200-350C: 350-500D:>500

F. Maggiolo et al, AIDS 2004

Quelle est la durée prévisible de l’arrêt?

Cela dépend:- du niveau des CD4 auquel on ré-introduit- du nadir CD4 et du rebond de CV

DELAI AVANT REPRISE (CD4<200) SELON LE NOMBRE DE CD4 A L’INITIATION DE HAART

Tartwater et al. CID, 2003

DELAI DE RETOUR A 400 CD4 SELON LE NADIR CD4

A: <200B: 200-350C: 350-500D:>500

F. Maggiolo et al, AIDS 2004

Reintroduction des ARV dans le sous-groupe nadir CD4 < 350

0 10 20 30 400,00

0,25

0,50

0,75

1,00

nadir CD4 < 100

Nadir CD4 entre 100 et 200

Nadir CD4 entre 200 et 350

Times

Probabilité de poursuivre l’interruption des

ARV dans le sous-groupe nadir < 350/mm3

DELAI AVANT REPRISE (CD4<200) SELON LA CHARGEVIRALE A L’INITIATION DE HAART

Tartwater et al. CID, 2003

0

5

10

15

20

Arrêt 3 6 9 12 15

durée en mois

Pourcentage de patients présentant une dyslipidémie de grade 2 à 4

CT

TG

Quel est l’objectif « raisonnable » à fixer pour

proposer une IT?• Balance risque-bénéfice

• <6 mois: le bénéfice pour le patient n’est pas contrebalancé par la modification des habitudes et la contrainte de la reprise

• 9 mois?

• >12 mois: le bénéfice est jugé de façon positive par le patient

0

1

2

3

4

5

6

M1 M2 M3 M4

Mois

Lo

g R

NA

COMMENT CONSIDERER UN PATIENT EN REPRISE:UN NAIF?: IMPLICATIONS SUR LE

TRAITEMENT « DE RE-INTRODUCTION »

HAART A

HAART B

- Réduire les risques de mutation à la ré-initiation (Zala et al, IAS 2001)

Questions en suspens

• L’efficacité à long terme est elle similaire au traitement continu?

• Après combien de temps de contrôle virologique peut on proposer une interruption?

• Combien de temps doit on retraiter avant nouvel arrêt?

• Quel traitement à la reprise?

• Etude TRIVACAN ANRS 12692 • Patients sous HAART avec CD4 >• 350/mm3 et CV indetec. depuis 6M• randomisés:• - HAART continue (n = 100)• - IT: 8 sem off/16 sem on (n =300 )• - IT guidée par CD4: reprise • quand CD4 < (n = 200)• 439 patients randomisés • Médiane CD4 à rando = 466 cell/mm3• Médiane CD4 à M8: 400 cell/mm3• 1 décès, 26 évenements liés• à la maladie ou au traitement

Danel et al Abstract WeOrB1284

CONCLUSION• Du point de vue du clinicien, l’arrêt thérapeutique

chez les patients ne répondant pas aux critères actuels de traitement peuvent être envisagé sans risque

• Chez les autres patients, cette stratégie est envisageable sous stricte surveillance clinico-virologique lorsque:- le nadir CD4 n’a pas franchi le seuil de? 150? 200?- la Charge virale au rebond ne dépasse pas ? 5.5log?

• Cette stratégie sera d’autant plus valide que:- l’éradication ne sera plus qu’une utopie- les effets secondaires à long terme ne trouveront pas de solution dans les traitements de demain